АВК — антагонисты витамина К

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ТГВ — тромбоз глубоких вен

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Риск развития повторных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) сохраняется в течение многих лет после прекращения применения антикоагулянтов [1, 2]. Такой риск особенно высок у больных с неспровоцированными ВТЭ [2], при которых у 20% больных в течение 2 лет после прекращения приема антагонистов витамина К (АВК) развивается рецидив ВТЭ [3—6]. Увеличение продолжительности приема АВК приводит к снижению риска развития повторных ВТЭ, но сопровождается увеличением риска развития кровотечений; кроме того, такая тактика может быть неудобной, а при такой терапии требуются дополнительные расходы на лабораторные анализы и подбор дозы АВК [7].

Эффективность применения аспирина с целью первичной профилактики ВТЭ оценивалась в нескольких клинических ситуациях [8—11]. В ходе выполнения таких исследований прием аспирина сопровождался снижением риска развития ВТЭ на 20—50%. Впервые о возможных преимуществах применения антиагрегантов с целью вторичной профилактики ВТЭ свидетельствовали результаты РКИ, включавшего 39 больных [12].

Оценить эффективность применения аспирина по сравнению с плацебо для профилактики рецидива ВТЭ после завершения приема АВК у больных с неспровоцированными ВТЭ.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 24,6 мес.

В исследование включали больных старше 18 лет, которые в течение 6—18 мес принимали АВК (с достижением целевого уровня международного нормализованного отношения — МНО от 2,0 до 3,0) по поводу впервые развившихся подтвержденных и проявляющихся клинически проксимального тромбоза глубоких вен (ТГВ), эмболии легочной артерии (ЭЛА) или их сочетания. ВТЭ считались неспровоцированными, если они развивались в отсутствие какого-либо известного фактора риска развития такого заболевания.

Критерии исключения: указания в анамнезе на рак; тяжелая тромбофилия (наличие в крови антифосфолипидных антител, волчаночного антикоагулянта, гомозиготное носительство лейденской мутации фактора V или гена протромбина G21210A, а также двойная гетерозиготность по лейденской мутации фактора V или гену протромбина G21210A, дефицит антитромбина, белков C или S); наличие других показаний к длительному применению антикоагулянтов (например, фибрилляция предсердий или имплантированный клапанный протез); наличие в анамнезе проявляющихся клинически осложнений заболеваний, связанных с атеросклерозом, при которых требуется прием аспирина или других антиагрегантов; активное кровотечение или высокий риск развития кровотечения, а также указание на развитие кровотечения в течение 6—18 мес применения АВК; указание на аллергические реакции при приеме аспирина или его непереносимость; предполагаемая продолжительность жизни менее 6 мес; предполагаемая низкая степень соблюдения предписанного режима терапии; беременность или кормление грудью. Кроме того, в исследование не включали женщин, у которых развитие ВТЭ было связано с применением терапии эстрогенами и прогестинами. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

В течение 2 нед после прекращения приема АВК больных рандомизированно распределяли в группу приема аспирина по 100 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение 2 лет; причем допускалась возможность увеличения продолжительности лечения.

Основной показатель эффективности: частота развития подтвержденных повторных ВТЭ с клиническими проявлениями, которые включали развитие ТГВ или несмертельной ЭЛА. Повторную ЭЛА диагностировали при выявлении в просвете легочных артерий новых дефектов наполнения по данным компьютерной томографической ангиографии или ангиографии легких, а также при выявлении с помощью радиоизотопного сканирования легких участков, в которых с высокой вероятностью отмечались новые дефекты перфузии. Повторный ТГВ в той конечности, в которой по данным первого обследования отсутствовали признаки ТГВ, диагностировали в случае выявления сегмента вены, в котором ее не удавалось сдавить в ходе выполнения ультразвукового исследования (УЗИ), или в случае выявления дефекта наполнения в просвете вены по данным венографии. Диагноз повторного ТГВ в конечности, в которой исходно имелись признаки ТГВ, устанавливали в случае выявления другого сегмента вены, в котором ее не удавалось сдавить в ходе выполнения УЗИ, или в случае существенного увеличения (на 4 мм или более) диаметра тромба при максимальной компрессии в ходе выполнения УЗИ, а также при выявлении новых участков дефекта наполнения в просвете вены по данным венографии.

Считалась, что ЭЛА привела к смертельному исходу в случае подтверждения ЭЛА при патологоанатомическом исследовании или если до развития такого исхода была диагностирована ЭЛА (в случае подтверждения диагноза с помощью компьютерной томографии или радиоизотопного сканирования легких) или ТГВ (в случае подтверждения диагноза с помощью компрессионной пробы во время выполнения УЗИ) и во всех случаях, когда причина смерти не могла быть объяснена другой причиной. Случаи смерти классифицировали как смерть от ЭЛА, кровотечения или других причин.

Дополнительные показатели эффективности: частота развития несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, остро развившейся ишемии нижних конечностей, а также общая смертность.

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений. Клинически явное кровотечение определяли как тяжелое, если оно было смертельным, развивалось в жизненно важном органе (т.е. в случаях, когда кровотечение приводило к развитию внутричерепного, внутриглазного, ретроперитонеального, внутрисуставного кровоизлияния, а также кровоизлияния в полость перикарда или мышцы, которое приводило к синдрому сдавления конечностей, или сопровождалось снижением уровня гемоглобина в крови не менее чем на 2 г/дл или при котором требуется переливание не менее двух доз цельной крови или эритроцитной массы.

Дополнительный показатель безопасности: частота развития клинически значимых нетяжелых кровотечений (такие кровотечения определяли как любое клинически явное кровотечение, при котором требовалось медицинское вмешательство, но которое не удовлетворяло ни одному из критериев тяжелого кровотечения).

Все случаи предполагаемого развития неблагоприятных исходов рассматривались централизованно членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения. Члены такого комитета также оценивали данные, полученные с помощью методов визуализации.

При допущении, что в случае применения аспирина по сравнению с плацебо СОР будет достигать 40%, в целом развитие 70 неблагоприятных клинических исходов обеспечит статистическую мощность исследования 80% для подтверждения преимущества приема аспирина по сравнению с плацебо при двустороннем уровне альфа 0,05. На основании предположения о том, что ежегодная частота развития неблагоприятных исходов будет достигать 8%, было рассчитано, что необходимо включить в исследование 400 больных (по 200 больных в каждую группу) для того, чтобы в ходе выполнения исследования зарегистрировать заранее определенное число таких исходов.

Анализ основного показателя, в который включали все неблагоприятные клинические исходы, развившиеся в период между рандомизацией и окончанием исследования, проводили исходя из модифицированного допущения о том, что все больные получили назначенное лечение, с учетом данных обо всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Кроме того, анализ эффективности выполняли в зависимости от реально применявшегося лечения; в этот анализ включали случаи повторных ВТЭ, если они развивались на фоне приема исследуемых препаратов или в течение 2 дней после прекращения их применения. Частоту развития неблагоприятных клинических исходов представляли в виде числа больных, у которых в течение года развились такие исходы. Отношение риска, ДИ и значение p рассчитывали с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса и пакета программ SPSS (версия 11.0) с использование типа терапии в виде единственной ковариаты. Кроме того, выполняли анализ с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с учетом возраста, пола, типа исходной ВТЭ (ЭЛА или ТГВ), а также продолжительности применения антикоагулянта до рандомизации (в течение 6 мес или более 6 мес).

В анализ безопасности включали данные обо всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Случаи кровотечений включали в анализ, если они развивались в период между применением исследуемого препарата или в течение 2 дней после прекращения его применения.

С мая 2004 г. по август 2010 г. в целом в исследование были включены 403 больных: в группу приема аспирина и группу применения плацебо 205 и 198 больных соотв.; причем один больной, распределенный в группу плацебо, не принял ни одной дозы исследуемого препарата. Медиана продолжительности наблюдения в группе аспирина и группе плацебо достигала 24,8 и 24,2 мес соотв. В группе аспирина и группе плацебо досрочно прекратили прием исследуемого препарата 16 и 15 больных соотв. Поскольку исследование планировалось продолжать до развития заранее определенного числа неблагоприятных клинических исходов, продолжительность применения исследуемых препаратов оказалась менее предполагаемых 2 лет в группе аспирина и группе плацебо у 10 и 11 больных соотв.; продолжительность терапии была увеличена более 2 лет у 58 и 55 больных соотв. Медиана продолжительности приема исследуемых препаратов в группе аспирина и группе плацебо достигала 24,0 и 23,5 мес соотв. В группе аспирина и группе плацебо контакт был потерян с 3 и с 4 больными соотв. Не отмечено статистически значимых различий между группами по исходным характеристикам (см. таблицу).

Повторные ВТЭ развились в целом у 71 больного, а частота развития ВТЭ достигала 8,6% в год. Повторные ВТЭ проявлялись в развитии ТГВ у 44 больных (в 51% случае выявлялась ипсилатеральная локализация ТГВ) или ЭЛА у 27 больных (в том числе смертельная ЭЛА отмечалась в 2 случаях). В 77% случаев повторные ВТЭ развивались в отсутствие любых известных факторов риска ВТЭ. Рецидив ВТЭ чаще проявлялся в виде ЭЛА у больных, которые были включены в исследование на основании ранее перенесенной ЭЛА, а не ТГВ (развитие ЭЛА в ходе исследования у таких больных отмечено в 12,7 и 3,2% случаев соотв.; отношение риска 5,52 при 95% ДИ от 0,29 до 13,30; p<0,001).

В целом повторные ВТЭ, частота развития которых использовалась в качестве основного показателя, в группе аспирина и группе плацебо в ходе выполнения исследования развились у 28 и 43 больных соотв., а частота развития такого исхода достигала 6,6 и 11,2% в год соотв. (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,36 до 0,93; p=0,02). На фоне приема исследуемого препарата в группе аспирина и группе плацебо рецидивы ВТЭ развились у 23 и 39 больных соотв. (частота развития повторных ВТЭ достигала 5,9 и 11,0% в год; отношение риска 0,55 при 95% ДИ от 0,33 до 0,92; p=0,02).

В ходе выполнения вторичного поискового анализа данных в отдельных подгруппах было установлено, что у больных, которые были включены в исследование в связи с перенесенной ранее ЭЛА, частота развития повторных ВТЭ при использовании аспирина и плацебо достигала 6,7 и 13,5% в год (отношение риска 0,38 при 95% ДИ от 0,17 до 0,88; p=0,02). Результаты такого же анализа свидетельствовали о том, что в подгруппе больных, которые включались в исследование в связи с ранее перенесенным ТГВ, частота развития повторных ВТЭ при применении аспирина и плацебо составляла 6,5 и 10,2% в год соотв. (отношение риска 0,65 при 95% ДИ от 0,65 до 1,20; p=0,17).

Данные анализа, выполненного с учетом возраста, пола, типа ранее перенесенной ВТЭ (ЭЛА или ТГВ), которая была основанием для включения в исследование, а также продолжительности начальной терапии антикоагулянтом, подтвердили снижение риска развития повторных ВТЭ за счет приема аспирина по сравнению с плацебо (стандартизованное отношение риска 0,53 при 95% ДИ от 0,32 до 0,85; p=0,009). Независимые факторы риска развития повторных ВТЭ включали возраст старше 65 лет (отношение риска 2,26 при 95% ДИ от 1,16; р=0,02) и мужской пол (отношение риска 2,02 при 95% ДИ от 1,16 до 3,49; p=0,01). Не выявлялась статистически значимая связь между риском развития повторных ВТЭ и продолжительностью предшествующей терапии антикоагулянтами в течение 6 мес по сравнению с более длительным применением антикоагулянтов (отношение риска 1,21 при 95% ДИ от 0,73 до 1,00; p=0,46), а также между частотой развития повторных ВТЭ и ЭЛА в анамнезе, которая служила основанием для включения в исследование (отношение риска 1,31 при 95% ДИ от 0,79 до 2,15; p=0,29).

В ходе выполнения исследования было зарегистрировано два эпизода несмертельного тяжелого кровотечения, один из которых был обусловлен язвой желудка (у больного из группы плацебо), а другой — ангиодисплазией кишечника (у больного из группы аспирина). Клинически значимые нетяжелые кровотечения развились в группе аспирина у 3 больных (в одном случае кровотечение из десен и в 2 других случаях подкожные гематомы), в группе плацебо такие кровотечения также отмечены у 3 больных (кровоизлияние в мышцы вследствие травмы в 2 случаях и геморрагический гастрит в одном случае).

В ходе выполнения исследования в группе аспирина и группе плацебо умерли 6 и 5 больных соотв., а смертность достигала 1,4 и 1,3% в год соотв. Внезапная смерть была зарегистрирована у 2 больных (в каждой группе внезапно умер один больной); в обоих случаях было подтверждена причина смерти от ЭЛА. Кроме того, 4 больных умерли от рака и 5 — от других причин. Осложнения, связанные с заболеванием артерий, в группе аспирина и группе плацебо развились у 8 и 5 больных соотв., а частота развития таких осложнений достигала 1,9 и 1,3% в год соотв.

У 5 больных отмечено развитие побочных эффектов, которые считались связанными с применением исследуемого препарата и приводили к прекращению их приема. Такие побочные эффекты включали боль в области желудка у 3 больных (в группе аспирина и группе плацебо у 1 и 2 больных соотв.), кожные реакции (у 1 больного в группе аспирина) и почечная недостаточность у 1 больного в группе аспирина.

Показания к приему антиагрегантов, которые не были связаны с осложнением заболевания артерий, в группе аспирина и группе плацебо были установлены у 5 и 3 больных соотв., а показания к применению антикоагулянтов, которые не были обусловлены развитием повторной ВТЭ, отмечены в группе аспирина и группе плацебо у 3 и 2 больных соотв.

У больных, перенесших неспровоцированные ВТЭ и прекративших прием антикоагулянтов, прием аспирина по сравнению с плацебо приводит к снижению риска развития повторных ВТЭ в отсутствие явного увеличения риска развития тяжелых кровотечений.

Результаты исследования WARFASA свидетельствовали о том, что у больных с неспровоцированными ВТЭ применение аспирина по сравнению с плацебо, начатое после завершения терапии пероральными антикоагулянтами в течение 6—18 мес, приводит к снижению частоты развития повторных ВТЭ примерно в 40% случаев. Такие преимущества достигались в отсутствие явного увеличения риска развития тяжелых кровотечений.

Известно, что у больных, перенесших неспровоцированную ВТЭ после прекращения приема антикоагулянтов, сохраняется высокий риск развития повторных ВТЭ [3—6]. Увеличение продолжительности периода применения антикоагулянтов приводит к снижению риска развития повторных ВТЭ, но только на фоне продолжающейся терапии [3, 5, 13]. В клинической практике терапия антикоагулянтами обычно прекращается в тех случаях, когда риск развития кровотечений или неудобства, связанные с их приемом, начинают считаться более важными, чем риск развития повторных ВТЭ. Результаты исследования свидетельствовали о том, что применение аспирина можно рассматривать в качестве возможной альтернативы увеличению продолжительности приема антикоагулянтов для обеспечения вторичной профилактики ВТЭ в течение длительного периода.

Данные о снижение риска развития повторных ВТЭ, которое отмечалось в ходе выполнения исследования WARFASA при использовании аспирина, в целом совпадают с результатами ранее выполненных исследований по оценке эффективности применения аспирина с целью первичной профилактики ВТЭ [8—11]. Результаты мета-анализа, выполненного членами Объединения исследователей антиагрегантной терапии, свидетельствовали о том, что применение аспирина у больных, имеющих высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, приводит к снижению частоты развития ТГВ и ЭЛА на 20 и 69% соотв. [8]. Однако данные, полученные позднее, указывали на отсутствие влияния приема аспирина на профилактику ВТЭ у здоровых женщин [14]. Результаты небольшого исследования по оценке эффективности применения аспирина в сочетании с дипиридамолом по сравнению с плацебо позволяли предположить преимущества применения антиагрегантов для вторичной профилактики ВТЭ [12].

Эффективность приема аспирина с целью первичной профилактики ВТЭ с биологической точки зрения представляется правдоподобной, если учитывать участие тромбоцитов в образовании венозных тромбов [15—17], а также повышенный уровень маркеров активации тромбоцитов [18, 19] и эндотелиальных факторов [20] у больных с ВТЭ.

Прием аспирина по сравнению с плацебо не сопровождался увеличением частоты развития тяжелых кровотечений, которая в обеих группах составляла 0,3% на 1 человеко-год. В ходе выполнения исследования применяли дозу аспирина, которая рекомендуется для вторичной профилактики развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. По данным РКИ применения низкой дозы аспирина в различных клинических ситуациях, частота развития тяжелых внутри- или внечерепных кровоизлияний составляла менее 1% в год [21]. Частота развития тяжелых кровотечений при использовании варфарина для длительной профилактики ВТЭ достигает примерно 2% [22] при стандартном режиме терапии (т.е. при достижении международного нормализованного отношения в диапазоне от 2,0 до 3,0). В ходе выполнения двух исследований по оценке эффективности терапии варфарином низкой интенсивности для длительного лечения больных с ВТЭ частота развития тяжелых кровотечений составляла 0,9 и 1,1% на 1 человеко-год [23, 24]. Следует отметить, что риск развития тяжелых кровотечений при использовании аспирина в реальной популяции может быть выше [25].

Поскольку в исследование не включали больных, у которых был рак, клинически значимая тромбофилия или кровотечение в период применения антикоагулянтов, результаты исследования WARFASA нельзя применять к таким больным. Однако авторы исследования предполагают, что у многих больных (возможно, у большинства) с первым эпизодом ВТЭ может быть обоснованным применение аспирина с целью вторичной профилактики.

Не так давно получены данные об эффективности приема ингибитора тромбина дабигатрана [26, 27] и ингибитора Xa фактора ривароксабана [28] для длительной профилактики ВТЭ. Применение таких антикоагулянтов по сравнению с плацебо приводило к снижению риска развития повторных ВТЭ более чем на 80%. Преимущество применения указанных антикоагулянтов по сравнению с приемом АВК обусловлено отсутствием необходимости в наблюдении за лабораторными показателями и подбора доз. Как и предполагалось, снижение риска развития повторных ВТЭ в случае применения аспирина выражено в меньшей степени, чем при приеме новых антикоагулянтов. Следует отметить, что эффективность всех доступных тактик длительного лечения ВТЭ оценивалась по сравнению с применением плацебо. Место аспирина среди таких тактик следует уточнить в ходе выполнения дополнительных исследований. Однако аспирин имеет небольшую стоимость, а его побочные эффекты хорошо известны, поскольку безопасность его применения изучалась в течение многих лет у миллионов людей [21].

Эффективность длительной профилактики ВТЭ с помощью низкоинтенсивного режима применения варфарина также изучалась; при этом было установлено снижение риска развития повторных ВТЭ на 64% за счет приема варфарина по сравнению с плацебо [23]. Однако при таком режиме применения варфарина требуются наблюдение за лабораторными показателями и подбор доз.

Следует отметить, что представленное исследование не лишено недостатков. Как и в большинстве клинических испытаний, проводимых по инициативе исследователей, скорость включения больных в исследование была ниже предполагаемой. Действительно, для выполнения исследования WARFASA потребовалось 6 лет. Более того, оно не имело достаточной статистической мощности для выявления влияния приема аспирина на частоту развития осложнений ишемической болезни сердца или сосудисто-мозговых заболеваний, которые часто развиваются у больных с неспровоцированными ВТЭ [29, 30]. Следует также отметить, что больные с клиническими проявлениями атеросклероза не включались в это исследование. Таким образом, результаты исследования WARFASA могут быть неприменимы у больных, которым требуется использование аспирина с целью профилактики развития осложнений, связанных с заболеваниями артерий [31].

Можно также отметить и ряд преимуществ исследования WARFASA. Во-первых, это было рандомизирвоанное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание, в ходе которого выполнялось независимое подтверждение неблагоприятных клинических исходов. Кроме того, продолжительность наблюдения за больными превышала 2 года, что существенно превышает продолжительность наблюдения за участниками других недавно выполненных исследований по оценке эффективности длительного лечения больных с ВТЭ [26—28]. В анализ основного показателя эффективности были включены данные обо всех больных, которые после рандомизации приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Результаты анализа основного показателя в зависимости от реально применявшегося лечения были сходными с результатами анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение аспирина после завершения приема антикоагулянтов у больных с неспровоцированными ВТЭ эффективно для профилактики повторных ВТЭ в отсутствие клинически явного увеличения риска развития тяжелых кровотечений.