АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ИМ — инфаркт миокарда

ИНЛС — индекс нарушения локальной сократимости

ЛЖ — левый желудочек

СН — сердечная недостаточность

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ФП — фибрилляция предсердий

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ — эхокардиография

NYHA — New York Heart Association

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из основных причин высокой заболеваемости и смертности. Сердечная недостаточность (СН) сопровождается повышенной свертываемостью крови, образованием тромбов в левом желудочке (ЛЖ) и эмболиями в сосуды головного мозга [1, 2]. Кроме того, ХСН характеризуется высоким риском как внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования СН, которая может быть обусловлена нераспознанными осложнениями, связанными с атеросклерозом и тромбозом [3]. В связи с этим может представляться обоснованным прием антикоагулянтов для лечения больных с ХСН, у которых сохраняется синусовый ритм. Однако роль приема антикоагулянтов по сравнению с аспирином не была уточнена у больных с ХСН [4—6]. Результаты ранних исследований свидетельствовали о том, что применение антикоагулянтов приводит к снижению частоты развития эмболий и смертности, но у многих больных, включенных в эти исследования, имелась фибрилляция предсердий (ФП) или клинически значимый порок сердца, что затрудняет интерпретацию полученных результатов [7—9]. В ходе выполнения ретроспективного анализа данных об участниках крупных исследований, включавших больных со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, были получены противоречивые данные [10—13]. К сожалению они имеют ограниченное значение, поскольку применение антикоагулянтов в этих исследованиях не было рандомизированным или контролируемым, а данные анализировались ретроспективно в отсутствие заранее определенных или стандартизованных критериев оценки; кроме того, в эти исследования допускалось включение больных с ФП.

Несколько проспективных исследований по сравнительной оценке эффективности приема антикоагулянтов с аспирином были слишком небольшими для того, чтобы предоставить надежные данные о преимуществах применения того или иного препарата [14—16]. В ходе выполнения исследования HELAS (Heart Failure Long-Term Antithrombotic) 197 больных рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или плацебо; при этом не отмечали статистически значимых различий между группами по частоте развития эмболий [14]. В исследовании WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) 279 больных рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или плацебо и также не отметили статистически значимых различий между группами по комбинированному показателю общей смертности, частоты развития инсульта или инфаркта миокарда (ИМ), но частота госпитализаций была наиболее высокой при использовании аспирина [15]. Наиболее современное и крупное исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure), включавшего 1587 больных, которых рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или клопидогрела и наблюдали в среднем в течение 1,9 года, было прекращено досрочно из-за трудностей набора больных [16]. Результаты этого исследования позволяли предположить снижение риска развития ишемического инсульта при использовании варфарина по сравнению с аспирином, но увеличение риска госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе аспирина по сравнению с группой варфарина. РКИ WARCEF (Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction) было запланировано для сравнения эффективности и безопасности приема варфарина по сравнению с аспирином у существенно большего числа больных с использованием двойного слепого метода [17].

Сравнить эффективность и безопасность приема варфарина по сравнению с аспирином у больных с ХСН на фоне сниженной ФВ ЛЖ (менее 35%) и нормальным синусовым ритмом.

Международное многоцентровое рандомизированно двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование; средняя продолжительность наблюдения 3,5±1,8 года.

В исследование включали больных 18 лет или старше с нормальным синусовым ритмом в отсутствие противопоказаний к применению варфарина, у которых ФВ ЛЖ составляла 35% или менее по данным количественной эхокардиографии — ЭхоКГ (или при индексе нарушения локальной сократимости — ИНЛС 1,2 и менее) или по данным радиоизотопной), или контрастной вентрикулографии, выполненных в течение 3 мес до рандомизации. В исследование не включали больных, у которых были четкие показания к приему варфарина или аспирина. Допускалось включение в исследование больных, у которых СН соответствовала любому функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association), но больные с ХСН, соответствующей I ФК, могли составлять не более 20% от общего числа прошедших рандомизацию. К дополнительным критериям включения относилась оценка по модифицированной шкале Ранкина 4 балла или менее (диапазон оценок по этой шкале от 0 до 6 баллов; причем более высокой оценке соответствует более выраженная инвалидность), а также предполагаемая терапия b-блокатором, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (или при неприемлемых побочных эффектах ингибиторов АПФ — прием блокаторов рецепторов ангиотензина II) или гидралазином в сочетании с нитратами.

Больных не включали в исследование, если у них был высокий риск развития эмболий из полостей сердца, например, обусловленный ФП, наличием имплантированных механических клапанных протезов, эндокардитом или внутрисердечными тромбами как свободно перемещающихся, так и прикрепленных на ножке. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

В соответствии с протоколом двойного слепого двойного плацебо-контролируемого исследования больных распределяли в группу приема варфарина в сочетании с плацебо к аспирину (группа варфарина), а также в группу приема аспирина в сочетании с плацебо к варфарину (группа аспирина). В центре статистического анализа имитировали правдоподобные результаты международного нормализованного отношения (МНО) для больных группы аспирина; эти результаты предоставлялись в исследовательские центры вместе с реальными результатами МНО для больных группы варфарина, благодаря чему всех больных обследовали так, как если бы все они получали варфарин.

С целью оценки степени соблюдения предписанного режима терапии и достижения оптимального МНО с больными ежемесячно связывались по телефону или контактировали непосредственно при любом посещении ими исследовательского центра для определения уровня МНО. Кроме того, больных обследовали 1 раз в 3 мес с использованием только клинических методов и 1 раз в год более подробно. Все результаты обследования вводили в электронную базу данных, располагавшуюся на соответствующем сайте в Интернете, которая была разработана в центре статистического анализа.

Основной: время до развития первого неблагоприятного исхода, включенного в комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ишемический инсульт, кровоизлияние в головной мозг и смерть от любой причины. Инсульт диагностировали при выявлении новых клинически значимых повреждений мозга по данным магнитно-резонансной томографии или (в отсутствие новых повреждений) при клинических симптомах, соответствующих инсульту, которые сохраняются более 24 ч. Главный дополнительный показатель: частота развития первого неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель, а также частота развития ИМ и госпитализаций по поводу утяжеления СН.

Тяжелое кровотечение диагностировали при кровоизлиянии в головной или спинной мозг, эпидурального, субдурального, субарахноидального кровотечения, или при кровоизлиянии в сетчатку; в случае развития любых других кровотечений, которые обусловливали снижение концентрации гемоглобина в крови более чем на 2 г/л в течение 48 ч или необходимость переливания 2 доз цельной крови или более, а также госпитализации или хирургического вмешательства. Незначительные кровотечения диагностировали во всех случаях развития кровотечений, которые не соответствовали критериям тяжелого кровотечения.

Основная нулевая гипотеза состояла в том, что время до развития первого из неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель (ишемический инсульт, кровоизлияние в головной мозг и смерть от любой причины), не будет статистически значимо различаться между группой варфарина и группой аспирина. Главная дополнительная гипотеза состояла в том, что время до развития первого неблагоприятного клинического исхода, включенного в основной комбинированный показатель, а также частота развития ИМ или госпитализаций по поводу утяжеления СН не будет статистически значимо различаться между группами.

Исходная предполагаемая выборка включала 2860 больных, что обеспечивало 89% статистическую мощность исследования для проверки основной нулевой гипотезы, которую должны были оценивать исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение, с использованием лог-рангового критерия и при двусторонней вероятности ошибки I типа, равной 5, при допущении о возможном снижении отношения риска на 17,82% в каждой группе по сравнению с другой, а также с учетом применения или неприменения β-блокаторов и возможного прекращения приема исследуемых препаратов, прекращения участия в исследовании или перехода на прием другого исследуемого препарата (например, при развитии ФП). В 2009 г. в связи с медленным темпом включения больных в исследование было принято решение о прекращении включения в 2010 г. и увеличении продолжительности периода наблюдения с 5 до 6 лет, что приводило к уменьшению предполагаемой выборки до 2303 больных и снижению статистической мощности исследования до 65%. Окончательная выборка, достигающая 2305 больных, обеспечивала развитие достаточного числа развивающихся в ходе выполнения исследования неблагоприятных клинических исходов для обеспечения 69% статистической мощности в целях проверки основной нулевой гипотезы и 83% статистической мощности в целях проверки главной дополнительной нулевой гипотезы. Обе такие гипотезы были заранее определены и проверялись исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, с использованием двустороннего уровня α=0,05. При проверке основной нулевой гипотезы для сравнения кумулятивных кривых частоты развития неблагоприятных исходов предполагалось проводить статистический анализ с помощью лог-рангового критерия, если кривые выживаемости не нарушали допущения о пропорциональности рисков, и с помощью модели Кокса с использованием изменяющихся со временем отношений рисков, если такое допущение нарушалось. Поскольку кривые выживаемости пересекались, были представлены результаты анализа основного показателя, которые выполняли с помощью лог-рангового критерия, а не результаты анализа главного дополнительного показателя, который выполнялся с помощью модели Кокса, что отражало отношения рисков как линейную функцию продолжительности наблюдения за больными. Запланированный промежуточный анализ проводили в соответствии с методом Haybittle и Peto с использованием консервативных границ для прекращения исследования для z-шкал промежуточного анализа, выполненного с помощью лог-рангового критерия, которые должны были превышать значение ±3,2905 (сто соответствовало номинальному значению двустороннего p=0,001). Учитывая, что в ходе такого анализа, ошибка I типа была очень небольшой, сообщалось только о нестандартизованных значениях p. Отношения рисков отдельных компонентов изучаемых комбинированных показателей рассчитывали с помощью моделей пропорциональных рисков развития определенных исходов как с использованием зависимых от времени коэффициентов, так и без использования их, в зависимости от их статистической значимости при уровне α=0,05. С целью облегчения сопоставления в целом рисков и пользы, связанных с применением исследуемых препаратов, выполняли ретроспективный анализ безопасности путем добавления частоты развития внутричерепного кровоизлияния к основному показателю.

В период с октября 2002 г. по январь 2010 г. в целом в исследование были включены 2305 больных (в том числе, в центрах, расположенных в США и Канаде, было включено 1119 больных, а в центрах, расположенных в Европе и Аргентине — 1186 больных). Средняя продолжительность периода наблюдения за больными достигала 3,5±1,8 года, а общий объем наблюдения — 8225 человеко-лет. Клинические и демографические характеристики больных представлены в таблице. У 97,0 больных были получены данные о том, живы ли они. В целом 34 (1,5%) больных отказались от продолжения участия в исследовании, а с 35 (1,5%) больными был потерян контакт.

В целом средняя ФВ ЛЖ у включенных в исследование больных составляла 24,7±7,5% в отсутствие статистически значимых различи между группами по этому показателю. Записи ЭхоКГ 84% больных анализировали в центральной лаборатории; у 94,2% из них ФВ ЛЖ была 35% и менее или ИНЛС 1,2 и менее. Исходные результаты контрастной ангиографии, радиоизотопного сканирования или МРТ использовались для включения больных в исследование у 10,4% больных, а остальные 9,2% больных были включены в исследование на основании результатов оценки ФВ ЛЖ или ИНЛС, полученных с помощью ЭхоКГ, которая выполнялась в исследовательском центре в отсутствие подтверждения результатов в центральной лаборатории.

После 6-недельного периода подбора доз в группе варфарина продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 62,6% от общей продолжительности наблюдения (такой показатель рассчитывали с помощью модифицированного метода Rosendaal) [18], а продолжительность периода в течение которого уровень МНО был менее 2,0 или более 3,5, составляла 27,1 и 10,3% от общей продолжительности наблюдения. В группе варфарина в ходе выполнения исследования средний уровень МНО достигал 2,5±0,95.

В целом неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, развились у 622 из 2305 больных, т.е. у 27% больных: 531 больной умер, у 84 развился ишемический инсульт и у 7 — внутримозговое кровоизлияние, что составило 85,4, 13,5 и 1,1% от всех случав смерти соответственно. В группе варфарина и группе аспирина частота развития исходов, включенных в основной показатель, достигала 7,47 и 7,93 случая на 100 человеко-лет в отсутствие статистически значимых различий между группами (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,79 до 1,10; p=0,40). Результаты анализа в зависимости от времени с использованием модели Кокса свидетельствовали о том, что со временем отмечалось небольшое преимущество применения варфарина по сравнению с аспирином. Отношение риска снижалось в 0,89 раза в год (при 95% ДИ от 0,80 до 0,998; p=0,046) и достигало погранично статистической значимости к 4-му году наблюдения (отношение риска 0,76; p=0,04).

В целом по данным анализа всех больных, включенных в исследование, отмечено устойчивое и статистически значимое преимущество приема варфарина по сравнению с аспирином по влиянию на частоту развития ишемического инсульта (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от 0,33 до 0,82; p=0,005). Группы статистически значимо не различались по частоте развития внутримозгового кровоизлияния. В группе варфарина и группе аспирина продолжительность периода, в течение которого больные не принимали исследуемый препарат (а вместо этого принимали терапию без использования слепого метода), достигала 34 и 32% от общей продолжительности наблюдения. Группа варфарина и группа аспирина статистически значимо не различались по главному дополнительному комбинированному показателю частоты развития первого из таких неблагоприятный исходов, как смерть, ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние, ИМ или госпитализация по поводу утяжеления СН (отношение риска 1,07 при 95% ДИ от 0,93 до 1,23; p=0,33). Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития ИМ (p=0,93), в то же время в группе варфарина выявлена тенденция к увеличению частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (p=0,053).

Частота развития тяжелых кровотечений в группе варфарина была статистически значимо выше, чем в группе аспирина — 1,78 и 0,87 случая на 100 человеко-лет (стандартизованное отношение риска 2,05 при 95% ДИ от 1,36 до 3,12; p<0,001). Однако частота развития внутримозговых и внутричерепных кровоизлияний в целом статистически значимо не различалась между группой варфарина и группой аспирина (0,27 и 0,22 случая на 100 человеко-лет; p=0,82). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения чаще развивались в группе варфарина по сравнению с группой аспирина (0,94 и 0,45 случая на 100 человеко-лет; p=0,01)

У больных со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом не отмечено статистически значимых различий между применением варфарина и аспирина по влиянию на основной комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние и смерть от любой причины. Снижение риска развития инсульта за счет приема варфарина сопровождалось увеличением риска развития тяжелых кровотечений. Выбор между применением варфарина и аспирина в таких случаях должен основываться на индивидуальных характеристиках больных.

Исследование WARCEF разрабатывалось для сравнительной оценки эффективности приема варфарина и аспирина у больных со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом. Ранее выполненные исследования либо были ретроспективными, либо имели недостаточную статистическую мощность. В результате этого данные, на основании которых можно было определенно рекомендовать прием варфарина или аспирина у таких больных, были недостаточно доказательными. Протокол двойного слепого исследования WARCEF с имитацией определения МНО был сходным с таковым исследования WARSS (Warfarin—Aspirin Recurrent Stroke Study), а в ходе выполнения исследования уровень МНО оценивали централизованно чтобы обеспечить высокое качество анализов [19, 20].

Полученные результаты свидетельствуют в целом об отсутствии статистически значимых различий между группой варфарина и группой аспирина по возможности профилактики неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель. Несмотря на то что прием варфарина может иметь небольшое преимущество у больных, наблюдение за которыми достигало 4 лет или более, такое преимущество имело лишь пограничную статистическую значимость и неопределенное клиническое значение. В ходе выполнения исследования отмечено устойчивое и статистически значимое преимущество применения варфарина по сравнению с аспирином по влиянию на профилактику ишемического инсульта. Результаты ранее выполненного исследования WATCH позволяли предположить такое преимущество, подтвержденное в ходе выполнения исследования WARCEF, в которое было включено большее число больных, наблюдавшихся более длительно[16]. Однако такое преимущество нивелировалось увеличением частоты развития тяжелых кровотечений. Снижение ОР развития ишемического инсульта при использовании варфарина у больных с СН и синусовым ритмом, включенных в исследование WARCEF, было сходным с таковым у больных с ФП в целом [21]. Однако САР развития ишемического инсульта у больных с низкой ФВ ЛЖ и синусовым ритмом было статистически значимо меньше, чем у больных с ФП [16]. Группы также статистически значимо не различались по главному дополнительному показателю, в который кроме исходов, включенных в основной показатель, добавлялась частота развития ИМ и госпитализаций по поводу утяжеления СН. Отмечена тенденция к увеличению частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе варфарина; такие данные отличаются от результатов исследований WASH и WATCH, в ходе которых были получены противоположные данные, указывавшие на увеличение частоты развития СН на фоне приема аспирина [15, 16]. Высказывалось предположение, что прием аспирина может влиять на синтез простагландина, обусловливая снижение эффективности применения ингибиторов АПФ [22, 23]. Однако в ходе выполнения исследования WARCEF не отмечено увеличения частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе аспирина по сравнению с группой варфарина, даже несмотря на большее число участников этого исследования, которые принимали ингибиторы АПФ.

В группе варфарина продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 62,6% от общей продолжительности наблюдения. Верхняя граница целевого уровня МНО в данном исследовании была выше, чем в исследованиях, включавших больных с ФП, поскольку результаты исследований, включавших больных с перенесенным ИМ, при использовании более высоких целевых и достигнутых уровней МНО свидетельствовали о преимуществе приема варфарина по сравнению с аспирином, в то время как при менее высоких целевых и достигнутых уровнях МНО такое преимущество не выявлялось [24, 25]. В ходе выполнения исследования WARCEF больные принимали либо варфарин, либо аспирин и не применяли сочетанную терапию обоими препаратами. Частота развития побочных эффектов при использовании как варфарина, так и аспирина в целом была приемлемой при низкой частоте развития внутримозговых кровоизлияний. Частота развития тяжелых кровотечений статистически значимо увеличивалась при приеме варфарина, но была ниже, чем в группах варфарина в других недавно выполненных клинических исследованиях, включавших больных с ФП, но сходной с таковой в исследованиях WARSS и WATCH [16, 20, 26, 27].

К ограничениям данного исследования следует отнести включение меньшего числа больных по сравнению с предполагаемым, а также, учитывая вариабельность продолжительности периода наблюдения, относительно небольшое число больных, которые наблюдались в течение 5 и 6 лет. Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, была относительно небольшой и составляла 62,6% от общей продолжительности наблюдения. Кроме того, в обеих группах продолжительность периода, в ходе которого больные не принимали исследуемый препарат, оказалась довольно большой. Следует однако отметить, что такая продолжительность была сходной в обеих группах, а это сводит к минимуму любую систематическую ошибку, связанную с указанным фактором. Поскольку применение новых антитромботических препаратов проще, чем варфарина, и может обусловливать более высокую степень соблюдения предписанной схемы лечения при длительном приеме, то на фоне их использования может увеличиваться продолжительность периода, в течение которого достигается терапевтический диапазон, и уменьшаться продолжительность периода, в течение которого больные не принимают соответствующий препарат [26—28]. Если такое предположение окажется верным, использование новых антитромботических средств может оказаться более эффективным, чем варфарина и аспирина.

Таким образом, результаты исследования WARCEF свидетельствуют в целом об отсутствии статистически значимого различия между группой варфарина и группой аспирина по основному комбинированному показателю частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть, ишемический инсульт и внутримозговое кровоизлияние. В то же время в подгруппе больных, которые наблюдались 4 года или более, может отмечаться небольшое преимущество, имеющее неопределенное клиническое значение, при использовании варфарина. Применение варфарина сопровождалось снижением риска развития ишемического инсульта в течение всего периода наблюдения. Так как полученные данные свидетельствуют о том, что прием варфарина в целом не имеет преимуществ по сравнению с применением аспирина, но сопровождается увеличением риска развития кровотечений, отсутствуют убедительные основания для использования варфарина, а не аспирина у больных со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом.