АТВ80 — аторвастатин по 80 мг/сут

ВГН — верхняя граница нормы

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ОКС — острый коронарный синдром

РЗВ20 — розувастатин по 20 мг/сут

РЗВ40 — розувастатин по 40 мг/сут

ХС — холестерин

У больных с острым коронарным синдромом (ОКС) отмечается повышенный риск смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и развития осложнений заболевания сердца [1, 2], что подчеркивает важность поиска терапии, направленной на минимизацию такого риска. Результаты исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) позволяли предположить, что применения высокой дозы аторвастатина у больных с ОКС имеет ряд преимуществ [3]. В то же время получены противоречивые данные о связи между временем начала применения статина, а также степенью снижения уровня липидов в крови и началом влияния терапии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Неоднозначно также мнение о механизмах действия статинов, обусловливающих эффективность их использования у больных с ОКС. Данные, полученные в ходе выполнения мета-анализов применения статинов у больных с ОКС, подтверждают преимущества раннего начала приема статинов для снижения частоты развития рецидива ишемии миокарда [4]. На основании результатов анализа можно было предположить, что клиническая эффективность и безопасность приема статинов зависят от дозы препарата и использования определенных статинов. Несмотря на наличие многочисленных данных о сравнительной эффективности применения разных статинов, включая сравнение эффектов приема аторвастатина по 80 мг/сут (АТВ80) и розувастатина по 20 мг/сут (РЗВ20) или розувастатина по 40 мг/сут (РЗВ40) [5—8], в целом систематическое сравнение гиполипидемического действия таких статинов у больных с ОКС не проводилось.

Сравнить эффективность влияния приема РЗВ20 и РЗВ40 с эффективностью влияния приема АТВ80 на концентрацию холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных с ОКС.

Многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование IIIb фазы с 3 параллельными группами; продолжительность наблюдения 12 нед.

В исследование включали больных 18—75 лет с ишемической болезнью сердца, которые были госпитализированы по поводу ОКС, в течение 48 ч после развития симптомов ишемии миокарда. Для включения в исследование у больных с ОКС как с подъемом сегмента ST, так и без подъема сегмента ST должна была применяться оптимальная реперфузионная терапия (эффективное применение тромболитических препаратов или выполнение первичных катетерных вмешательств в течение первых 12 ч после развития симптомов заболевания). При развитии ОКС без подъема сегмента ST больных включали в исследование как при развитии инфаркта миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST, так и при нестабильной стенокардии, при которой предполагалась консервативная тактика лечения. Кроме того, в течение 12 ч после развития симптомов концентрация ХС ЛПНП в крови должна была быть более 1,8 ммоль/л, а уровень триглицеридов менее 5,65 ммоль/л.

Критерии исключения: применение гиполипидемической терапии в течение предшествующих 4 нед; прием препаратов, содержащих депо прогестерона или начало другой гормональной терапии в течение предшествующих 3 мес; указание на ИМ с формированием зубца Q, отек легких, умеренно выраженную или тяжелую застойную сердечную, остро развившуюся умеренную или тяжелую митральную регургитацию (3-й или 4+-й степени), остро развившийся дефект межжелудочковой перегородки, эпизоды фибрилляции желудочков и устойчивой желудочковой тахикардии; полную атриовентрикулярную блокаду; впервые развившаяся фибрилляция предсердий при недостаточном урежении ритма желудочков (более 100 уд/мин); электрокардиостимуляция желудочков; инсульт; сепсис; острый перикардит или любые признаки эмболии легочной артерии в течение предшествующих 4 нед; а также выполнение коронарного шунтирования в течение предшествующих 3 мес; выполнение чрескожных вмешательств на коронарных артериях в течение предшествующих 6 мес с целью уменьшения вероятности развития осложнений таких вмешательств в ходе выполнения исследования; предполагаемое терапевтическое вмешательство на коронарных артериях (отличных от первичной ангиопластики) или коронарное шунтирование во время данного пребывания в стационаре; неэффективная реваскуляризация миокарда во время данного пребывания в стационаре. К другим критериям исключения относили наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы; беременность или кормление грудью; недостаточно эффективно леченый сахарный диабет, артериальную гипертонию, гипотиреоз, систолическую артериальную гипотонию, заболевание печени в активной фазе или нарушение функции печени, концентрацию креатинина в крови более 177 мкмоль/л, тяжелую анемию (уровень гематокрита менее 28%) и концентрацию креатинфосфокиназы, более чем в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН), которая не обусловлена повреждением миокарда. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

После получения информированного согласия больных, госпитализированных по поводу ОКС в течение 48 ч после развития симптомов заболевания, включали в начальный 3-дневный период обследования, в течение которого в центральной лаборатории выполняли анализы для оценки безопасности применения статинов. После завершения такого периода больных, соответствующих критериям включения, в соотношении 1:161 распределяли в группы приема РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 1 раз в сутки в течение 12 нед. Больных обследовали через 2, 6 и 12 нед после начала терапии. Средняя продолжительность периода между развитием симптомов ОКС и взятием крови для анализа составляла 1,3 дня, а средняя продолжительность периода между развитием симптомов и рандомизацией — 3,9 дня. В ходе наблюдения за больными у исследователей не было информации о результатах анализов, включенных в основной и дополнительный показатели.

Основной показатель эффективности: выраженность снижения уровня ХС ЛПНП (по данным прямого измерения его концентрации в крови) в группе РЗВ20 и группе РЗВ40 по сравнению с группой АТВ80 через 2, 6 и 12 нед лечения. Дополнительный показатель: 1) оценка (в процентах) влияния приема РЗВ20 и РЗВ40 по сравнению с АТВ80 на снижение концентрации ХС ЛПНП через 2, 6 и 12 нед; 2) изменение концентрации общего ХС, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, ХС не-ЛПВП, аполипопротеина АI, аполипопротеина B, соотношения концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, соотношения концентрации общего ХС и ХС ЛПВП, соотношения концентрации ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП, соотношения концентрации аполипопротеина В и аполипопротеина AI, а также уровня ХС ЛПНП (рассчитанного по формуле Фридвальда [9]) в процентах в среднем в течение 6 и 12 нед терапии, а также через 2, 6 и 12 нед лечения; 3) изменение концентрации маркера воспаления С-реактивного белка в среднем в течение 6 и 12 нед наблюдения. Безопасность и переносимость терапии оценивали по частоте развития и тяжести побочных эффектов; патологических симптомов, выявляемых при физикальном обследовании, а также патологических изменений лабораторных показателей в течение 12 нед наблюдения.

Анализ основного показателя эффективности проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение (в такой анализ включали данные о больных, у которых были доступны результаты исходного анализа концентрации липидов в крови, а также результаты хотя бы еще одного изменения концентрации липидов в крови при приеме хотя бы одной дозы исследуемого препарата). Такой анализ был выполнен с использованием метода включения данных последнего обследования больного или выполненного у него измерения, которое по времени не соответствует окончанию исследования. Анализ ковариатов использовали для сравнения различий между группами по средним наименьшим квадратам основного показателя и изменения концентрации ХС ЛПНП в процентах, которое оценивали по усредненным данным, полученным через 6 и 12 нед терапии, при использовании в качестве главного показателя эффекта лечения, а в качестве ковариата — исходную концентрацию ХС ЛПНП. Последовательно использовали тесты для проверки гипотез о том, что применение РЗВ40 не менее эффективно, а затем — что более эффективно по сравнению с приемом АТВ80, а также о том, что прием РЗВ20 не менее эффективен, а затем — что более эффективен по сравнению с использованием АТВ80. Различия между группами считали статистически значимыми при p<0,05. Дополнительные показатели анализировали с помощью таких же методов, но применяли только тесты для проверки гипотезы о более высокой эффективности приема розувастатина по сравнению с аторвастатином. Данные о безопасности терапии суммировали для больных, у которых оценивали безопасность (т.е. у больных, которые приняли 1 дозу исследуемого препарата или более) с помощью описательных статистик.

Было рассчитано, что для обеспечения 90% статистический мощности исследования в целях выявления более высокой эффективности (если реальное различие по эффектам терапии будет достигать 4% или более), в исследование необходимо было включить 621 больного (по 207 больных в каждую группу) при выполнении анализа исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение.

С декабря 2003 г. по 31 августа 2007 г. в 169 исследовательских центрах (в 166 центрах расположенных в США, а также в 2 и 1 центре, расположенных в Коста Рике и Панаме) был обследован 1391 больной; из них 566 не были включены в исследование. Наиболее частой (в 81% случаев) причиной исключения больных из исследования было несоответствие их характеристик критериям включения. В целом были рандомизированы 825 больных, а хотя бы одну дозу исследуемого препарата приняли 799 больных, данные о которых были включены в анализ безопасности. Анализ данных о 754 больных проводили исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. Демографические и клинические характеристики больных трех групп существенно не различались (см. таблицу). В целом среди включенных в исследование больных преобладали мужчины, представители европеоидной расы и лица моложе 65 лет, доля которых достигала 76, 80 и 89% соотв. Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²) отмечалось у 41% больных. Наиболее частой причиной госпитализации был ИМ при одинаковой частоте развития ИМ с подъемом сегмента ST и ИМ без подъема сегмента SТ, который диагностировался у 39 и 36% больных соотв.; в то же время стенокардия была частой причиной госпитализации лишь у 26% больных. В соответствии с критериями включения требовалось, чтобы у всех больных с ИМ с подъемом сегмента ST была выполнена эффективная тромболитическая терапия или первичное чрескожное вмешательство на коронарной артерии в течение 12 ч после развития симптомов ОКС.

Исходно средние концентрации ХС ЛПНП были сходными во всех трех группах и находились в диапазоне от 3,44 до 3,59 ммоль/л. Среднее изменение концентрации ХС ЛПНП в целом в течение 6 и 12 нед терапии при использовании РЗВ40 было статистически значимо более выраженным, чем в случае применения АТВ80 (p=0,02). Выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП при использовании РЗВ20 была сходной с таковой при использовании АТВ80. В подгруппах больных с разными проявлениями ОКС (нестабильная стенокардия, ИМ без подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST) были получены примерно одинаковые результаты. Кроме того, отсутствовали различия по результатам исследования между больными с ожирением и больными, у которых ожирение не диагностировали. В ходе выполнения анализа чувствительности были отмечены сходные данные о влиянии терапии на изменение концентрации ХС ЛПНП, рассчитанной с помощью формулы Фридвальда, и полученные при анализе основного показателя с использованием результатов прямого изменения концентрации ХС ЛПНП в крови.

Уровень ХС ЛПНП в крови через 2 нед после начала терапии во всех группах снижался примерно до концентрации, которая выявлялась в конце исследования; последующие изменения такой концентрации в период между 2 и 6 нед или 2 и 12 нед терапии были менее выраженными. Снижение концентрации ХС ЛПНП при использовании РЗВ40 было статистически значимо более выраженным, чем в случае приема АТВ80 через 12 нед терапии (p=0,02), но не через 2 и 6 нед. Снижение концентрации ХС ЛПНП при приеме РЗВ20 было сходным с таковым при применении АТВ80 через 12 нед лечения, но статистически значимо менее выраженным через 2 нед (p<0,01) и 6 нед (p=0,04).

Средняя исходная концентрация ХС ЛПВП была сходной во всех 3 группах, составляя примерно 1,01 ммоль/л. Увеличение концентрации ХС ЛПВП в целом через 6 и 12 нед в группе РЗВ20 (p<0,01) и группе РЗВ40 (p<0,001) было более выраженным, чем в группе АТВ80. Через 2 нед в группе РЗВ20 и группе РЗВ40 концентрация ХС ЛПВП увеличивалась на 3,6 и 8,1% соотв.; при использовании АТВ80 такая концентрация снижалась на 1,3%. Через 6 и 12 нед уровень ХС ЛПВП увеличивался во всех 3 группах. По сравнению с приемом АТВ80 повышение концентрации ХС ЛПВП было статистически значимо более выраженным при приеме РЗВ20 (p<0,05) и РЗВ40 (p<0,01) через 2, 6 и 12 нед. Прием РЗВ40 был статистически значимо более эффективен, чем применение РЗВ80, для повышения концентрации аполипопротеина АI (p<0,001) и некоторых отношений концентрации липидов, включая отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП (p<0,001), ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП (p<0,001), общего ХС/ХС ЛПВП (p<0,001) и аполипопротеина В/аполипопротеина АI (p<0,01). Прием РЗВ20 был статистически значимо более эффективен, чем применение АТВ80, для повышения концентрация аполипопротеина АI (p<0,01), но статистически значимо менее эффективен для снижения уровня общего ХС (p<0,05) и триглицеридов (p<0,01). Изменения уровня ХС не-ЛПВП, аполипопротеина В и высокочувствительного С-реактивного белка статистически значимо не различались при приеме РЗВ20 и РЗВ40 по сравнению с применением АТВ80.

Тяжелые нежелательные явления развились в группе АТВ80, РЗВ20 и РЗВ40 у 14,1, 10,5 и 8,7% больных соотв. Частота развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний была небольшой во всех 3 группах. Ни в одном случае развитие тяжелых нежелательных эффектов исследователи не связывали с применением исследуемого препарата. В группах РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата достигала 3,7, 6,1 и 9,1% соотв. Побочные эффекты, обусловленные патологическими изменениями скелетной мускулатуры и соединительной ткани, становились наиболее частой причиной стойкого прекращения приема исследуемых препаратов. В ходе выполнения исследования умерли 3 больных: больной 66 лет, принимавший РЗВ40, умер от острого ИМ в 1-й день после рандомизации; больной 51 года в группе РЗВ40 умер от остановки кровообращения вследствие фибрилляции желудочков на 3-й день после рандомизации; больной 41 года в группе приема АТВ80 умер на фоне развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии на 2-й день после начала терапии. Ни в одном случае исследователи не связывали развитие летального исхода с применением исследуемых препаратов.

В целом частота развития нежелательных явлений была сходной в трех группах, достигая при использовании РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 65,5, 63,9 и 65,4% соотв. Только небольшое число больных сообщали о нежелательных явлениях, которые исследователи считали связанными с приемом исследуемого препарата; такие нежелательные явления отмечали при приеме РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80 у 9,4, 14,8 и 15,6% больных соотв. Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщали более 5% больных в любой группе лечения независимо от применяемого исследуемого препарата, были миалгия; стенокардия; боли в грудной клетке, не связанные с заболеванием сердца; повышенная утомляемость.

В целом число клинически значимых патологических изменений лабораторных показателей было небольшим; причем не удавалось выявить определенную тенденцию таких изменений, которая была бы связана с применением определенного исследуемого препарата. У 2 больных (в одном случае на фоне приема РЗВ20, а в другом при применении АТВ80) отмечено клинически значимое увеличение активности аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с ВГН по данным анализов, выполненных во время двух последовательных посещений исследовательского центра. О таком увеличении сообщалось как о побочном действии исследуемого препарата, что служило основанием для прекращения участия больных в исследовании. У одного больного на фоне приема РЗВ40 через 12 нед наблюдения отмечалось клинически значимое увеличение активности креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН), которое не сопровождалось развитием симптомов поражения мышц. Исходная концентрация креатинина в крови и рассчитанная скорость клубочковой фильтрации были сходными во всех трех группах; на фоне приема исследуемых препаратов такие показатели изменялись несущественно. Ни в одном случае не отмечено клинически значимое увеличение концентрации креатинина в крови (более чем на 100% по сравнению с исходным).

Применение РЗВ40 у больных с ОКС приводит к более эффективному снижению концентрации ХС ЛПНП, повышению концентрации ХС ЛПВП, а также к улучшению ряда других показателей уровня липидов в крови по сравнению с приемом АТВ80.

Появляется все больше данных, в целом свидетельствующих о том, что применение высоких доз статинов, например АТВ80, для достижения концентрации ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л, более эффективно, чем использование стандартных доз статинов, например симвастатина по 20—40 мг/сут [10—13]. Однако мнение о роли терапии статинами у больных с ОКС остается неоднозначным по нескольким причинам. Результаты мета-анализа РКИ применения статинов при ОКС подтвердили преимущества раннего использования высоких доз этих препаратов для снижения частоты развития повторной ишемии миокарда и, возможно, в снижении потребности в выполнении реваскуляризации. Однако в ходе такого анализа не удалось установить статистически значимое влияние их применения на частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ИМ и инсульт [4]. Положительное влияние применения статинов у больных с ОКС отмечалось в ходе длительной терапии (в течение 24 мес), но не при непродолжительном их использовании (в течение 4 мес). Результаты данного мета-анализа стали основанием для выделения нескольких важных вопросов, включая вопрос об оптимальном пороговом уровни ХС ЛПНП в крови, с которого следует начинать применение статинов; о времени начала терапии и желаемой целевой концентрации ХС ЛПНП, а также о влиянии определенной желаемой концентрации ХС ЛПНП на время развития неблагоприятных клинических исходов, а следовательно, вопрос о выборе определенного статина и применяемых дозах для лечения больных с ОКС.

Результаты сравнительной оценки приема РЗВ20 и РЗВ40 с АТВ80 у больных с ОКС могут представлять интерес по нескольким причинам. Полученные в ходе исследования данные, свидетельствующие о том, что применение РЗВ20 не менее эффективно, чем использование АТВ80 для снижения концентрации ХС при сходной безопасности терапии, позволяют предположить возможность приема розувастатина в такой дозе в качестве альтернативного приему АТВ80 подхода к терапии статинами у больных с ОКС. Результаты исследования, указывающие на статистически значимо более высокую эффективность приема РЗВ40 по сравнению с АТВ80 для снижения уровня ХС ЛПНП и положительного изменения таких показателей, как концентрация аполипопротеина АI, отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП) и аполипопротеина В/аполипопротеина АI совпадают с ранее полученными данными, полученными у больных без ОКС [5], и в ходе выполнения исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin), включавшего больных со стабильным течением ишемической болезни сердца [14]. В этом исследовании с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования в течение 2 лет прием РЗВ40 приводил к более выраженному реверсированию общего объема атеросклеротической бляшки по сравнению с приемом АТВ80 (p=0,01), а также сопровождался тенденцией в целом к более выраженному регрессированию процентного объема атеросклеротической бляшки (p=0,17) при более выраженном регрессировании за счет применения розувастатина у больных с более высокой исходной концентрацией ХС ЛПНП (p=0,02). В целом желаемой концентрации ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л в группе РЗВ40 и группе АТВ80 достигали 72,1 и 56,1% больных соотв. (p<0,001), но при меньшей частоте развития побочных эффектов в случае использования АТВ40.

Эти результаты позволяют предположить, что использование розувастатина в такой дозе может быть предпочтительным у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода в связи с развитием ОКС, у которых целевая концентрация ХС ЛПНП считается менее 1,81 ммоль/л, но за счет предшествующей терапии статинами такой уровень ХС ЛПНП не достигался, а также когда с учетом выраженности исходно повышенной концентрацией ХС ЛПНП маловероятно достижение целевого уровня ХС ЛПНП менее 1,81 ммоль/л за счет использования АТВ80. Следует, однако, отметить неоднозначность мнения о том, что целевая концентрация ХС ЛПНП у больных с ОКС должна быть менее 1,81 ммоль/л [15], и нельзя исключить, что у большого числа больных применение статинов в меньших дозах может быть достаточным для снижения риска развития неблагоприятных исходов. Имеющиеся данные о невозможности с помощью современных режимов приема статинов, включая АТВ80, снизить частоту развития ИМ, инсульта или смертность в ранние сроки (в течение 4 мес) после начала терапии у больных с ОКС [15], позволяет предположить необходимость дальнейшего изучения эффективности применения более мощных гиполипидемических средств. Несмотря на то что определенное заключение о сравнительной эффективности применения РЗВ40 и АТВ80 не может быть сделано в отсутствие результатов крупных РКИ, имеющих достаточную статистическую мощность, с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов, результаты исследования LUNAR, в ходе которого оценивали ряд важных показателей уровня липидов в крови, включая ХС ЛПНП и отношение аполипопротеина В/аполипопротеина АI, позволяют выявить преимущества применения РЗВ40 по сравнению с АТВ80, а также должны стать основанием для выполнения крупного длительного клинического испытания с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов.

Отмечаемое уже через 2 нед после рандомизации более выраженное увеличение концентрации ХС ЛПВП при использовании РЗВ40 по сравнению с АТВ80, которое сохранялось в течение 12 нед наблюдения, также свидетельствует о возможных преимуществах применения РЗВ40. Появляется все больше данных о том, что повышение концентрации ХС ЛПВП может оказывать существенное влияние на свободнорадикальное окисление, функцию эндотелия, ишемию миокарда, стабильность атеросклеротической бляшки и прогрессирование атеросклероза [16, 17]. Для уточнения влияния выраженности увеличения концентрации ХС ЛПВП на риск развития неблагоприятных клинических исходов необходимо выполнения крупных длительных РКИ.

При обсуждении безопасности применения статинов у больных с ОКС следует учитывать данные, приводимые R.P. Morrissey и соавт. [15] в обзоре литературы, которые свидетельствуют об увеличении частоты развития миопатии при использовании высоких доз симвастатина в исследованиях A to Z (Aggrastat to Zocor) [18] и SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [19]. В ходе выполнения исследования PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [20] прием высокой дозы аторвастатина (по 80 мг/сут) по сравнению с приемом правастатина по 40 мг/сут сопровождался более высокой частотой токсического влияния на печень. В исследовании MIRACL [3] применение АТВ80 также сопровождалось увеличением частоты патологического увеличения уровня печеночных ферментов. Однако в целом отмечена относительно хорошая переносимость АТВ80 при частоте патологического увеличения концентрации печеночных ферментов 1,43% и увеличении концентрации креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с ВГН у 4 из 18 696 больных [21]. Сходные данные были получены и при применении РЗВ20 и РЗВ40, которые позволяли предположить, что прием розувастатина в таких дозах сопровождается относительно низкой частотой развития тяжелых побочных эффектов [22]. В ходе выполнения относительно небольшого исследования LUNAR отмечалась тенденция к меньшей частоте стойкого прекращения приема розувастатина в обеих дозах вследствие поражения скелетных мышц и соединительной ткани. Следует, однако, с осторожностью интерпретировать такие данные, учитывая открытый характер исследования.

Необходимо отметить, что открытый характер исследования не должен был приводить к систематическим ошибкам, которые бы повлияли на объективность полученных результатов. Несмотря на то что исследование было открытым, оно также было проспективным рандомизированным с использованием слепого метода при оценке результатов лечения. Открытый протокол исследования тем не менее допускал возможность систематических ошибок, связанных с интерпретацией его результатов и тактикой ведения больных при развитии побочных эффектов, но приблизительно одинаковая частота развития побочных эффектов во всех группах позволяет предположить отсутствие существенных систематических ошибок в ходе выполнения исследования. Использование слепого метода обеспечивало обоснованность результатов, полученных при оценке влияния приема статинов в 3 группах на концентрацию липидов и липопротеинов в крови. К ограничениям исследования следует также отнести недостаточно большое число включенных больных и слишком непродолжительный период наблюдения, для того чтобы сделать вывод о сравнительной безопасности применения РЗВ20, РЗВ40 и АТВ80, а также чтобы оценить частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Остающаяся неопределенность по поводу концентрации ХС ЛПНП, достижение которой приведет к снижению частоты развития неблагоприятных исходов у больных с ОКС, как было указано и R.P. Morrissey и соавт. [15], а также возможный повышенный риск, связанный с применением высоких доз статинов у больных с ОКС, обусловливают необходимость выполнения крупных длительных исследований, включающих больных с ОКС, чтобы оценить соотношение между риском и пользой от использования высоких доз статинов по сравнению со стандартными с оценкой соотношения между достигнутой концентрацией липидов в крови и частотой развития неблагоприятных клинических исходов.

Следует также отметить, что результаты исследования могут применяться лишь у ограниченного числа больных с ОКС, поскольку многие из обследованных больных не удовлетворяли критериям включения. Поскольку в критериях исключения учитывались вторичные причины гиперхолестеринемии, а также возможные факторы, влияющие на безопасность приема высоких доз статинов, и существенные сопутствующие заболевания, которые могут влиять на безопасность приема статинов в течение 12 нед исследования, полученные результаты в большей степени применимы к больным с ОКС, которые находятся в стабильном состоянии и у которых в первую очередь следует рассматривать обоснованность применения высоких доз статинов.