ДГК — докозагексаеновая кислота

ИГ — инсулин гларгин

ИМ — инфаркт миокарда

КГКН — концентрация глюкозы в крови натощак

МКД — межквартильный диапазон

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ПГГП — пероральный гипогликемический препарат

ПТТГ — пероральный тест на толерантность к глюкозе

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

СТ — стандартная терапия

ЭПК — эйкозапентаеновая кислота

HbA_1c — гликированный гемоглобин

ω-3 ПНЖК — омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

Повышенный уровень глюкозы в крови натощак относится к независимым факторам риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—7]. Поддержание уровня глюкозы в крови натощак менее 5,6 ммоль/л обеспечивается базальной секрецией инсулина, а повышение уровня глюкозы в крови натощак свидетельствует о том, уровень секреции эндогенного инсулина недостаточен для преодоления имеющейся резистентности к инсулину [8, 9]. Теоретически коррекция такой недостаточности секреции инсулина может снизить риск развития осложнений ССЗ. Однако такая возможность никогда ранее не проверялась формально. В то же время в крупных исследованиях по сравнению более или менее интенсивных режимов гипогликемической терапии, в ходе которых инсулинотерапия применялась в обеих группах, не получено данных об отчетливом преимуществе более интенсивных режимов гипогликемической терапии по влиянию на частоту развития осложнений ССЗ [7]. Кроме того, результаты одного РКИ свидетельствовали об увеличении смертности при таком режиме терапии [10]. Такие данные, а также данные об увеличении риска развития гипогликемических состояний [11] и возможном увеличении риска развития ССЗ или рака [12—14] стали основанием для сомнений в безопасности инсулинотерапии у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В то же время в ходе длительного наблюдения за участниками РКИ UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), в котором отмечалось наибольшее из всех исследований, выполненных к настоящему времени, различие между группами по частоте применения инсулина, у больных с впервые установленным диагнозом СД было отмечено снижение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и общей смертности на 15 и 13% соотв. [15].

Результаты исследования и данные о защитном влиянии инсулинотерапии на сердце [16—18] позволяли предположить, что раннее обеспечение достаточного количества базального инсулина с целью нормализации уровня глюкозы в крови натощак позволит снизить частоту развития осложнений ССЗ и будет безопасным. Полученные данные о том, что введение экзогенного инсулина со временем может замедлить ухудшение функции поджелудочной железы [19—21], дают возможность предположить, что такое вмешательство позволит также снизить риск развития СД у больных с высоким риском его развития.

Известно, что прием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (w-3 ПНЖК) может оказывать противоаритмическое действие, а также приводить к снижению концентрации триглицеридов в крови, положительно влиять на состояние атеросклеротических бляшек, улучшать нарушенной функции эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов и выраженность воспаления. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о снижении риска развития осложнений ССЗ у лиц, регулярно употребляющих рыбу или принимающих пищевые добавки, содержащие w-3 ПНЖК [22—25]. Такие данные стали основанием для планирования клинических испытаний по оценке влияния применения указанных добавок на риск развития осложнений ССЗ и смертность. Следует отметить, что в ходе ранее выполненных открытых или плацебо-контролируемых исследований, в которые включали лиц с различными факторами риска развития осложнений ССЗ, оценивали либо различные типы диетотерапии, либо применение лекарственных препаратов, содержащие w-3 ПНЖК. Результаты более ранних мета-анализов таких клинических испытаний w-3 ПНЖК свидетельствовали об умеренном снижении частоты развития смертельных и несмертельных осложнений ССЗ [26—28]. Однако данные, полученные в ходе выполнения более современных мета-анализов, в которые включали только рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности применения таких добавок с использованием слепого метода свидетельствовали об отсутствии влияния их приема на риск развития осложнений ССЗ [29].

Известно, что у больных СД 2-го типа, а также больных с повышенной концентрацией глюкозы в крови натощак (КГКН) или с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) повышен риск развития осложнений ССЗ [30], но до последнего времени отсутствовали результаты крупных клинических испытаний w-3 ПНЖК у таких больных.

Проверить гипотезы о том, что у больных в возрасте 50 лет или старше с НТГ или ранней стадией СД 2-го типа применение инсулина гларгина (ИГ) сравнению со стандартной терапией (СТ), а также прием w-3 ПНЖК по сравнению с плацебо приведет к снижению риска развития осложнений ССЗ.

Международное рандомизирвоанное контролируемое исследование, проведенное факторному протоколу 2×2. Часть исследования, в ходе которой сравнивали эффективность применения ИГ со СТ, была открытой, а часть исследования по сравнительной оценке эффективности приема w-3 ПНЖК с плацебо представляла собой двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Медиана продолжительности наблюдения достигала 6,2 года (межквартильный диапазон от 5,8 до 6,7 года).

В исследование включали больных в возрасте 50 лет и старше, которые ранее переносили осложнение ССЗ (ИМ, инсульт или реваскуляризацию); у которых имелись стенокардия при подтвержденной ишемии миокарда; альбуминурия; гипертрофия миокарда левого желудочка; признаки стеноза коронарной артерии, сонной артерии или артерии нижних конечностей на 50% от ее просвета и более и лодыжечно-плечевой индекс менее 0,9; указание в анамнезе на СД 2-го типа, течение которого было стабильным в отсутствие применения перорального гипогликемического препарата (ПГГП) или приема одного ПГГП, либо на повышенную КГКН, НТГ или впервые диагностированный СД на основании либо повышения КГКН до 6,1 ммоль/л и более, либо уровня глюкозы в крови до 7,8 ммоль/л через 2 ч после приема 75 г глюкозы.

С целью минимизации вероятности добавления инсулинотерапии к лечению больных группы СТ в ходе выполнения исследования уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) у больных с СД должен был быть менее 9% в отсутствие применения ПГГП и менее 8% в случае применения ПГГП в дозе, соответствующей 50% от максимальной или более.

Основной критерий исключения: нежелание или невозможность выполнять инъекции инсулина или самостоятельно оценивать концентрацию глюкозы в капиллярной крови, а также наличие определенных показаний к инсулинотерапии либо непереносимость инсулина или w-3 ПНЖК, нежелание прекращать прием тиазолидиендионов в случае распределения в группу ИГ, наличие сердечной недостаточности, выполненное в течение предшествующих 4 лет коронарное шунтирование в отсутствие осложнений ССЗ в период вмешательства, наличие онкологического заболевания, которое может повлиять на продолжительность жизни. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1 и 2.

В течение 10-дневного вводного периода больных просили самостоятельно подкожно вводить изотонический раствор натрия хлорида и оценивать уровень глюкозы в капиллярной крови. Больных, которые соблюдали предписания вводного периода, рандомизированно распределяли либо в группу применения ИГ (LantusTM), либо группу СТ, а также (в соответствии с факторном протоколом 2×2) либо в группу приема 1 г w-3 ПНЖК (Omacor, Pronova BioPharma Norge, содержащий 465 мг эйкозапентаеновой кислоты — ЭПК и 375 г докозагексаеновой кислоты — ДГК), либо группу плацебо, содержащего около 1 оливкового масла.

Больные, распределенные в группу ИГ, вводили ИГ в дополнение к применяемой гипогликемической терапии. Инъекции ИГ выполняли вечером, начиная с 2,4 или 6 ед. (в зависимости от исходного уровня глюкозы в крови натощак) и увеличивали дозу не реже одного раза в неделю с целью достижения целевой концентрации глюкозы в крови натощак до 5,3 ммоль/л или менее по данным самостоятельного измерения больным. Если целевой уровень глюкозы в крови невозможно было достичь без развития гипогликемический состояний с клиническими проявлениями, исследователям разрешалось следующее: заменить исходно применяемый глибурид глимепиридом в соответствующей дозе; уменьшить дозу или прекратить применение других ПГГП и/или добавить метформин. Если у больных развивалась плохо поддающаяся лечению гипергликемия, исследователи могли добавлять к лечению препараты инсулина короткого действия. Добавление других гипогликемических препаратов или увеличения их дозы не допускалось. КГКН измеряли в локальной лаборатории во время каждого посещения больным исследовательского центра, и результаты регулярно проверялись одновременно с дозой инсулина для подтверждения эффективности подбора дозы. Больные, распределенные в группу СТ, продолжали гипогликемическую терапию, которую они применяли до рандомизации. Все больные с СД, включенные в исследование, а также больные, у которых СД развился в ходе выполнения исследования, получали инструкции по самостоятельному определению уровня глюкозы в крови. В группе СТ исследователям рекомендовали лечить больных с гипергликемией с использованием стандартных подходов в соответствии с их мнением о наилучшей тактике с учетом клинического состояния больного и принятыми в клиническими рекомендациями; при этом допускалось использование любых гипогликемических препаратов, кроме ИГ. Кроме того, исследователям советовали избегать применения инсулинотерапии в группе СТ до тех пор, пока не возникнет потребность у использовании 2 ПГГП, относящихся к разным классам, в максимальной дозе. КГКН измеряли в локальной лаборатории ежегодно у больных без СД, а у больных с СД — через 2 года и в конце исследования.

Участникам, у которых в ходе выполнения исследования не был диагностирован СД и не применялись гипогликемические препараты, по данным, полученным в ходе последнего посещения исследовательского центра, через 3—4 нед выполняли пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) с использование 75 г глюкозы. Если по результатам первого теста диагноз СД не устанавливали, тест повторяли через 10—12 нед (если больной по-прежнему не применял гипогликемические препараты).

I. В части исследования по оценке эффективности применения ИГ по сравнению со СТ основные комбинированные показатели частоты развития осложнений ССЗ были следующими: 1) смертность от осложнений ССЗ, а также частота развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта; 2) частота развития любого из неблагоприятных исходов, включенных в первый основной комбинированный показатель, а также частота выполнения реваскуляризации в области поражения артерий (коронарных, сонных или периферических) или госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности. Кроме того, оценивали комбинированный показатель частоты развития микрососудистых осложнений; частоты развития СД у больных, не имеющих СД при включении в исследование; общую смертность и частоту развития как новых случаев рака, так и его рецидива. При каждом посещении исследовательского центра оценивали число эпизодов гипогликемии, развившихся в период после последнего посещения центра, и раз в год регистрировали массу тела.

II. В части исследования по оценке эффективности применения w-3 ПНЖК по сравнению с плацебо основным показателем была смертность от осложнений ССЗ. Дополнительные показатели: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, а также частоты развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта; общая смертность; смертность от аритмий (включая случаи внезапной непредвиденной смерти; смерти от подтвержденной аритмии; смерти, наступившей без свидетелей; остановки кровообращения с успешной реанимацией). Кроме того, оценивали частоту развития всех ИМ, всех инсультов, частоту выполнения реваскуляризации, развития сердечной недостаточности, стенокардии, ампутации конечности и госпитализации по поводу осложнений ССЗ. Все исходы, включенные в основной и дополнительные показатели, подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения и с использованием для подтверждения заранее определенных критериев.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS (версия 9.1 для Solaris) исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение. Кривые, отражающие время до развития неблагоприятных клинических исходов, строили с помощью метода Каплана—Мейера, а сравнения между группами проводили с использованием стратифицированного лог-рангового критерия. Отношения рисков рассчитывали с помощью регрессионных моделей Кокса с применением стратификации зависимости от распределения больных в соответствии факторным протоколом, а также от наличия или отсутствия СД при включении в исследование; осложнений ССЗ, развившихся до рандомизации. Для дополнительных показателей и других оцениваемых клинических исходов, которые в каждой страте отмечались менее чем у 5 участников исследования, анализ выполняли с помощью регрессионных моделей Кокса с учетом указанных ранее 3 факторов в качестве ковариат. Допущение о пропорциональности рисков проверяли с помощью оценки взаимодействия времени развития неблагоприятного исхода с группой лечения. Частоту развития СД после рандомизации сравнивали с использованием метода Cochran —Mantel—Haenszel и стратификации в зависимости от ранее перенесенных осложнений ССЗ и распределения больных в группы лечения в соответствии с факторным протоколом ; при этом рассчитывали ОШ. Длительность такого эффекта оценивали с помощью повторных анализов после проведения второго ПТТГ, выполненного после окончания исследования. Номинально для всех выполненных анализов различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Было рассчитано, что включение в исследование 12 500 участников в течение 2 лет при наблюдении в течение не менее 6 лет обеспечивало 90% статистическую мощность исследования для выявления снижения на 18,6% риска смерти от осложнений ССЗ в группе применения w-3 ПНЖК по сравнению с плацебо (и 80% статистической мощности для выявления снижения риска развития такого исхода на 16,4%), учитывая допущение о том, что в группе плацебо смертность от осложнений ССЗ будет достигать 1,5% в год при частоте ошибки I типа 5% для двустороннего критерия.

Для сравнения кривых, отражающих время до развития первого неблагоприятного клинического исхода, применяли анализ исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение для всех показателей эффективности, и лог-ранговый критерий с использованием стратификации в зависимости от результатов распределения в группу ИГ или СТ, исходных нарушений углеводного обмена (повышенная КГКН, НТГ, впервые развившийся СД, ранее установленный диагноз СД) и наличия в анамнезе определенных ССЗ. Рассчитывали отношения риска и двусторонние 95% ДИ как для всех участников в целом, так и для определенных подгрупп участников с определенными характеристиками с помощью регрессионной модели Кокса с использованием стратификации в зависимости от результатов распределения в группу ИГ или СТ, исходных нарушений углеводного обмена (повышенная КГКН, НТГ, впервые развившийся СД, ранее установленный диагноз СД) и наличия в анамнезе определенных ССЗ. Регрессионные модели Кокса с учетом этих 3 факторов использовали в тех случаях, когда неблагоприятные клинические исходы развивались менее чем у 5 участников в каждой страте. Для всех клинических исходов и взаимодействий различия считали статистически значимыми при p<0,05. Кривые выживаемости до 7-го года наблюдения строили с помощью метода Каплана—Мейера. Для расчета ОШ использовали метод Пето—Юсуфа и ДИ для добавления результатов исследования ORIGIN в мета-анализ, выполненный для оценки эффективности приема w-3 ПНЖК с целью вторичной профилактики осложнений ССЗ.

I. Результаты части исследования ORIGIN по сравнительной оценке эффективности применения ИГ и СТ

В целом в 573 исследовательских центрах, расположенных в 40 странах, в исследование были включены 12 537 участников (средний возраст 63,5 года; 35% женщины). Данные о 75 участниках, наблюдавшихся в 3 исследовательских центрах, были исключены из анализа по просьбе национальных регуляторных органов после выполнения аудиторской проверки таких центров. Медиана продолжительности наблюдения достигала 6,2 года (межквартильный диапазон — МКД от 5,8 до 6,7 года); к концу исследования данные о том, развились ли неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, были известны для 12 443 (99%) участников.

Через 1 год в группе ИГ у 50% участников КГКН достигала 5,2 ммоль/л или менее и такая КГКН поддерживалась и в дальнейшем. Медиана дозы инсулина увеличивалась с 0,31 ед. на 1 кг массы тела (МКД от 0,19 до 0,46 ед. на 1 кг массы тела) через 1 год наблюдения до 0,40 ед. на 1 кг массы тела (МКД от 0,27 до 0,56 ед. на 1 кг массы тела) через 6 лет наблюдения (т.е. у больного с массой тела 70 кг доза ИГ составляла 28 ед.). Через 2 года в группе ИГ предписанный режим введения ИГ соблюдали 5398 (90%) участников , а через 5 лет — 4719 (85%) . Во время предпоследнего посещения исследовательского центра (т.е. до начала снижения дозы и прекращения использования ИГ у участников без СД) введение ИГ в группе ИГ было прекращено у 19% участников. К этому моменту 80% участников исследования применяли какой-либо инсулин, 35% не принимали ни один из ПГГП, а 47% принимали метформин.

В группе СТ меньшее число больных применяли инсулинотерапию в ходе выполнения исследования. К концу исследования в группе СТ инсулинотерапия применялась у 11% участников, 19% не использовали ни один из ПГГП и 60% принимали метформин. Медиана КГКН в этой группе достигала 6,8 ммоль/л. Кроме таких различий по частоте использования инсулинотерапии через 2 года наблюдения медиана КГКН и уровня HbA_1c была ниже в группе ИГ по сравнению с группой СТ (различи между группами по КГКН достигали 1,6 ммоль/л, а по уровню HbA_1c — 0,3%).

Использование лекарственных средств, влияющих на риск развития ССЗ, уровень артериального давления и частота сердечных сокращений, а также отношение окружности талии к окружности бедер и концентрация липидов в крови были сходными в обеих группах.

Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в оба основных показателя, статистически значимо не различалась между группой ИГ и группой СТ при отношении рисков 1,02 (при 95% ДИ от 0,94 до 1,11; p=0,63) для первого основного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта и 1,04 (при 95% ДИ от 0,97 до 1,11; p=0,27) для второго основного показателя частоты развития любого из неблагоприятных исходов, включенных в первый основной комбинированный показатель, а также частоты выполнения реваскуляризации в области поражения артерий (коронарных, сонных или периферических) или госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности. Не отмечено также статистически значимых различий между группами по общей смертности (отношение риска 0,98 при 95% ДИ от 0,90 до 1,08; p=0,70) или частоте развития микрососудистых осложнений (отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,90 до 1,05; p=0,43). Влияния разных тактик лечения оказывало сходный эффект и в подгруппах больных с определенными характеристиками.

Из 1456 участников, не имеющих СД в момент рандомизации (в группе ИГ и группе СТ было 737 и 719 таких участников соотв.), при использовании ИГ по сравнению со СТ на 28% снижалась вероятность развития СД в период между рандомизацией и выполнением первого ПТТГ (по данным ПТТГ, СД развился у 25 и 31% участников соотв.; при выполнении такого теста у 64 и 65% участников соотв., у которых имелись показания к его выполнению; ОШ=0,72 при 95% ДИ от 0,58 до 0,91; p=0,006).

В группе ИГ и группе СТ в подгруппе участников без СД по данным первого ПТТГ, у 44 и 47% участников соотв., которые имели определенные показания после прекращения применения ИГ в группе ИГ (медиана продолжительности периода между прекращением использования ИГ и выполнением второго ПТТГ достигала 100 дней при МКД от 95 до 112 дней) был выполнен второй ПТТГ: по данным такого теста дополнительные случаи развития СД были выявлены у 30 и 35% участников соотв. (ОШ=0,80 при 95% ДИ от 0,64 до 1,00; p=0,05). Более того, при добавлении случаев развития СД, которые невозможно было подтвердить с помощью заранее определенных критериев (т.е. в случаях неопределенного СД), к случаям, которые удовлетворяли соответствующим критериям после выполнения обоих ПТТГ, частота развития СД в группе ИГ оказалась ниже, чем в группе СТ, на 31% (СД развивался у 35 и 43% участников; ОШ=0,69 при 95% ДИ от 0,56 до 0,86; p=0,001). Частота исчезновения повышенного КГКН и НТГ статистически значимо не различалась между группами.

В ходе выполнения анализа не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития каждого из неблагоприятных клинических исходов, включенных в оба основных показателя, или по частоте развития рака любого типа (отношение риска 1,00 при 95% ДИ от 0,88 до 1,13; p=0,97), а также смертности от рака (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,77 до 1,15; p=0,52) или частоты развития рака определенной локализации. Не отмечено также статистически значимых различий между группами по частоте развития стенокардии, ампутаций конечностей, госпитализаций по поводу осложнений ССЗ или госпитализаций по причинам, не связанным с ССЗ, частотой попадания в автомобильные аварии и частоте костных переломов.

Частота развития первого эпизода тяжелой гипогликемии в группе ИГ и группе СТ достигала 1,00 и 0,31 случая на 100 человеко-лет соотв. (p<0,001). На фоне приема ИГ одна смерть считалась обусловленной гипогликемией. Частота развития первого эпизода нетяжелой гипогликемии с клиническими проявлениями, которая была подтверждена снижением уровня глюкозы в крови до 3,0 ммоль/л или менее по данным самостоятельного измерения больными концентрации глюкозы в крови, в группе ИГ и группе СТ составляла 9,83 и 2,68 случая на 100 человеко-лет соотв. (p<0,001); частота развития эпизода любой (подтвержденной и неподтвержденной) нетяжелой гипогликемии с клиническими проявлениями достигала 16,72 и 5,16 случая на 100 человеко-лет (p<0,001). В целом в группе ИГ и группе СТ у 43 и 75% участников в ходе выполнения исследования не были зарегистрированы эпизоды гипогликемии с клиническими проявлениями. На фоне исследуемой терапии в группе ИГ медиана увеличения массы тела достигала 1,6 кг (МКД от –2,0 до 5,5 кг), а в группе СТ медиана снижения массы тела составляла 0,5 кг (МКД от –4,3 до 3,2 кг) в течение периода наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 6,2 года.

II. Результаты части исследования ORIGIN по оценке эффективности применения w-3 ПНЖК по сравнению плацебо

С сентября 2003 г. по декабрь 2005 г. в исследование были включены 12 611 участников. Как уже указывалось ранее, из анализа были исключены данные 75 участников по требованию регуляторных органов, которые были основаны на результатах аудиторской проверки исследовательских центров. Таким образом, в ходе исследования наблюдали 12 536 участников (средний возраст 64 года; 35% женщины), которые были включены в 573 исследовательских центрах, расположенных в 40 странах, и наблюдались до ноября 2011 г. при медиане продолжительности наблюдения 6,2 года.

До включения в исследование у 59% участников в анамнезе был перенесенный ИМ или инсульт либо ранее выполнялась реваскуляризация. Медиана потребляемого с пищей количества ЭПК или ДГК составляла 210 мг/сут (МКД от 40 до 568 мг/сут). К концу исследования данные о том, развились ли неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, были известны для 12 428 (99,1%) участников.

Частота соблюдения предписанного режима терапии была сходной в обеих группах. Через 1 и 4 года после рандомизации и в конце исследования продолжали принимать исследуемый препарат 96, 92 и 88% участников соотв. Наиболее частыми причинами стойкого прекращения приема исследуемого препарата в группе w-3 ПНЖК и группе плацебо, которые не были связаны с предпочтениями больного, становились дискомфорт в животе (в группе w-3 ПНЖК и группе плацебо у 32 и 18 участников соотв.) и симптомы нарушения функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (у 14 и 24 участников соотв.). Было сообщено о развитии кровотечения в группе w-3 ПНЖК и группе плацебо у 57 и 65 больных соотв., а о развитии внутричерепного кровотечения — у 42 и 51 больного соотв.

Прием w-3 ПНЖК по сравнению с плацебо не приводил к статистически значимому снижению смертности от осложнений ССЗ, которая в группе w-3 ПНЖК и группе плацебо составляла 9,1 и 9,3% соотв. (отношение риска 0,98 при 95% ДИ от 0,87 до 1,10; p=0,72). Не отмечено статистически значимых различий по основному показателю между приемом w-3 ПНЖК и применением плацебо в наиболее важных подгруппах участников с определенными характеристиками, включая подгруппы, выделенные в зависимости от таких исходных характеристик, как уровень потребления w-3 ПНЖК, концентрация триглицеридов в крови, степень нарушения углеводного обмена и распределение в группу ИР по сравнению с СТ. Кроме того, прием w-3 ПНЖК по сравнению с плацебо не приводил к статистически значимому влиянию на риск развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний, которые в группе w-3 ПНЖК и группе плацебо развивались у 16,5 и 16,3% участников соотв. (отношение риска 1,01 при 95% ДИ от 0,93 до 1,10; p=0,81) или на общую смертность, которая достигала 15,1 и 15,4% соотв. (отношение риска 0,98 при 95% ДИ от 0,89 до 1,07; p=0,63), а также смертности от аритмий, которая составляла 4,6 и 4,1% соотв. (отношение риска 1,10 при 95% ДИ от 0,93 до 1,30; p=0,26), и риск развития других заранее определенных неблагоприятных клинических исходов.

Не было отмечено статистически значимых различий между группами по частоте установления диагноза рака, а также статистически значимых взаимодействий между распределением больных в группу определенной тактики лечения в части исследования по оценке эффективности гипогликемической терапии. Это свидетельствовало о сходном эффекте приема w-3 ПНЖК в группе ИГ и группе СТ. К концу исследования в группе w-3 ПНЖК по сравнению с группой плацебо было отмечено снижение концентрации триглицеридов в крови в среднем на 0,16 ммоль/л (p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по уровню в крови других липидов, глюкозы и HbA_1c, а также уровню артериального давления и частоты сердечных сокращений.

ИГ используемый для поддержания нормальной КГКН в течение более 6 лет, не оказывал влияния на риск развития осложнений ССЗ и рака. Несмотря на снижение риска развития новых случаев СД, применение ИГ приводило к увеличению частоты развития гипогликемий и умеренному увеличению массы тела.

Ежедневный прием 1 г w-3 ПНЖК не приводил к снижению частоты развития осложнений ССЗ у лиц, имеющих высоких риск развития таких осложнений.

I. Результаты части исследования ORIGIN по сравнительной оценке эффективности применения ИГ и СТ

Результаты исследования свидетельствовали о том, что раннее начало применения ИГ для достижения нормальной КГКН не приводит ни к снижению, ни к повышению риска развития осложнений ССЗ по сравнению с подходом к снижению уровня глюкозы в крови, который соответствует современным клиническим рекомендациям. Более того, такое вмешательство приводило к снижению риска развития СД у участников с повышенной КГКН или НТГ, несмотря на то что сопровождалось умеренным увеличением массы тела и увеличением частоты развития эпизодов гипогликемии. В ходе исследования не отмечено увеличения частоты развития рака. Таким образом, полученные данные не подтверждают результаты эпидемиологических исследований о связи между применением инсулина в целом и особенно ИГ в течение нескольких лет и увеличением частоты развития рака [12, 13].

Результаты исследования ORIGIN также свидетельствуют о возможности достижения и поддержания почти нормальных КГКН и уровня HbA_1c в течение 6 лет с помощью ежедневной инъекции базального инсулина как в отсутствие сопутствующего приема ПГГП, так и в сочетании с такими препаратами, при самостоятельном определении КГКН с целью подбора дозы ИГ у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Действительно, КГКН менее 5,3 ммоль/л или менее в группе ИГ было достигнуто и поддерживалось в течение не менее 5 лет у более 50% участников, а КГКН менее 6,0 ммоль/л поддерживалась у более 75% участников, включенных в эту группу. Напротив, у участников, распределенных в группу СТ, которые применяли ПГГП, медиана КГКН достигала 6,8 ммоль/л, а уровень HbA_1c к концу исследования соответствовал приводимым в клинических рекомендациях. Несмотря на то что в группе ИГ увеличивался риск развития эпизодов гипогликемии, абсолютное увеличение риска было небольшим, так что в группе ИГ частота развития эпизодов тяжелой гипогликемии и предполагаемых или подтвержденных эпизодов гипогликемии составляла 0,7 и 11 на 100 человеко-лет. Напротив, в ходе выполнения исследования UKPDS в группе инсулина частота развития эпизодов тяжелой гипогликемии достигала 1,8% в год, в то время как в контрольной группе — 0,7% в год, что соответствует абсолютному различию по частоте развития таких эпизодов гипогликемии в 1,1% [31]. Такая низкая частота развития эпизодов гипогликемии в ходе выполнения исследования ORIGIN, а также данные о том, у 43% участников в группе ИГ не отмечалось эпизодов гипогликемии при медиане продолжительности наблюдения 6,2 года, может быть обусловлено отбором в исследование лиц со слабовыраженными нарушениями углеводного обмена, а также длительностью действия ИГ и предсказуемым эффектом на КГКН; использованием базального инсулина, а не инсулина, вводимого в зависимости от приема пищи; сопутствующим применением метформина у 47% участников. Тем не менее риск развития эпизодов гипогликемии был в 3 раза ниже в группе СТ, в которой медиана снижения массы тела достигала 0,5 кг, в отличие от группы ИГ, в которой отмечалось увеличением массы тела. Следует отметить, что результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о связи как развития эпизодов гипогликемии, так и увеличения массы тела с развитием осложнений ССЗ; следовательно, полученные в ходе выполнения исследования ORIGIN данные об отсутствии различий между группами по частоте развития осложнений ССЗ позволяют предположить, что такие побочные эффекты не вызывают увеличение риска развития осложнений ССЗ или что преимущества терапии нивелировали действие таких побочных эффектов.

Применение ИГ в качестве базальной инсулинотерапии приводило к снижению частоты развития СД, несмотря на увеличение массы тела, которое относится к известным факторам риска развития СД. Снижение частоты развития СД вряд ли было обусловлено маскированием гипергликемии за счет остаточного действия инъекции ИГ, поскольку средняя продолжительность его действия составляет примерно 1 сут [32]. Кроме того, маловероятно, чтобы такой эффект был обусловлен сопутствующим приемом метформина, поскольку в группе ИГ по сравнению с группой СТ метформин применялся у меньшего числа участников . Неизвестно, приводило ли бы снижение частоты развития СД к клиническим преимуществам в отдаленные сроки наблюдения. Тем не менее полученные в ходе исследования данные могут стать основанием для дальнейшего изучения влияния разных режимов инсулинотерапии на эндокринную функции поджелудочной железы.

Следует отметить несколько преимуществ данного исследования. В ходе его выполнения было достигнуто существенное различие между группами по частоте применения инсулинотерапии. Продолжительность исследования более 6 лет, большая полнота наблюдения и высокая степень соблюдения предписанного режима терапии, а также большое число развившихся осложнений ССЗ, проспективное получение данных и подтверждение таких исходов обеспечивали достаточную статистическую мощность исследования для выявления клинически значимого влияния изучаемых тактик лечения на частоту развития осложнений ССЗ как при небольшой, так и при средней продолжительности наблюдения. Кроме того, проспективный сбор данных о частоте развития эпизодов гипогликемии, увеличении массы тела и частоте развития рака обеспечивал надежность выявления и количественной оценки возможного отрицательного влияния терапии.

К недостаткам исследования следует отнести применение метформина в группе ИГ примерно у 47% участников. Ранее полученные данные о том, что метформин оказывает защитное влияние на сердце [14, 15, 33], не исключают возможность того, что выраженность любого отрицательного влияния инсулинотерапии могла уменьшаться за счет приема метформина. Следует, однако, отметить, что преимущества приема метформина также могли проявиться и у 60% участников, включенных в группу СТ, которые принимали метформин. Кроме того, в исследование ORIGIN были включены лица, у которых в условиях обычной клинической практики инсулинотерапия не применяется, а ИГ используется для достижения КГКН, которая была намного ниже, чем обычно достигаемая при инсулинотерапии. Однако эффект применения ИГ был сходным у больных с СД и участников без СД. Наконец, исследование ORIGIN планировалось в целях оценки влияния подбора дозы базального инсулина для снижения уровня глюкозы в крови по сравнению со СТ, соответствующей современным клиническим рекомендациям по снижению уровня глюкозы в крови. В цели исследования ORIGIN не входило сравнение эффективности более и менее интенсивного режима гипогликемической терапии. Поскольку было достигнуто существенное различие между группами по частоте применения инсулинотерапии (при незначительном различии по достижении целевой концентрации глюкозы в крови), результаты исследования в большей степени отражают влияние инсулинотерапии, а не снижения уровня глюкозы в крови на риск развития осложнений ССЗ или микрососудистых осложнений, который оценивался в других исследованиях [7, 10, 15, 34, 35].

Наконец, в ходе выполнения исследования ORIGIN при продолжительности наблюдения, медиана которого достигала 6,2 года, не отмечалось побочных эффектов базальной инсулинотерапии, о которых не было известно ранее; частота развития эпизодов гипогликемии и увеличение массы тела были умеренными. Полученные рез?