ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

ФП — фибрилляция предсердий

ЭСБКК — эмболия сосудов большого круга кровообращения

Применение дабигатрана этексилата в 2008 г. было одобрено Европейским медицинским агентством для профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у взрослых, которым выполняют протезирование тазобедренного или коленного сустава, а в 2010 г. — Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов для профилактики инсульта или эмболий сосудов большого круга кровообращения (ЭСБКК) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Самым крупным клиническим испытанием дабигатрана было исследование RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy), которое включало более 18 000 больных с ФП. В ходе выполнения этого исследования сравнивали безопасность и эффективность приема дабигатрана и варфарина для профилактики развития инсульта и ЭСБКК при медиане продолжительности наблюдения 2 года. В оригинальной публикации о результатах исследования RE-LY [2] сообщалось о статистически значимом снижении риска развития инсульта и ЭСБКК на 34% при использовании дабигатрана этексилата по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином в подобранной дозе. В то же время отмечалось статистически значимое увеличение на 38% ОР развития инфаркта миокарда — ИМ (ОР=1,38 при 95% ДИ от 1,00 до 1,98; p=0,048) в группе приема дабигатрана этексилата по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина. В ходе выполнения дополнительного анализа частоты развития неблагоприятных исходов и осложнений были выявлены ранее не установленные случаи развития инсульта, кровотечения и ИМ, а результаты повторного анализа с учетом таких данных свидетельствовали об отсутствии статистически значимого увеличения риска развития ИМ при использовании дабигатрана (увеличение на 27%; ОР=1,27 при 95% ДИ от 0,94 до 1,71; p=0,12). Кроме того, были выполнены исследования для проверки гипотезы об отсутствии преимуществ приема дабигатрана по сравнению с контролем для лечения больных с остро развившимися ВТЭ, а также для профилактики ВТЭ после протезирования суставов и для лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС).

В ходе выполнения систематического анализа оценить риск развития ИМ или ОКС при использовании дабигатрана по разным показаниям и по сравнению с различным контролем.

Поиск РКИ по оценке эффективности и безопасности применения дабигатрана, в которых сообщалось о частоте развития ИМ или ОКС как дополнительных показателях, выполняли в мае 2011 г. в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science по ключевым словам «dabigatran» или «dabigatran etexilate» или «BIBR 1048» и «randomized clinical trial» или «randomized trial» или «randomized controlled trial». В ходе выполнения мета-анализа не использовали формальный протокол.

В качестве основного показателя использовали частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ИМ или ОКС (подтвержденные нестабильная стенокардия, ИМ или смерть от осложнений заболевания сердца), если в исследованиях не сообщалось отдельно о развитии ИМ как о неблагоприятном клиническом исходе. Общую смертность оценивали как дополнительный показатель. В группу дабигатрана были включены больные, которые применяли разные дозы дабигатрана, а в группу контроля — больные, которые в ходе выполнения исследований были рандомизированы в группы контроля.

Качество исследований оценивали по шкале Jadad (при наличии рандомизации РКИ присваивали 2 балла, при использовании двойного слепого метода РКИ также присваивали 2 балла, и по 1 баллу присваивали, если в исследовании имелись данные по частоте стойкого прекращения приема исследуемых препаратов и частоте досрочного прекращения наблюдения) [3]. При оценке по шкале Jadad 3 балла и более считали, что исследование имеет высокое методологическое качество.

Мета-анализ выполняли в соответствии с требованиями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) [4]. Учитывая небольшое число исследований, несбалансированность распределения больных в группы, а также ограниченные данные о частоте развития изучаемых неблагоприятных исходов, мета-анализ выполняли с помощью модели случайных эффектов и критерия Мантеля—Хензеля для оценки основного показателя. Для исследований, в которых оцениваемые исходы не развивались, принимали поправки путем добавления 0,5 в группы, для которых не сообщалось о развитии таких исходов. Полученные результаты оценки основного показателя представляли в виде ОШ и 95% ДИ. Гетерогенность данных оценивали с помощью критерия Q и количественно подтверждали с помощью статистики I². Оценку систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, выполняли с помощью воронкообразного графика и критерия Эггера.

Для оценки силы связи между приемом дабигатрана и частотой развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, применяли метод Пето и метод обратного дисперсионного анализа, а также модели случайных эффектов. Кроме того, рассчитывали ОР и различие риска, которые использовали в качестве альтернативного подхода к оценке силы такой связи. Наконец, в анализ включали пересмотренные результаты исследования RE-LY вместо основных результатов, а также исключали из анализа РКИ, продолжительность которых составляла 1 мес или менее, и РКИ низкого качества (оценка по шкале Jadad менее 3 баллов) для проверки силы связи между приемом дабигатрана и частотой развития неблагоприятных исходов в оставшихся РКИ.

Для оценки силы связи между риском развития острых осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) в контрольной группе (исходный риск) и расчета ОШ для острых осложнений ИБС при приеме дабигатрана применяли мета-регрессионный анализ с использованием линейной модели смешанных эффектов. Однако полученные в ходе такого анализа результаты следует оценивать с осторожностью, поскольку связь, выявляемая с помощью мета-регрессионного анализа, имеет обсервационный характер и дает меньше возможностей для определенной интерпретации по сравнению с причинно-следственной связью, основанной на рандомизированных сравнениях. Все виды статистического анализа выполняли с помощью коммерческого пакета программ metafor package of R и Rev-Man 5.1 Кокрановского сотрудничества.

В целом было найдено 29 рефератов статей и выполнен обзор полных текстов 19 статей. В анализ не были включены 12 РКИ (в 3 из них не сообщалось о развитии осложнений ИБС, а 9 РКИ представляли собой фармакокинетические исследования или исследования по оценке эффективности приема разных доз дабигатрана, в отчете о которых также не указывалось о случаях развития осложнений ИБС). Таким образом, в мета-анализ были включены 7 РКИ [2, 5—11], в которых в целом участвовали 30 514 больных. В 2 РКИ PETRO (Prevention of Embolic and Thrombotic Events in Patients With Persistent AF Study) [8] и RE-LY [2, 3] по сравнительной оценке влияния терапии на профилактику инсульта у больных с ФП в качестве препарата сравнения использовали варфарин в подобранной дозе; в одном РКИ RE-COVER [9] по оценке эффективности терапии у больных с ВТЭ препаратом сравнения также был варфарин; одно РКИ RE-DEEM [10], включавшее больных с ОКС, было плацебо-контролируемым; в 3 РКИ по оценке эффективности терапии для профилактики тромбоза глубоких вен при протезировании суставов, продолжительность которых составляла 1 мес или менее (исследования RE-NOVATE [6],10 RE-MODEL [7] и RE-NOVATEII [11]), в качестве препарата сравнения использовали эноксапарин. Ни в одном из исследований частота развития ИМ или ОКС не была включена в основной показатель. Все исследования выполнялись для проверки гипотезы об отсутствии преимуществ приема дабигатрана по сравнению с таковыми при применении варфарина по влиянию на частоту развития кровотечений или других осложнений сосудистых заболеваний, не связанных с ОКС. Все исследования финансировались производителем дабигатрана (Boehringer Ingelheim International GmbH). Шесть исследований считались высокого методологического качества [2, 5—7, 9—11].

При использовании оригинальных результатов исследования RE-LY [2] в ходе выполнения мета-анализа были получены данные о том, что прием дабигатрана сопровождался статистически значимо более высоким риском развития ИМ или ОКС по сравнению с контролем (такие исходы при использовании дабигатрана развились у 237 из 20 000 больных, т.е. в 1,19% случаев, а в контрольных группах — у 83 из 10 514 больных, т.е. в 0,79% случаев; ОШ=1,33 при 95% ДИ от 1,03 до 1,71; p=0,03). Такая связь оказалась устойчивой по данным оценки с использованием разных подходов и разных методов. Абсолютное различие риска развития ИМ или ОКС было небольшим (при использовании разных методов такое различие составляло от 0,14 до 0,17%). Неоднородность эффекта между исследованиями была низкой. Не были получены данные о наличии систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, как при изучении воронкообразного графика, так и с помощью регрессионного критерия Эггера (p=0,60).

В отчетах о 6 РКИ были приведены сведения о смертности. Прием дабигатрана по сравнению с контролем сопровождался статистически значимым снижением общей смертности: в группах дабигатрана умерли 945 из 19 555 больных, т.е. 4,83%, а в группах контроля — 524 из 10 444 больных, или 5,02% (ОШ=0,89 при 95% ДИ от 0,80 до 0,99; p=0,04).

Несмотря на то что для относительных показателей, таких как ОШ и ОР, не отмечено статистически значимой гетерогенности, наличие ее по данным оценки различий риска, вероятно, отражает различие абсолютного риска смерти в группах с разными заболеваниями.

В ходе дополнительного анализа авторы исследования RE-LY [5] выявили случаи развития инсульта, кровотечения и ИМ, о которых не сообщалось до этого, в том числе о 4 случаях ИМ и 28 случаях бессимптомного ИМ (вновь выявленные патологические зубцы Q на электрокардиограмме). В группах дабигатрана и группах контроля было выявлено 20 и 12 случаев ИМ, но не сообщалось о распределении по группам 4 случаев ИМ с клиническими проявлениями. Все 28 случаев бессимптомного ИМ были выявлены в ходе выполнения дополнительного анализа. Риск развития ИМ и ОКС, связанный с приемом дабигатрана, оставался статистически значимым в ходе анализа, выполненного с учетом пересмотренных результатов исследования RE-LY (ОШ=1,27 при 95% ДИ от 1,00 до 1,61; p=0,05).

С учетом предположения о том, что прием дабигатрана может приводить к увеличению риска развития ИМ или ОКС только при длительном применении, был выполнен анализ с исключением непродолжительных 3 РКИ (длительность наблюдения в течение 1 мес и менее). Такие исследования включали больных, у которых исследуемая терапия применялась с целью профилактики тромбоза глубоких вен после протезирования суставов. По данным анализа, выполненного после исключения этих 3 РКИ, риск развития ИМ или ОКС, связанный с применением дабигатрана, оставался высоким и статистически значимым (ОШ=1,33 при 95% ДИ от 1,03 до 1,72; p=0,03). Для всех анализов чувствительности не отмечено гетерогенности рисков (I²=0%; p≥0,40), а результаты такого анализа оставались устойчивыми при использовании различных методов и подходов к оценке связи.

Одно открытое исследование [8] по сравнительной оценке приема дабигатрана и варфарина у больных с ФП было низкого методологического качества (оценка по шкале Jadad 2 балла). После исключения из анализа этого исследования риск развития ИМ или ОКС при использовании дабигатрана оставался статистически значимым (ОШ=1,34 при 95% ДИ от 1,04 до 1,67; p=0,03).

Не отмечено статистически значимой связи между исходным риском развития острых осложнений ИБС и ОШ для развития осложнений ИБС, которые были обусловлены приемом дабигатрана (p=0,61).

Прием дабигатрана сопровождается увеличением риска развития ИМ или ОКС у широкого круга больных по данным сравнения с разным контролем. В клинической практике следует учитывать возможность развития такого отрицательного эффекта применения дабигатрана.

Комментарий

Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что риск развития ИМ или ОКС увеличивается при использовании дабигатрана по сравнению с применением таких препаратов сравнения как варфарин в подобранной дозе, эноксапарин или плацебо. В ходе мета-анализа использовались различные мета-аналитические методы и несколько подходов к оценке связи. Причем полученные при этом результаты оказались устойчивыми. Несмотря на увеличение ОР развития ИМ или ОКС при использовании дабигатрана по сравнению с контролем, увеличение абсолютного риска было очень небольшим и составляло 0,27%.

Фармакологический механизм, за счет которого прием дабигатрана может приводить к увеличению риска развития ИМ или ОКС, остается неизвестным. Применение лекарственных средств оказывает различное действие, и в ходе их разработки или клинического использования иногда отмечают непредвиденное увеличение риска развития того или иного нежелательного эффекта. Так, разработка другого прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана была прекращена после выявлении высокого риска увеличения активности печеночных трансаминаз [12, 13]. Несмотря на то что за счет антикоагулянтного действия прием ксимелагатрана может снижать риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, его применение сопровождается увеличением уровня некоторых маркеров воспаления [14]. Поскольку дабигатран относится к тому же классу препаратов, его прием может оказывать эффекты, которые неблагоприятно влияют на развитие атеросклероза или тромботических осложнений атеросклеротической природы. Характерно, что такие данные не были получены в ходе выполнения относительно недавно завершенных крупных РКИ, в которых оценивалась эффективность приема ингибиторов Ха фактора апиксабана и ривароксабана у больных с ФП [15—17].

Следует отметить, что если применение препарата сравнения в некоторых исследованиях предупреждало развитие ИМ в отличие от дабигатрана, который не оказывал подобного профилактического эффекта, то полученные в ходе выполнения такого исследования результаты могли свидетельствовать об увеличении риска развития ИМ в группе дабигатрана. Варфарин в качестве препарата сравнения использовался в 3 РКИ. Известно, что применение варфарина в подобранной дозе как в виде монотерапии, так и в сочетании с аспирином, приводит к снижению риска развития ИМ [18, 19]. Не так давно был выполнен мета-анализ для оценки частоты развития ИМ в ходе выполнения клинических исследований, включавших больных с ФП, а также для оценки влияния приема варфарина по сравнению с другими антикоагулянтами на риск развития ИМ [20]. Результаты анализа свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития ИМ при использовании варфарина, в отличие от препаратов сравнения. Следует, однако, отметить, что на результаты этого мета-анализа во многом повлияли данные, полученные при выполнении исследования RE-LY. Возможно, прием дабигатрана непосредственно не увеличивает риск развития ИМ, но, в отличие от аспирина и варфарина, не приводит к профилактике ИМ.

Применение аспирина и других антиагрегантов обусловливает снижение риска развития ИМ, а частота его использования в ходе выполнения 7 РКИ, включенных в мета-анализ, варьировала. Во всех исследованиях допускался сочетанный прием аспирина. В исследовании RE-DEEM дабигатран добавляли к стандартной антиагрегантной терапии у больных с ОКС [10]. В ходе выполнения двойного слепого исследования частота использования аспирина в группе дабигатрана и группе контроля должна быть одинаковой. В исследовании RE-LY во всех группах частота приема аспирина была сходной и достигала примерно 20%. Представляется маловероятным, чтобы полученные результаты были обусловлены различиями по частоте применения аспирина.

В связи с пересмотром результатов исследования RE-LY с учетом дополнительных случаев развития неблагоприятных клинических исходов, которые были выявлены после закрытия исследовательских центров, при повторном анализе документации [5], следует обсудить ряд методологических вопросов. В соответствии с согласованным мнением Европейского общества кардиологов/Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов/Всемирной федерации кардиологов впервые выявленные патологические зубцы Q на электрокардиограмме служат критерием ранее перенесенного ИМ; наличие патологического зубца Q на ЭКГ было одним из критериев ИМ и в исследовании RE-LY [21]. Однако в ходе его выполнения не сообщалось о случаях развития бессимптомного ИМ до тех пор, пока не были предприняты дополнительные меры к выявлению таких неблагоприятных исходов. Следует отметить, что анализ случаев ИМ с клиническими проявлениями может быть более важным, чем анализ случаев бессимптомного ИМ, поскольку острый ИМ относится к исходам, которые считаются важными для больного. В ходе выполнения других исследований анализировались случаи ИМ или ОКС, о которых сообщалось в связи с развитием клинических проявлений. У авторов анализа не было возможности получить данные о том, какое число дополнительно выявленных ИМ было бессимптомным и у скольких больных ИМ был диагностирован на основании клинических проявлений.

Полученные в ходе выполнения мета-анализа данные о снижении общей смертности за счет приема дабигатрана следует интерпретировать с осторожностью. При выполнении мета-анализа смертность не учитывали в качестве основного показателя, а отбор РКИ выполняли в зависимости от сообщений о случаях ИМ или ОКС. Между исследованиями отмечалась высокая гетерогенность данных о риске смерти, что, вероятно, отражает различие по основному заболеванию участников разных исследований. Очевидно, что в длительных исследованиях, включающих больных с ФП, общее число смертельных исходов и причины смерти будут отличаться от непродолжительных клинических испытаний, в которых оцениваемое вмешательство направлено на лечение или профилактику ВТЭ. Можно предполагать, что влияние приема дабигатрана на прогноз также будет различаться у больных с разными заболеваниями.

Важным недостатком мета-анализа следует считать преобладающее влияние на его результаты данных, полученных в ходе выполнения исследования RE-LY. В другие 6 РКИ были включены от 515 до 3451 больного, а продолжительность таких РКИ не превышала 6 мес. В то же время в исследование RE-LY были включены 18 113 больных, медиана продолжительности наблюдения за которыми достигала 2 года. В соответствии с размером выборки и продолжительностью исследования RE-LY его участники составляли 59% больных, данные о которых были включены в мета-анализ, а развившиеся у них неблагоприятные исходы составляли 74% всех исходов, которые учитывались при выполнении мета-анализа. В других исследованиях число случаев развития ИМ было небольшим, а частота развития ИМ невысокой, но результат анализа таких РКИ также свидетельствовал о тенденции к увеличению риска развития ИМ при использовании дабигатрана. Следует отметить, что анализ небольшого в целом числа случаев остро развившихся осложнений ИБС выполняли с помощью критерия Мантеля—Хензеля и модели постоянных эффектов с коррекцией на данные РКИ, в которых не отмечалось анализируемых исходов, а результаты анализа чувствительности были сходными при использовании различных методов и моделей.

В целом результаты сопоставления преимуществ и риска применения дабигатрана у больных с ФП свидетельствуют об эффективности такой терапии, поскольку ее применение приводило к снижению риска развития ишемического инсульта. Однако для уточнения возможных отрицательных влияний приема дабигатрана на сердце, особенно при использовании препарата у больных с высоким риском развития ИМ или ОКС, требуется проведение дополнительных исследований.