ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ОКС — острый коронарный синдром

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СТ — стандартная терапия

ТГ — триглицериды

УГКН — уровень глюкозы в крови натощак

ХС — холестерин

HbA_1с — гликированный гемоглобин

Известно, что прием статинов по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как у больных сахарным диабетом (СД), так и в отсутствие СД [1, 2]. Было также установлено, что прием высоких доз статинов по сравнению с использованием средних доз приводит к дальнейшему снижению частоты развития осложнений ССЗ [1, 3]. По данным относительно недавно выполненного мета-анализа 13 РКИ с использованием в контрольной группе плацебо или стандартной терапии (СТ), которые в целом включали 91 140 участников. Среди участников, применявших статины, по сравнению с участниками, у которых применялось плацебо или СТ, риск развития СД в течение 4 лет был выше на 9% (при 95% ДИ от 2 до 17%) [4]. Результаты трех недавно выполненных РКИ с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов, в ходе которых сравнивали эффективность высоких и средних доз статинов, позволяли предполагать дополнительное увеличение риска развития СД при использовании интенсивных режимов применения статинов [5, 6]. Следует, однако, отметить, что в двух из этих РКИ использовались нестандартные критерии диагноза СД, которые применялись ранее [7]. Кроме того, опубликованные результаты четвертого крупного РКИ указывали на возможность увеличения уровня глюкозы в крови на фоне применения интенсивных режимов приема статинов [8], а по данным недавно опубликованного отчета о применении плацебо и разных доз аторвастатина у 220 больных с гиперхолестеринемией в течение всего 2 мес применение наиболее высокой дозы такого статина сопровождалось более выраженной резистентностью к инсулину, более высокой концентрацией инсулина в крови и более высоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1с) по сравнению с приемом наименее высокой дозы аторвастатина или плацебо [9], что позволяет предположить зависимость эффекта от дозы статина. Несмотря на то что в ходе выполнения мета-анализа РКИ, в которых участники контрольной группы принимали плацебо или СТ, не удалось выявить статистически значимую связь между степенью снижения уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и риском развития СД [4], в большинстве включенных в анализ РКИ применяли умеренный режим терапии статинами, а характеристики участников таких РКИ существенно различались, что могло затруднять выявление значимой связи.

Надежное подтверждение выявляемой связи между применением статинов и развитием СД должно быть получено в ходе выполнения крупных исследований с оценкой зависимости такой связи от дозы статина [4]. С учетом эффективности применения статинов для снижения риска развития осложнений ССЗ и вероятное увеличение частоты использования интенсивного режима применения статинов представляется важным качественно оценить любой возможный риск длительного приема статинов для того, чтобы позволить врачам и больным сделать выбор режима терапии, который основан на соответствующей информации. Более того, следовало уточнить, имеется ли у какой-либо группы больных с определенными характеристиками более высокий риск развития СД при приеме статинов.

С помощью мета-анализа опубликованных и неопубликованных данных, полученных в ходе выполнения РКИ, оценить связь между применением высокой и средней дозы статина с частотой развития СД и осложнений ССЗ.

Мета-анализ выполняли с использованием данных, полученных в ходе крупных РКИ с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов, которые в основном планировались для сравнительной оценки влияния применения высоких и средних доз статинов на частоту развития осложнений ССЗ. В анализ включали РКИ, в которых было 1000 участников или более, а средняя продолжительность наблюдения достигала не менее 1 года. Продолжительность периода наблюдения в обеих группах должна была быть одинаковой для того, чтобы избежать систематической ошибки в оценке частоты развития СД.

Для выявления исследований, включавших взрослых участников, поиск статей, опубликованных на английском языке в период с 1 января 1996 г. по 31 марта 2011 г., осуществляли в базах данных MEDLINE и EMBASE, а также в базе данных центрального регистра контролируемых исследований Кокрановского сотрудничества по ключевым терминам «statin», «HMG CoA reductase inhibitor» и по названиям отдельных статинов, указанных в названии статей и списке ключевых терминов; кроме того, такой поиск объединяли с поиском по ключевым терминам «intensive» или «aggressive». После предварительного просмотра отобранных статей в мета-анализ были включены 5 РКИ: TNT (Treating to New Targets) [10], IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) [11], A to Z (Aggrastat to Zocor) [12], PROVE IT—TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction) [13], SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [5], а 5 РКИ были исключены из анализа [14—18]. Случаи развития СД и осложнений ССЗ, зарегистрированные в базе данных исследований, оценивали с помощью стандартной формы запроса. Для того чтобы убедиться в том, что ни одна из подгрупп больных с определенными характеристиками не имеет более высокого риска развития СД на фоне интенсивного режима терапии статином, одновременно с получением данных о развитии клинических исходов, включенных в основной показатель, учитывали данные об индексе массы тела, концентрации холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности, триглицеридов (ТГ), возрасте, уровне глюкозы в крови натощак — УГКН (при наличии таких данных) выше или ниже медианы, поскольку такие факторы связаны с риском развития СД.

Впервые развившийся СД диагностировали в случаях, если в ходе выполнения исследования: 1) сообщалось о развитии СД как о нежелательном явлении; 2) начиналось применение гипогликемической терапии или 3) результаты двух анализов свидетельствовали об увеличении УГКН до 7,0 ммоль/л или более. Для двух РКИ, в которых опубликованные данные включали нестандартные критерии диагноза СД (сочетание третьего критерия с увеличением УГКН не менее чем на 2,0 ммоль/л [6]), был выполнен повторный анализ данных с использованием стандартных критериев диагноза СД, но также был выполнен анализ чувствительности с использованием нестандартных критериев, ранее применяемых в ходе выполнения исследования WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) [7]. Кроме того, получали данные о развитии неблагоприятных клинических исходов, включенных в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта, выполнения коронарного шунтирования и чрескожных вмешательств, а также данные об определенных осложнениях ССЗ и общей смертности. Для исследований, включавших больных в ранние сроки после развития острого коронарного синдрома (ОКС) использовали заранее определенные критерии оценки, в которых учитывали только случаи реваскуляризации, которые не были связаны с осложнением ССЗ, развившимся непосредственно перед рандомизацией. Такие критерии включали вмешательства, выполненные более чем через 30 дней после рандомизации в исследовании PROVE IT—TIMI 22 и только вмешательства, которые были обусловлены развитием ишемии, в исследовании A to Z.

Для выявления возможной связи между приемом высокой и средней дозы статина с частотой развития СД и осложнений ССЗ на основании имеющихся данных о числе участников, у которых при включении в исследование не было СД, и числе участников, у которых в ходе исследования развились СД и осложнения ССЗ, рассчитывали ОШ и 95% ДИ. Полученные в ходе отдельных РКИ ОШ обобщали с помощью мета-анализа, выполненного с использованием модели случайных эффектов, для оценки гетерогенности между исследованиями, которая могла быть обусловлена различием по критериям диагноза СД в разных исследованиях, а также различиями по характеристикам участников РКИ. Статистическую гетерогенность между исследованиями количественно оценивали с помощью критерия (или Кокрановского критерия Q) и статистики I²; гетерогенность считали статистически незначимой при p>0,10. Несмотря на то что в мета-анализ были включены как опубликованные, так и неопубликованные данные, в ходе анализа оценивали возможную систематическую ошибку, связанную с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования. Такой анализ выполняли с помощью воронкообразного графика и критерия Эггера. Для оценки эффекта применения статинов в подгруппах больных с разными характеристиками рассчитывали специфические для определенных страт ОШ частоты развития СД и тяжелых осложнений ССЗ, а также объединяли их с помощью мета-анализа, выполненного с использованием модели случайных эффектов. В ходе выполнения поискового анализа сравнивали данные, полученные у больных, которые недавно перенесли ОКС, и у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС), а также сравнивали результаты РКИ, в ходе которых сравнивали эффекты приема симвастатина по 80 мг/сут и аторвастатина по 80 мг/сут. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 и все критерии значимости были двусторонними. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata версия 10.1 (StataCorp, College Station, Техас).

В 5 РКИ были получены данные о 32 752 участников, у которых при включении в исследование не было СД. Взвешенная средняя продолжительность наблюдения достигала 4,9±1,9 года. В ходе наблюдения СД развился у 2749 (8,4%) участников (в группах интенсивного и группах умеренного режима терапии статинами у 1449 и 1300 больных соотв.), а у 6684 (20,4%) больных развилось тяжелое осложнение ССЗ (в группах интенсивного и группах умеренного режима терапии статинами у 3134 и 3550 больных соотв.). Из 2749 больных, у которых развился СД, диагноз был установлен с помощью небиохимических методов (т.е. на основании данных о начале применения гипогликемической терапии или сообщении о развитии СД как о нежелательном явлении), и лишь у 219 (8%) больных — на основании повышенного УГКН; у 471 (17%) больного диагноз СД устанавливали с помощью более одного метода. Все исследования были выполнены на высоком методологическом уровне: медиана оценки по шкале Делфи достигала 9 (диапазон от 6 до 9).

Результаты анализа обобщенных данных свидетельствовали о том, что на фоне интенсивного режима приема статинов по сравнению с умеренным режимом число новых случаев развития СД увеличивалось на 149 (ОШ=1,12 при 95% ДИ от 1,04 до 1,22); в абсолютных значениях это соответствовало развитию 2 дополнительных случаев СД на 1000 человеко-лет при использовании интенсивных режимов (в случае использования высоких и средних доз приема статинов частота развития СД достигала 18,9±5,2 и 16,9±5,5 случая на 1000 человеко-лет). ИПВ достигал 498, т.е. 498 больных должны принимать высокие дозы статина в среднем в течение 1 года, чтобы у одного больного развился СД. Не отмечено статистически значимой гетерогенности между исследованиями по частоте развития СД (для гетерогенности χ² =2,59; p=0,60; I²=0 при 95% ДИ от 0 до 79%). Точно так же не отмечено статистически значимой систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования (p=0,54).

Результаты анализа обобщенных данных свидетельствовали о том, что на фоне интенсивного режима приема статинов по сравнению с умеренным режимом на 416 уменьшалось число случаев развития осложнений ССЗ (ОШ=0,84 при 95% ДИ от 0,75 до 0,94); в абсолютных значениях это соответствовало уменьшению частоты развития первого тяжелого осложнения ССЗ на 6,5 случая на 1000 человеко-лет (при использовании высокой и средней дозы статина частота развития такого осложнения ССЗ достигала 44,5±20,4 и 51,0±23,6 случая на 1000 человеко-лет; ЧБНЛ=155). Отмечена статистически значимая гетерогенность между исследованиями по частоте развития тяжелых осложнений ССЗ (для гетерогенности χ² =15,04; p=0,004; I²=74% при 95% ДИ от 36 до 90%). Однако не отмечено статистически значимой систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования (p=0,70). ОШ для отдельных компонентов комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ свидетельствовали о сходной связи между применением интенсивного режима применения статина и частотой развития каждого из компонентов комбинированного показателя. Прием высокой дозы статина по сравнению со средней дозой не сопровождался снижением общей смертности (ОШ=0,93 при 95% ДИ от 0,81 до 1,05; в группе приема высокой дозы умерли в целом 1318 из 16 408 участников, а в группе приема средней дозы — 1360 из 16 342). Применение интенсивного режима приема статина по сравнению с умеренным режимом не сопровождалось и снижением смертности от причин, не связанных с ССЗ (ОШ=0,98 при 95% ДИ от 0,87 до 1,10; от таких причин в группе интенсивного режима применения статина умерли 559 из 16 408 участников, а в группе умеренного режима — 571 из 16 342). Не отмечено статистически значимой гетерогенности между исследованиями по общей смертности (для гетерогенности χ² =7,06; p=0,13; I²=43% при 95% ДИ от до 79%) или от причин, не связанных с ССЗ (для гетерогенности χ² =3,41; p=0,49; I²=0% при 95% ДИ от до 79%).

Положительное влияние приема высоких доз статинов по сравнению со средними дозами отмечалось во всех подгруппах, сформированных в зависимости от возраста, концентрации ХС ЛПВП и ТГ, а также индекса массы тела (оценивался в 4 РКИ [5, 10, 11, 13], включавших в целом 29 036 участников, у которых развилось 6192 неблагоприятных клинических исхода) и УГКН (оценивался в 3 РКИ [10, 11, 13], в целом включавших 16 352 участников, у которых развилось 3436 неблагоприятных клинических исходов), которые при включении в исследование были выше и ниже медианы значений соответствующих показателей. Риск развития СД у участников, применяющих интенсивный режим терапии статином, по сравнению с участниками, применяющими умеренный режим, также был сходным в разных возрастных подгруппах, в подгруппах в зависимости от концентрации ХС ЛПВП, индекса массы тела и УГКН при включении в исследование, но был выше в подгруппе участников с концентрацией ТГ ниже медианы по сравнению с участниками, у которых уровень ТГ в крови был выше.

Различие по относительному снижению концентрации ХС ЛПНП между группами более и менее интенсивного режима терапии статинами достигало 12—15% в 2 РКИ (n=14 301) [5, 12] при использовании симвастатина по 80 мг/сут, и 16—22% в 3 РКИ [10, 11, 13] (n=18 451) при применении аторвастатина по 80 мг/сут. Риск развития СД был сопоставим при приеме симвастатина по 80 мг/сут (ОШ=1,13 при 95% ДИ от 0,93 до 1,38; I²=0; СД развился на фоне приема симвастатина по 80 мг/сут у 690 из 7166 участников, а при применении умеренных доз статинов в контрольных группах — у 634 из 7135) и аторвастатина по 80 мг/сут (ОШ=1,15 при 95% ДИ от 1,03 до 1,28; I²=0%) СД развился на фоне приема аторвастатина по 80 мг/сут у 759 из 9242 участников, а при применении умеренных доз статинов в контрольных группах — у 666 из 9209 (p=0,56 для взаимодействия). Прием симвастатина по 80 мг/сут по сравнению с применением умеренных доз статинов не приводил к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ (ОШ=0,95 при 95% ДИ от 0,88 до 1,03; I²=0%; осложнения ССЗ при приеме симвастатина по 80 мг/сут развились у 1396 из 7166 участников, а при использовании умеренных доз статинов в контрольных группах — у 1448 из 7135), в то время как прием аторвастатина по 80 мг/сут сопровождался статистически значимым снижением риска развития осложнений ССЗ (ОШ=0,78 при 95% ДИ от 0,73 до 0,85; I²=14%; осложнения ССЗ при приеме аторвастатина по 80 мг/сут развились у 1738 из 9242 участников, а при использовании умеренных доз статинов в контрольных группах — у 2102 из 9209; p<0,001 для взаимодействия).

В 3 РКИ были включены больные со стабильным течением ИБС (n=25 853) [5, 10, 11], в 2 РКИ — больные, недавно перенесшие ОКС (n=6899) [12, 13]. Применение интенсивных режимов приема статинов по сравнению с умеренными режимами сопровождалось более высоким риском развития СД у больных, недавно перенесших ОКС (ОШ=1,15 при 95% ДИ от 0,85 до 1,54; СД на фоне интенсивного режима приема статина развился 166 из 3475 больных, а при использовании умеренных доз статинов у 146 из 3424), а также у больных со стабильным течением ИБС (ОШ=1,12 при 95% ДИ от 1,03 до 1,22; СД на фоне интенсивных режимов приема статинов развился у 1283 из 12 933 участников, а на фоне умеренных режимов — у 1154 из 12 920). Частота развития осложнений ССЗ при использовании интенсивных режимов приема статинов по сравнению с умеренными режимами снижалась у больных, как недавно перенесших ОКС, так и со стабильным течением ИБС (в первом случае ОШ=0,86 при 95% ДИ от 0,76 до 0,98; 527 осложнений ССЗ развились у 3475 больных, принимавших высокую дозу статина, и у 589 из 3424 больных, принимавших среднюю дозу; во втором случае ОШ=0,83 при 95% ДИ от 0,70 до 0,98; 2607 осложнений ССЗ развились у 12 933 больных, принимавших высокую дозу статина, и у 2961 из 12 920 больных, принимавших среднюю дозу); не отмечено статистически значимой гетерогенности для таких исходов в исследуемой популяции больных.

Результаты анализа чувствительности свидетельствовали о том, что в целом увеличение риска развития СД (оценивался в 3 РКИ [5, 10, 11]) и уменьшение риска развития осложнений ССЗ (оценивалось в 5 РКИ), которое рассчитывалось путем объединения ОШ, полученных в каждом исследовании, оказались сходными с результатами первичного анализа. Риск развития СД у больных, применявших интенсивный режим приема статинов, при использовании нестандартных диагностических критериев СД в 2 РКИ, в частности в исследовании TNT [10] и исследовании IDEAL [11] также был сходным с таковым по данным первичного анализа, в ходе которого использовали стандартные критерии диагноза СД (ОШ=1,11 при 95% от 1,03 до 1,21). Результаты мета-анализа, выполненного с использованием модели фиксированных эффектов, были сходными с результатами мета-анализа, выполненного с помощью модели случайных эффектов, для развития СД по обобщенным данным 5 РКИ.

Результаты обобщенного анализа данных об участниках 5 РКИ статинов свидетельствуют о том, что применение высоких доз статинов по сравнению с приемом средних доз сопровождается увеличением риска развития СД.

Комментарий

Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что прием высоких доз статинов по сравнению с применением средних доз сопровождается увеличением частоты развития СД (ОШ=1,12). В то же время интенсивный режим применения статинов по сравнению с умеренным режимом сопровождался снижением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ (ОШ=0,84). Следует отметить, что согласно результатам обобщенного анализа данных об участниках нескольких РКИ, относительное увеличение риска развития СД примерно соответствовало относительному уменьшению риска развития тяжелых осложнений ССЗ на фоне применения интенсивного режима приема статинов по сравнению с умеренным режимом. В абсолютном выражении изменение риска развития таких осложнений различалось: 1 дополнительный случай развития СД отмечался при использовании высокой дозы в течение 1 года у 498 больных, в то время как для предотвращения 1 дополнительного случая тяжелого осложнения ССЗ высокую дозу статина в течение 1 года должны были применять 155 больных. Положительное влияние применения интенсивного режима терапии статинами может считаться точно установленным, поскольку в ходе выполнения 3 РКИ такая терапия приводила к снижению частоты развития многих осложнений ССЗ, если интенсивный режим применения статинов продолжался [19—21]. Полученные в ходе мета-анализа результаты дополняют недавно опубликованные данные об увеличении риска развития СД при использовании статинов по сравнению с плацебо [4].

Преимущества интенсивной терапии статинами были устойчивыми во всех подгруппах больных и для каждого компонента основного показателя эффективности, включая смертность от осложнений ССЗ. Данные об общей смертности согласуются с данными о смертности от осложнений ССЗ, но возможность экстраполяции полученных результатов на другие популяции менее определенна, поскольку они зависят от относительного влияния на смертность от ССЗ (изменяется за счет приема статинов) и смертность от причин, не связанных с ССЗ (не зависит от применения статинов) в таких популяциях. Следует отметить, что выявленное увеличение риска развития СД в подгруппе участников с уровнем ТГ в крови ниже медианы при использовании интенсивного режима применения статинов в отсутствие правдоподобного (с биологической точки зрения) механизма могло быть случайным. Более высокая частота развития СД и менее высокая частота развития осложнений ССЗ оказались сходными у больных, недавно перенесших ОКС, и у больных со стабильным течением ИБС. В исследованиях, которые были включены в мета-анализ, контрольные группы хотя и различались, были сопоставимы, а относительное снижение уровня ХС ЛПНП было более выраженным при использовании аторвастатина по 80 мг/сут по сравнению с приемом симвастатина по 80 мг/сут [22]. Хотя риск развития СД был сходным при использовании высоких доз аторвастатина и симвастатина, риск развития осложнений ССЗ снижался при использовании высокой дозы аторвастатина по сравнению с приемом средней дозы такого статина в отсутствие различий по частоте развития осложнений ССЗ при использовании высокой и средней дозы симвастатина [1].

Следует отметить, что ряд вопросов остается без ответов. Во-первых, не определен механизм, за счет которого к увеличению риска развития СД приводят применение статинов по сравнению с плацебо и прием высокой дозы статинов по сравнению со средней дозой. Возможные механизмы могут быть связаны как с прямым, так и с опосредованным действием статинов. Например, прием статинов может непосредственно влиять на действие инсулина в печени и мышцах, обусловливая увеличение риска развития СД. Результаты экспериментальных исследований на животных позволяют предположить, что вызванная приемом статинов миопатия сопровождается развитием резистентности к инсулину в мышцах, что также может быть одним из механизмов увеличения риска развития СД при использовании статинов [23]. Во-вторых, остается неясным, будет ли применение статинов сопровождаться общей тенденцией к увеличению риска развития СД во многих случаях приема препаратов, относящихся к этому классу, или имеется определенная группа лиц, у которых имеется более высокий риск развития СД на фоне приема статинов. Результаты анализа в подгруппах не дают определенного ответа на этот вопрос. В-третьих, несмотря на то что применение статинов сопровождается увеличением частоты развития СД, остается неясным, в какой степени при длительном приеме статина будет увеличиваться риск развития микрососудистых заболеваний. До настоящего времени отсутствуют результаты крупных клинических исследований, в ходе которых изучалось бы влияние приема статинов на риск развития микрососудистых заболеваний. Следует отметить, что применение фибратов сопровождалось снижением частоты развития микрососудистых осложнений [24, 25]. Авторы мета-анализа предполагают, что с учетом умеренного риска развития осложнений ССЗ, обусловленных СД, в течение первых 10 лет после установления диагноза СД [26], а также увеличения преимуществ применения статинов с увеличением продолжительности периода их приема и возраста применяющих лиц [27], в целом применение статинов в подгруппе лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ будет высоко эффективно. Наконец, представляет интерес изучение того, каким образом влияет интенсивный режим терапии статинами на уровень глюкозы в крови и потребность в применении гипогликемической терапии у больных с установленным диагнозом СД. Одним из подходов к количественной оценке безопасности длительной терапии статинами может быть создание соответствующего регистра. Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что врачи должны проявлять настороженность по поводу возможности развития СД у больных, применяющих интенсивные режимы терапии статинами.

К достоинствам представленного мета-анализа можно отнести следующие. Во-первых, включение данных всех соответствующих РКИ, что обеспечивало достаточно высокую статистическую мощность анализа для выявления потенциально умеренного эффекта. Во-вторых, доступ к базам данных РКИ позволял выполнить соответствующий анализ в подгруппах. В-третьих, в ходе выполнения мета-анализа была возможность сопоставить возможное увеличение риска развития СД и уменьшение риска развития осложнений ССЗ, что позволяло получить клинически важную информацию. К недостаткам мета-анализа можно отнести то, что в 5 РКИ применяли разные критерии диагноза СД, а включенные в анализ РКИ выполнялись не для оценки частоты развития СД. Однако низкая гетерогенность между исследованиями по частоте развития СД, а также результаты анализа чувствительности с исключением из анализа 2 РКИ, в которых использовались нестандартные критерии диагноза СД, подтверждают обоснованность полученных в ходе мета-анализа данных. Кроме того, анализ частоты развития СД не был запланированным в РКИ, включенных в мета-анализ, за исключением одного (исследование TNT [10]), в ходе выполнения которого регулярно оценивали УГКН. Поскольку СД часто не диагностируется [28], нельзя исключить недооценку риска развития СД у больных, включенных в РКИ. Помимо этого, поскольку во все 5 РКИ включались только больные с установленным диагнозом ИБС и более высоким риском развития осложнений ССЗ, а не СД, полученные данные могут быть неприменимы к лицам с более высоким риском развития СД. Следует также отметить, что у авторов мета-анализа не было доступа к индивидуальным данным об участниках РКИ. Нельзя также исключить, что интенсивный режим применения статинов по сравнению с умеренным режимом приводит к большему числу нежелательных эффектов, и таким образом обусловит различия по тактике ведения больных в повседневной клинической практике, а это может послужить причиной систематической ошибки, связанной с выявлением нежелательных явлений.

Таким образом, результаты выполненного мета-анализа расширяют имеющиеся представления об увеличении риска развития СД на фоне приема статинов, свидетельствуя о зависимой от дозы связи между применением статинов и риском развития СД.