ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛТ — изолированная лекарственная терапия

КШ — коронарное шунтирование

ЛЖ — левый желудочек

ЛТ — лекарственная терапия

МКД — межквартильный диапазон

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

Сердечная недостаточность (СН) диагностируется у 5,8 млн жителей США [1] и 15,0 млн жителей Европы [2]. В экономически развитых странах ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее частой причиной развития СН [3]. Однако роль коронарного шунтирования (КШ) в лечении больных с ИБС и СН не была точно установлена. В ходе выполнения трех наиболее важных клинических исследований, выполненных в 70-е годы ХХ века, 2234 больных с хроническим течением стабильной стенокардии рандомизированно распределяли в группу выполнения КШ или группу изолированного применения стандартной лекарственной терапии — ЛТ (группа изолированной лекарственной терапии — ИЛТ) [4—6]. Результаты этих исследований стали основанием для рекомендаций по выполнению КШ с целью уменьшения выраженности симптомов стенокардии, особенно в подгруппах больных с высоким риском развитии осложнений ИБС на фоне распространенного поражения коронарных артерий [7, 8]. Однако в эти исследования не включали больных с выраженной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), у которых фракция выброса (ФВ) ЛЖ была менее 35%. Результаты мета-анализа таких исследований свидетельствовали о том, что у 7,2% рандомизированных больных ФВ ЛЖ была 40% или менее, но только у 4,0% больных основные клинические проявления были обусловлены СН, а не стенокардией [9]. Более того, эти исследования выполнялись в тот период, когда еще не было достигнуто существенного усовершенствования ЛТ и хирургических методов лечения, которые стали основанием для создания современных клинических рекомендаций [10—13]. Результаты выполненного позднее обсервационного исследования позволяли предположить преимущества выполнения КШ [14], но появление новых современных доказательных данных об эффективности применения ЛТ и специальных устройств обусловило неопределенность мнения о соотношении дополнительных преимуществ и риска выполнения КШ у больных с ишемической кардиомиопатией [15, 16].

Проверить гипотезу о том, что выполнение КШ в сочетании с применением интенсивного режима ЛТ в соответствии с современными рекомендациями по сравнению с изолированным применением такой терапии приведет к снижению смертности больных с ИБС и систолической дисфункцией ЛЖ.

Международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование, выполненное в 127 исследовательских центрах, расположенных в 26 странах; медиана продолжительности наблюдения 56 мес (межквартильный диапазон — МКД от 48 до 68 мес).

В исследование включали больных в возрасте 18 лет или старше с ИБС, у которых имелась возможность выполнения реваскуляризации с помощью КШ, а ФВ ЛЖ была 35% или менее (по данным вентрикулографии, выполненной с помощью магнитно-резонансной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, эхокардиографии или контрастной вентрикулографии в течение 3 мес до включения в исследование). Кроме того, для включения в исследование у больных не должно было быть стеноза ствола левой коронарной артерии на 50% и более, а также стенокардии, соответствующей III функциональному классу (ФК) по классификации Канадского общества специалистов по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), и преимущественной акинезии или дискинезии передней стенки ЛЖ, при которой показано выполнение хирургической реконструкции ЛЖ. Критерии исключения: порок аортального клапана при наличии четких показаний к хирургическому лечению; кардиогенный шок в течение 72 ч до рандомизации, который диагностировали при необходимости применения внутриаортальной баллонной контрпульсации или потребности во внутривенном введении препаратов положительного инотропного действия; предполагаемые чрескожные вмешательства на коронарных артериях; недавно перенесенный инфаркт миокарда, который стал одной из основных причин развития дисфункции ЛЖ; указание в анамнезе на выполнение более одной операции КШ; наличие заболевания, не связанного с заболеванием сердца, при котором предполагаемая продолжительность жизни составляет менее 3 лет; наличие сопутствующего заболевания, не связанного с заболеванием сердца, которое обусловливает существенное увеличение операционной летальности; любые факторы, которые увеличивают вероятность недостаточно высокой степени соблюдения предписанного режима терапии (например, при наличии в анамнезе несоблюдения предписанного режима терапии, а также злоупотребления алкоголем или наркомания и наличие психических заболеваний; отсутствие постоянного места жительства); перенесенная трансплантация сердца, почек, печени или легких. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

После начальной оценки соответствия характеристик больного критериям включения и исключения оценивали возможность применения одной из тактик лечения: 1) ИЛТ; 2) ЛТ в сочетании с КШ или 3) сочетание ЛТ с выполнением КШ и хирургической реконструкции ЛЖ. Изолированная ЛТ считалась приемлемой тактикой в тех случаях, когда у больных отсутствовало стенотическое поражение ствола левой коронарной артерии на 50% или более и на фоне ЛТ у них не было стенокардии, соответствующей III или IV ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ, в соответствии с которой тяжесть стенокардии оценивается с помощью ФК от 0 до IV ФК — при 0 ФК приступы стенокардии отсутствуют, при IV ФК развиваются при любой физической нагрузке. Выполнение хирургической реконструкции ЛЖ считалось приемлемой тактикой, если у больного имелась акинезия или дискинезия преимущественно передней стенки ЛЖ. Как указывалось ранее, у всех больных считалось приемлемым выполнение КШ.

На основании указанных критериев включения врачи, которые включали больных в исследование, формировали 3 страты, в одну из которых распределялся больной. В страту А включали больных, у которых считалась приемлемой тактика либо ИЛТ, либо ЛТ в сочетании с КШ; в страту В — больных, у которых была приемлема любая из трех тактик; в страту С — больных, у которых была приемлема как тактика ЛТ в сочетании с КШ, так и тактика ЛТ в сочетании с КШ и хирургической реконструкцией ЛЖ. Затем больных рандомизированно распределяли в одну из групп определенной тактики лечения, которая у них считалась приемлемой. Таким образом, все больные из страты А и отдельные больные из страты В рандомизированно распределялись либо в группу ИЛТ, либо ЛТ в сочетании с выполнением КШ (результаты анализа данных о таких больных использовались для проверки основной гипотезы исследования). Все больные из страты С и отдельные больные из страты В рандомизированно распределялись либо в группу ЛТ в сочетании с КШ, либо ЛТ в сочетании с КШ и хирургической реконструкцией ЛЖ (результаты анализа данных о таких больных использовались для проверки второй гипотезы исследования STICH; результаты этой проверки были опубликованы ранее [17]).

В каждом исследовательском центре ведущий кардиолог отвечал за применение наиболее приемлемых для каждого больного ЛТ или устройств для лечения СН и ИБС в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Особое внимание уделялось обеспечению высокой степени соблюдения предписанного режима терапии у каждого больного, за которой наблюдали члены комитета по лекарственной терапии. Хирургическое вмешательство выполнял хирург, который предоставлял данные о выполнении КШ не менее чем у 25 больных с ФВ ЛЖ 40% или менее, если операционная летальность при таких вмешательствах не превышала 5%. КШ выполнялось в течение 14 дней после рандомизации. В период включения больных в исследование члены комитета по хирургическому лечению наблюдали за выполнением хирургических вмешательств. Всех больных обследовали перед выпиской или через 30 дней после рандомизации, затем каждые 4 мес в течение первого года, а после этого каждые 6 мес.

Основной: общая смертность. Дополнительный: смертность от осложнений ССЗ; комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу осложнений ССЗ. Во всех случаях смерти и развития отдельных исходов, включенных в дополнительный показатель, источники, подтверждающие такие исходы, рассматривали члены независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов, не имея информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения и используя для подтверждения заранее определенные критерии.

Первоначально предполагалось включить в исследование 2000 больных, которые должны были наблюдаться в среднем около 3 лет, что обеспечивало 90% статистическую мощность исследования для выявления снижения на 25% смертности за счет выполнения КШ по сравнению с применением ИЛТ. Такие расчеты выполнялись исходя из допущения, что смертность в группе ЛТ в течение 3 лет будет составлять 25%. Поскольку темпы включения больных в исследование оказались ниже предполагаемых, схема исследования была изменена с уменьшением числа включенных больных и соответствующим увеличением продолжительности их наблюдения. В соответствии с окончательным протоколом число больных, включенных в исследование, и продолжительность их наблюдения должны были быть достаточными для того, чтобы в целом зарегистрировать 400 смертельных исходов. Для выполнения таких условий в исследование предполагалось включить примерно 1200 больных, которые должны были наблюдаться в среднем около 5 лет. Включение в исследование такого числа больных при необходимости допускало возможность выполнения КШ у 20% больных, первоначально включенных в группу ИЛТ, в отсутствие снижения статистической мощности исследования до неприемлемо низкого уровня. Применяли блоковую рандомизацию с использованием перемещенных блоков и стратификацию с учетом исследовательского центра и страты (А или В, как было описано ранее).

Сравнение оцениваемых показателей между группами выполняли с помощью анализа, проводимого исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Для всех статистических критериев использовали двусторонние критерии статистической значимости. Кумулятивную частоту развития неблагоприятных клинических исходов рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера. Статистическую значимость различий в смертности между группами оценивали с помощью лог-рангового критерия с учетом страты. Относительные риски выражали с помощью отношений рисков, которые рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Для оценки зависимости относительных рисков от времени применения соответствующей тактики лечения отношения рисков и ДИ рассчитывали в определенные периоды: в течение первых 30 дней после рандомизации, с 31-го по 365-й день после рандомизации, с 366-го дня до 2 лет после рандомизации, а также в любой момент после 2 лет от момента рандомизации. Кроме того, в соответствии с протоколом исследования сравнение между группами выполняли с учетом основным исходных характеристик (в дополнение к анализу с учетом страт). Устойчивость эффекта от лечения оценивали с помощью проверки взаимодействия между применяемой тактикой лечения и заранее определенными исходными характеристиками. Для оценки влияния изменения тактики лечения на результаты исследования выполнялся вторичный анализ данных в зависимости от реально применявшегося лечения. При этом сравнение между группами проводили с помощью модели Кокса, в которую КШ включали как зависимую от времени ковариату.

В период между 24 июля 2002 г. и 5 мая 2007 г. в целом в исследование STICH были включены 2136 больных. Из них 1212 были включены в часть исследования, в ходе выполнение которой проверялась гипотеза о преимуществе выполнения КШ по сравнению с ИЛТ (в группу ЛТ и группу КШ были включены 602 и 610 больных соотв.). Группы больных существенно не различались по исходным демографическим и клиническим характеристикам, а также по особенностям анатомического поражения коронарных артерий и применяемой ЛТ (см. таблицу).

Из 610 больных, которые были рандомизированно распределены в группу КШ, у 555 (91%) до окончания исследования было выполнено КШ; медиана продолжительности периода между рандомизацией и выполнением КШ составляла 10 дней (МКД от 5 до 16 дней), а максимальная продолжительность этого периода достигала 177 дней. Операция выполнялась в плановом и экстренном порядке у 529 (95%) и 26 (5%) больных соотв. Медиана продолжительности периода пребывания в отделении интенсивной терапии достигала 52,4 ч (МКД от 40,8 до 94,6 ч), медиана продолжительности интубации — 16,5 ч (МКД от 11,1 до 22,4 ч), а медиана продолжительности пребывания в стационаре — 9,0 дня (МКД от 7,0 до 13,0 дня). Сопутствующее вмешательство на митральном клапане выполнялось у 63 (11%) больных. Из 533 больных группы КШ, которым было выполнено КШ и у которых имелись данные о наложении венозных или артериальных шунтов, у 505 (91%) был наложен хотя бы один артериальный шунт и у 473 (86%) — один венозный шунт или более. В целом у 484 (87%) больных в группе КШ, которым было выполнено КШ, в ходе хирургического вмешательства было наложено два дистальных анастомоза или более.

Из 602 больных, которые были включены в группу ИЛТ, до окончания исследования КШ было выполнено у 100 (17%). Медиана продолжительности периода между рандомизацией и выполнением КШ в этой группе составляла 142 дня (МКД от 19 до 576 дней); максимальная продолжительность такого периода достигала 2402 дней. Наиболее частыми показаниями к выполнению КШ в группе ИЛТ были прогрессирующие симптомы, остро резвившаяся СН, решение членов семьи и решение лечащего врача (40, 27, 28 и 5% случаев соотв.).

В ходе выполнения исследования степень соблюдения предписанного режима терапии была высокой и статистически значимо не различалась между группами.

В конце исследования были доступны данные 1212 (99,6%) рандомизированных больных. В период завершения исследования невозможно было обследовать 5 больных; медиана продолжительности наблюдения между рандомизацией и датой последнего контакта с больным достигала 40 мес. Данные, полученные в день последнего контакта, были включены в анализ как незавершенные наблюдения. Медиана продолжительности наблюдения у таких больных составляла 56 мес (МКД от 48 до 68 мес); минимальная и максимальная продолжительность наблюдения — 12 и 100 мес соотв.

Основной показатель общей смертности в группе КШ и группе ЛТ достигал 36 и 41% соотв. (отношение риска 0,86 при 95% ДИ от 0,72 до 1,04; p=0,12). В целом от осложнений ССЗ в группе КШ и группе ИЛТ умерли 28 и 33% больных соотв. (отношение риска 0,81 при 95% ДИ от 0,66 до 1,00; p=0,05). Неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу осложнений ССЗ, в группе КШ и ИЛТ развились у 58 и 68% больных соотв. (отношение риска 0,74 при 95% ДИ от 0,64 до 0,85; p<0,001). Результаты анализа частоты развития всех других неблагоприятных исходов, включенных в дополнительные показатели, за исключением смертности в течение 30 дней, также свидетельствовали о преимуществах выполнения КШ по сравнению с ИЛТ.

Был также выполнен анализ в зависимости от реально применявшегося лечения. В него были включены 592 больных, у которых в течение первого года после рандомизации применялась ЛТ, и 620 больных, у которых было выполнено КШ (либо в связи с рандомизацией в группу КШ, либо из-за появления показаний к КШ в течение первого года после рандомизации). Результаты такого анализа свидетельствовали о статистически значимом снижении основного показателя за счет выполнения КШ по сравнению с ИЛТ (отношение рисков 0,70 при 95% ДИ от 0,58 до 0,84; p<0,001). Кроме того, был выполнен анализ в зависимости от реально применявшегося лечения, в ходе которого сравнивали влияние вмешательства на основной показатель у 537 больных, распределенных в группу ИЛТ, у которых не выполнялось КШ, и 555 больных группы КШ, у которых было выполнено КШ (отношение рисков 0,76 при 95% ДИ 0,62 до 0,92; p=0,005).

Результаты анализа основного показателя в подгруппах свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия между распределением больных в группу соответствующей тактики лечения и определенными исходными характеристиками. Формально выявлялось статистически значимое взаимодействие с определенной стратой, но, вероятно, оно было случайным.

В ходе выполнения РКИ не отмечено статистически значимых различий между применением ИЛТ и использованием такой ЛТ в сочетании с выполнением КШ по влиянию на основной показатель общей смертности. Однако в группе КШ по сравнению с группой ИЛТ снижались риск смерти от осложнений ССЗ, а также комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу осложнений ССЗ.

Комментарий

В течение многих лет продолжается поиск оптимальной тактики лечения больных с поражением многих коронарных артерий и дисфункцией ЛЖ. Несмотря на то что у врачей не возникает сомнений при направлении больных со стенокардией, распространенным атеросклерозом коронарных артерий и ФВ ЛЖ более 35% на операцию реваскуляризации миокарда [11, 12, 18], преимущества такой тактики не столь однозначны при существенном снижении ФВ ЛЖ. Еще меньше доказательств эффективности реваскуляризации миокарда у больных с ишемической кардиомиопатией в отсутствие стенокардии. В таких случаях наличие жизнеспособного и гибернирующего миокарда (т.е. миокарда со сниженной сократимостью на фоне хронической недостаточности его кровоснабжения) становится основанием для реваскуляризации, так как считается, что сократительная функция миокарда улучшится при обеспечении достаточного коронарного кровотока. Ишемическая дисфункция ЛЖ относится к редким истинно обратимым формам СН с нарушенной систолической функцией. Такое обратимое состояние следует четко отграничивать от случаев необратимого повреждения или инфаркта желудочка, при которых восстановление коронарного кровотока не показано. Результаты нескольких нерандомизированных клинических испытаний позволяли предположить обоснованность такой концепции [19—22]. Таким образом, в отсутствие результатов соответствующих РКИ не было единого мнения о преимуществах одной или другой тактики лечения таких больных; причем в последние годы отмечалось существенное усовершенствование как ЛТ, так и хирургических методов лечения. Именно в такой ситуации было разработано и выполнено исследование STICH, которое финансировалось Национальным институтом сердца, легких и крови США.

Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группой КШ и группой ИЛТ по основному показателю общей смертности. Как и предполагалось, выполнение КШ сопровождалось увеличением риска смерти в ранние сроки после рандомизации, но в течение 2 лет наблюдения такая тенденция исчезала. Выполнение КШ сопровождалось статистически значимым снижением дополнительных показателей: смертности от осложнений ССЗ и комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций по поводу осложнений ССЗ.

Для лучшего понимания причин, которые обусловили получение таких результатов исследования STICH, следует остановиться несколько подобнее на его преимуществах и недостатках. Исследование было выполнено с большой тщательностью. Для обеспечения оптимальной тактики ЛТ и хирургического лечения оно проводилось под наблюдением членов соответствующих комитетов. Оперировавшие больных хирурги должны были предоставлять подтверждение опыта выполнения вмешательств на сердце у больных с дисфункцией ЛЖ (при операционной летальности менее 5%). КШ было выполнено у 90% больных, включенных в группу КШ; причем в большинстве случаев больные были прооперированы в течение 14 дней после рандомизации (медиана продолжительности наблюдения между рандомизацией и КШ составляла 10 дней). Полнота наблюдения за больными превышала 99%.

Сами авторы выделили несколько недостатков исследования. Несмотря на то что частота выполнения КШ у больных, первоначально распределенных в группу ИЛТ, достигала 17%, что соответствовало заранее определенным статистическим границам (20%), такое число оперированных в ходе исследования могло снижать преимущества КШ по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения, назначенная в соответствии с результатами рандомизации. Кроме того, следует учитывать, что у больных, первоначально включенных в группу ИЛТ, но затем оперированных, эффективность ИЛТ и КШ могла быть неодинаковой, поскольку почти у 50% больных основанием для выполнения КШ было решение лечащего врача, самого больного или членов его семьи. Следует отметить также, что преимущества КШ, выявляемые при анализе дополнительных показателей, не столь очевидны, поскольку не было выявлено статистически значимых различий по основному показателю. Действительно, клиническое значение снижения смертности от осложнений ССЗ не совсем понятно в отсутствие различий по общей смертности. Со сходной ситуацией столкнулись и при анализе исследования DINAMIT (Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial), результаты которого свидетельствовали об отсутствии снижения общей смертности за счет имплантации кардиовертера-дефибриллятора в ранние сроки после инфаркта миокарда у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода, несмотря на снижение риска внезапной смерти от заболевания сердца [23]. Поскольку исследование было открытым, дополнительный показатель частоты госпитализаций по поводу осложнений ССЗ нельзя считать достаточно надежным.

Следует отметить, что исследование STICH, скорее, было исследованием по изучению оптимальной тактики лечения больных с ИБС, а не СН как таковой. Характеристики больных, включенных в исследование, в целом отличались от типичных характеристик больных с СН на фоне сниженной систолической функции ЛЖ: участники исследования были моложе (средний возраст 60 лет), у них была выше распространенность стенокардии (более 60%) и меньшая выраженность симптомов СН (более чем у 60% больных она соответствовала I и II ФК по классификации NYHA). Наличие СН не было включено в критерии включения в исследование. Кроме того, не сообщалось о развитии неблагоприятных исходов у больных, которые были обследованы, но не включены в исследование. Возможно, что такие больные, особенно, если у них имелись определенные показания к выполнению КШ, были оперированы, что могло обусловливать систематическую ошибку РКИ в уменьшении выявления преимуществ КШ.

Как могут повлиять результаты исследования STICH на реальную клиническую практику? Очевидно, что при дисфункции ЛЖ следует по-прежнему продолжать обследования для диагностики и оценки выраженности ИБС. Следует напомнить, что в исследование STICH не включались больные с поражением ствола левой коронарной артерии или тяжелой стенокардией. В отсутствие таких поражений должна начинаться активная ЛТ, которую в ходе наблюдения следует оптимизировать в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Решение по поводу реваскуляризации (включая чрескожную) должно быть тщательно взвешено, но может быть безопасно отсрочено с учетом индивидуальных особенностей больного и изменением клинической ситуации в ходе наблюдения. У больных с постоянными или прогрессирующими симптомами стенокардии можно учитывать возможность выполнения реваскуляризации миокарда. Однако, как бы там ни было, результаты исследования STICH в целом свидетельствуют о том, что хирургическое лечение не имеет преимуществ перед оптимальной ЛТ у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ.