Предпосылки к проведению исследования
Статины широко используются с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклерозом, а их прием сопровождается снижением смертности. Кроме того, применение статинов в ранние сроки после развития острого коронарного синдрома также приводит к статистически значимому снижению смертности от осложнений. Помимо гиполипидемического действия прием статинов сопровождается такими плейотропными эффектами, как улучшение функции эндотелия, уменьшение выраженности воспаления, свертываемости крови и свободнорадикального окисления. Результаты недавно выполненного мета-анализа свидетельствовали об уменьшении выраженности некроза миокарда, связанного с выполнением плановых чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА). Однако было выполнено лишь несколько исследований, в ходе которых отмечались улучшение перфузии миокарда и снижение частоты развития так называемого феномена no-reflow (феномен отсутствия кровотока после восстановления проходимости сосуда) после ЧВКА, а число больных, включенных в такие исследования, было слишком небольшим.
Цель исследования
Оценить влияние длительного приема статинов на выраженность системного воспаления и перфузию миокарда у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ-ST), которым выполняли первичное ЧВКА.
Структура исследования
Ретроспективное обсервационное исследование.
Материал и методы исследования
В исследование были включены данные о 1625 больных с ОИМ-ST, госпитализированных в Kartal Kosuyolu Heart Education and Research Hospital в период с января 2006 г. по апрель 2008 г. (81% мужчины, средний возраст 56±12 лет), у которых в течение менее 12 ч после развития симптомов было выполнено ЧВКА. Критерии включения: 1) типичные боли в грудной клетке длительностью более 30 мин; 2) повышение сегмента ST на 1 мм или более в 2 соседних отведениях ЭКГ (в отведениях V1—V3 на 2 мм и более) или впервые развившаяся блокада левой ножки пучка Гиса. Из исследования были исключены 8 больных, у которых ЧВКА выполнялось в коронарных аутовенозных шунтах. Таким образом, в анализ были включены данные о 1617 больных.
Исходные гематологические показатели, а также концентрацию С-реактивного белка (СРБ), креатинина, глюкозы, креатинфосфокиназы (КФК), фракции МВ креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и тропонина I оценивали в момент госпитализации. Образцы крови для определения уровня КФК, МВ-КФК и тропонина I брали каждые 6 ч до получения результатов, свидетельствующих о достижении максимальной концентрации, а затем повторяли такие анализы ежедневно.
Все больные в момент госпитализации получали таблетку для разжевывания, содержащую 300 мг аспирина, а также насыщающую дозу клопидогрела от 300 до 600 мг; кроме того, до начала вмешательства внутривенно вводился гепарин по 70 ед/кг. Ингибитор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (тирофибан) вводили по усмотрению врача, выполняющего ЧВКА.
Средние значения непрерывных показателей между группами сравнивали с помощью критерия t для независимых выборок иди одностороннего дисперсионного анализа. Качественные данные сравнивали с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера. Для выявления независимых прогностических факторов развития феномена no-reflow использовали многофакторный логистический регрессионный анализ. В модель были включены все показатели, которые в ходе выполнения однофакторного анализа достигали статистической значимости менее 0,05 (возраст; сахарный диабет; уровень глюкозы в крови в момент госпитализации; артериальная гипертония, курение в настоящее время; предшествующий прием статинов; продолжительность периода от начала болей в грудной клетке до раздувания баллона более 4 ч; сердечная недостаточность (СН), соответствующая II классу по классификации Киллипа или более; исходная концентрация креатинина в крови; средний объем тромбоцитов; кровоток 1-й степени или менее по классификации TIMI до начала вмешательства; коронарное стентирование; концентрация СРБ). Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего критерия. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS версия 11.5 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс).
Основные результаты
До госпитализации длительно применяли статины 306 (19%) больных. Аторвастатин, симвастатин, флувастатин, розувастатин и правастатин принимали 51, 15, 9, 12 и 13% больных соотв. Средняя доза аторвастатина достигала 18±12 м г/сут, симвастатина — 20±10 мг/сут, флувастатина — 61±20 мг/сут, розувастатина — 15±8 мг/сут и правастатина — 20±11 мг/сут. Гиперлипидемия была показанием к применению статинов у 76% больных, а 24% больных принимали статины по другим показаниям в соответствии с рекомендациями последнего варианта Национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, NCEPATP III), в частности при наличии 2 факторов риска или более, при которых вероятность развития инфаркта миокарда (ИМ) в течение 10 лет достигает 10—20%, а также при увеличении концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 3,37 ммоль/л.
Частота развития феномена no-reflow достигала 12%. Больные, у которых отмечался такой феномен, были статистически значимо старше, чем больные, у которых он не определялся (60±12 и 55±11 лет соотв.; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте выявления гиперлипидемии, семейного анамнеза преждевременного развития ишемической болезни сердца, ранее перенесенного ИМ, а также локализации ИМ. Частота выявления сахарного диабета и артериальной гипертонии была статистически значимо выше в подгруппе больных с феноменом no-reflow по сравнению с больными, у которых такой феномен не выявлялся: сахарный диабет выявлялся у 30 и 22% больных соотв. (p=0,016); артериальная гипертония — у 47 и 39% больных соотв. (p=0,031). В то же время частота активного употребления табачных изделий при наличии феномена no-reflow по сравнению с его отсутствием была статистически значимо ниже (у 44 и 55% больных соотв.; p=0,006). Однако частота развития СН, соответствующей II функциональному классу и более по классификации Киллипа, и продолжительности периода от начала болей в грудной клетке до раздувания баллона более 4 ч также была статистически значимо выше при наличии феномена no-reflow по сравнению с его отсутствием: СН такого ФК отмечалась у 31 и 14% больных соотв., период до реперфузии более 4 ч — у 62 и 25% больных соотв. (p<0,001 для обоих показателей). Не отмечено статистически значимых различий между группами в частоте предшествующего применения препаратов, относящихся к разным классам, за исключением статинов, частота применения которых в отсутствие феномена no-reflow была статистически значимо выше, чем при его наличии (статины принимали 21 и 6% больных соотв.; p<0,001). Не отмечено также статистически значимых различий между подгруппой больных с феноменом no-reflow и подгруппой больных, у которых он не выявлялся, и по таким показателям, как число пораженных коронарных артерий; выраженность коллатерального кровотока; поражение определенной коронарной артерии, которое обусловливало развитие ИМ; насыщающая доза клопидогрела в период выполнения ЧВКА и применение тирофибана. Однако в подгруппе no-reflow по сравнению с подгруппой с восстановлением кровотока статистически значимо реже до выполнения ЧВКА отмечался коронарный кровоток, соответствующий 2-й и 3-й степени по классификации TIMI (у 5 и 26% больных соотв.; p<0,001), а также реже в ходе вмешательства имплантировали стент (у 90 и 95% больных соотв.; p=0,005). После ЧВКА в группе no-reflow по сравнению с группой его отсутствия максимальная концентрация МВ-КФК была статистически значимо выше (360±220 и 213±165 МЕ/л соотв.), а фракция выброса левого желудочка статистически значимо ниже.
Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте выявления гиперхолестеринемии, а также концентрации общего ХС и ХС ЛПНП. Такие показатели статистически значимо не различались в подгруппе больных, которые до вмешательства принимали статины, и подгруппе больных, у которых такая терапия не применялась. Однако результаты анализа, ограниченного только больными с гиперхолестеринемией, свидетельствовали о менее высокой концентрации ХС ЛПНП, общего ХС и триглицеридов в случае предшествующего приема статинов (p<0,001 для всех показателей) в отсутствие различий концентраций ХС липопротеинов высокой плотности.
При наличии феномена no-reflow по сравнению с его отсутствием концентрация СРБ была статистически значимо выше (22±18 и 13±12 мг/л соотв.; p<0,001). Концентрация СРБ независимо от наличия гиперхолестеринемии была статистически значимо ниже у больных, которые принимали статины до вмешательства, по сравнению с таковой у больных, не применявших статины (10,0±8,2 и 15,0±14,0 мг/л в целом у всех больных; 10,0±8,6 и 15,0±14,0 мг/л в подгруппе больных с гиперхолестеринемией; p<0,001 в обоих случаях).
В подгруппе предшествующего приема статинов по сравнению с подгруппой отсутствия терапии статинами статистически значимо меньше была частота выявления ангиографических признаков феномена no-reflow (у 3,9 и 14,0% больных соотв.; p<0,001), уменьшения выраженности подъема сегмента ST менее чем на 30% (у 4,4 и 11,0% больных соотв.; p=0,002), полного возвращения повышенного сегмента ST к изоэлектрической линии (у 70 и 59% больных соотв.; p<0,001), перфузии миокарда 3-й степени (myocardial blush grade — MBG; у 50 и 40% больных соотв.; p=0,006). Соответственно, в группе приема статина по сравнению с группой отсутствия приема статина статистически значимо ниже была максимальная концентрация МВ-КФК (186±134 и 241±187 МЕ/л; p<0,001) и статистически значимо выше фракция выброса левого желудочка (49,0±7,5 и 46,0±8,3% соотв.; p<0,001). По результатам анализа в подгруппах больных, принимавших разные статины, не отмечено статистически значимых различий по указанным показателям перфузии между применением 5 статинов.
По данным многофакторного логистического регрессионного анализа, независимыми прогностическими факторами феномена no-reflow были возраст 65 лет или старше; СН, соответствующая 2-му классу или более по классификации Киллипа; отсутствие предшествующего приема статинов; продолжительность периода от развития болей в грудной клетке до раздувания баллона более 4 ч; кровоток по классификации TIMI 1-й степени или менее до начала вмешательства, а также исходная концентрация СРБ. Употребление табачных изделий, наличие сахарного диабета, артериальной гипертонии, концентрация глюкозы в крови в момент госпитализации, исходная концентрация креатинина, средний объем тромбоцитов, установка внутрикоронарного стента по результатам анализа с помощью многофакторной модели переставали быть статистически значимыми прогностическими факторами.
Выводы
Предшествующий прием статинов в течение длительного периода сопровождался менее высокой концентрацией СРБ в момент госпитализации и более высокой степенью перфузии миокарда после выполнения первичного ЧВКА по поводу ОИМ-ST, что обусловливает менее выраженное увеличение концентрации биомаркеров повреждения миокарда и более высокую фракцию выброса левого желудочка. Такое действие сатинов не зависело от их гиполипидемического действия.