АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

КДО ЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка

КСО ЛЖ — конечный систолический объем левого желудочка

СВР — среднее взвешенное различие

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

СН — сердечная недостаточность

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

Число больных с сердечной недостаточностью (СН) только в США превышает 5 млн и ежегодно в этой стране около 1 млн больных выписываются из стационара с диагнозом СН, в связи с чем СН становится все более актуальной проблемой здравоохранения [1]. Непрерывно накапливающиеся знания о патофизиологических звеньях СН становятся научным обоснованием для разработки принципов лечения этого сложного заболевания. В течение последних 20 лет отмечен существенный прогресс в лечении СН, который был связан с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов альдостерона, β-блокаторов и ресинхронизирующей терапии [2]. Однако, несмотря на это, во всем мире СН остается одной из основных причин инвалидности и смертности [3].

На ранних стадиях СН метаболизм миокарда может быть нормальным, но по мере ее прогрессирования окислительный метаболизм в митохондриях снижается, а процессы гликолиза усиливаются одновременно со снижением окисления глюкозы и жирных кислот [4]. В частности, имеющиеся данные позволяют предположить, что при СН перевод метаболизма с преимущественного окисления жирных кислот на более интенсивное окисление углеводов позволяет улучшить сократительную функцию миокарда, за счет этого может замедляться прогрессирование СН и улучшаться прогноз [5].

Триметазидин, производное пиперазина, применяется как противоишемический препарат, который селективно подавляет активность длинноцепочечной 3-кетоацилкоэнзим А-тиолазы (последний фермент, участвующий в β-окислении). Ранее были получены данные, свидетельствующие о возможном положительном эффекте применения триметазидина при СН [6]. Применение триметазидина может влиять на использование субстрата энергии в миокарде за счет подавления окислительного фосфорилирования и увеличения образования энергии вследствие окисления глюкозы на фоне уменьшения образования энергии в результате окисления жирных кислот [7]. Кроме того, применение триметазидина может влиять на сохранение внутриклеточного уровня фосфокреатинина и аденозинтрифосфорной кислоты [8], а также приводить к уменьшению перегрузки кальцием и выраженности повреждения свободными радикалами [9], подавлению апоптоза [10—12] и улучшению функции эндотелия [13]. Позднее были получены данные, которые позволяли предположить, что применение триметазидина подавляет образование фиброза миокарда путем воздействия на регуляцию тканевого фактора роста соединительной ткани за счет влияния на образование свободных форм кислорода, образующихся при участии НАДФН-оксидазы [14].

В течение последних нескольких десятилетий было выполнено несколько небольших РКИ триметазидина у больных с СН. В ходе выполнения этих исследований оценивали влияние приема триметазидина по сравнению с плацебо на показатели функции сердца, качество жизни и частоту развития побочных эффектов. Результаты некоторых из исследований свидетельствовали о положительных эффектах приема триметазидина у больных с СН. Однако такие эффекты были недостаточно выраженными, число больных, включенных в исследование, недостаточно большим, а применение препаратов метаболического действия в настоящее время не включено в клинические рекомендации [1].

Оценить возможный терапевтический эффект применения триметазидина при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Два исследователя независимо проводили поиск публикаций о результатах соответствующих РКИ в базах данных Medline с доступом через базу данных Ovid (за период с 1966 г. по июнь 2010 г.), Embase (за период с 1980 г. по июнь 2010 г.) и базе данных Cochrane Central Register of Controlled Trials с доступом через базу данных Ovid для поиска РКИ, опубликованных до II квартала 2010 г.).

Поиск статей проводили по ключевым терминам «Trimetazidin», «VASTAREL» или «IDAPTAN» и «heart failure», «cardiac failure» или «cardiomyopathy». В ходе поиска применяли чувствительные фильтры для выявления клинических исследований или РКИ в базах данных Medline и Embase. Поиск ограничивали только исследованиями у человека, не ограничивали источниками, опубликованными на определенных языках. Кроме того, проводили поиск в материалах конференций American College of Cardiology, American Heart Association и European Society of Cardiology Congress за период с 2005 по 2010 г. Поиск был прекращен 18 июня 2010 г. Для выявления статей, находящихся в других базах данных, проводили также поиск в базе данных Clinical Trials database (http://clinicaltrials.gov/) по ключевому термину «Trimetazidin». Помимо этого связывались с производителями триметазидина, которые не предоставили информации о дополнительных исследованиях, и осуществляли обзор ссылок во всех найденных статьях и ранее выполненных обзорах.

В анализ включали РКИ, в ходе которых сравнивали эффективность применения триметазидина с эффективностью плацебо у взрослых больных и сообщалось хотя бы об одном неблагоприятном исходе, оцениваемом в ходе выполнения анализа. Такие исходы включали общую смертность, госпитализацию, осложнения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также изменения таких показателей функции сердца, как фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), функциональный класс (ФК) по классификации NYHA и продолжительность переносимости физической нагрузки.

Обоснованность включения в анализ статей оценивали 2 независимых эксперта; при несовпадении мнений решение о включении решалось в ходе обсуждения. Кроме того, качество статей оценивали с помощью шкалы Jadad. Если в отчете об исследовании отсутствовали определенные данные, авторы мета-анализа связывались с исследователями.

При анализе результатов перекрестных исследований, в которых результаты не были представлены как средние различия между периодом лечения и контроля, но отдельно для каждой группы, данные были включены в анализ как полученные в двух разных параллельных исследованиях и эти исследования обозначали буквами «а» и «b». Для дихотомических клинических исходов результаты представляли в виде ОР и 95% ДИ. Для непрерывных данных обобщенные результаты представляли в виде среднего взвешенного различия (СВР) и 95% ДИ. Гетерогенность результатов, полученных в ходе выполнения включенных в анализ исследований, оценивали с помощью стандартного критерия χ² (статистически значимой гетерогенность считали при p<0,10) и статистики I2 (статистически значимой считали гетерогенность при I2 более 50%). Учитывая широкий диапазон клинических характеристик больных, включенных в разные РКИ, а также методологических различий РКИ, для статистического анализа использовали модель случайных эффектов. Наличие систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, оценивали с помощью воронкообразного графика. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Review Manager версия 5.0 (Revman; The Cochrane Collaboration, Оксфорд, Соединенное Королевство). Статистически значимыми считали различия при p<0,01. Для оценки влияния методологических характеристик РКИ на результаты выполняли анализ чувствительности.

В целом было найдено 159 сообщений о РКИ триметазидина при СН; из них было отобрано 38 статей и 6 резюме для более детального анализа. Критериям включения в мета-анализ соответствовало 17 РКИ, в которые в целом были включены 955 больных; эти РКИ были отобраны для дальнейшего анализа [15—31].

В отчетах о 16 РКИ имелись результаты оценки ФВ ЛЖ (n=866) [15, 17—31], в отчетах о 10 РКИ — данные о КСО ЛЖ и КДО ЛЖ (n=491) [15, 17—19, 21 22, 24, 27, 28, 31], в отчетах о 6 РКИ — данные о продолжительности переносимости нагрузки (n=381) [17, 21, 22, 27, 29, 31], в отчетах о 7 РКИ — данные о ФК по классификации NYHA (n=426) [15, 16, 20, 21, 23, 24, 31], в отчетах о 4 РКИ — данные об общей смертности (n=376) [20, 21, 23, 29] и в 4 РКИ — о частоте развития осложнений ССЗ и госпитализаций (n=189) [18, 20, 21, 24]. Применяемая доза триметазидина достигала 60—70 мг/сут, а продолжительность его приема — от 4 нед до 24 мес.

По данным 16 РКИ, в ходе которых оценивалась ФВ ЛЖ, при приеме триметазидина ФВ ЛЖ была статистически значимо выше, чем при приеме плацебо (СВР=7,49% при 95% ДИ от 6,26 до 8,71%; p<0,01).

Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о том, что применение триметазидина сопровождалось статистически значимым увеличением ФВ ЛЖ у больных с СН как ишемической природы (СВР=7,37% при 95% ДИ от 6,05 до 8,70%; p<0,01), так и неишемической природы (СВР=8,72% при 95% ДИ от 5,51 до 11,92%; p<0,01).

В подгруппе больных с сахарным диабетом (СД) и СН ишемической природы отмечено сходное увеличение ФВ ЛЖ за счет использования триметазидина (СВР=6,19% при 95% ДИ от 4,16 до 8,23%; p<0,01). Увеличение ФВ ЛЖ на фоне приема триметазидина оставалось выраженным при использовании его на фоне применения стандартной терапии СН, включавшей ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и β-блокаторов (СВР=7,14% при 95% ДИ от 5,99 до 8,30%; p<0,01). Результаты исследований, включавших больных с СН, соответствующей IV ФК по классификации NYHA, свидетельствовали, что увеличение ФВ ЛЖ было более выраженным (СВР=10,87% при 95% ДИ от 9,39 до 12,35%; p<0,01). Кроме того, анализировали влияние длительности терапии на ее эффекты. При исключении из анализа исследований продолжительностью менее 3 мес отмечалось выраженное увеличение ФВ ЛЖ (СВР=8,12% при 95% ДИ от 6,68 до 9,55; p<0,01). Кроме того, был выполнен анализ с учетом методологического качества РКИ (при исключении из анализа РКИ, качество которых составляло менее 3 баллов). В ходе выполнения таких исследований в целом отмечалось статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ при приеме триметазидина по сравнению с плацебо (СВР=7,52% при 95% ДИ от 6,22 до 8,82%; p<0,01). Анализ, выполненный с помощью воронкообразного графика, позволил выявить симметричное распределение ФВ ЛЖ, что свидетельствовало о низкой вероятности систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований. При использовании триметазидина по сравнению с плацебо отмечалось статистически значимое уменьшение КСО ЛЖ (СВР= –10,37 мл при 95% ДИ от –15,46 до –5,29 мл; p<0,01). Не отмечено статистически значимого уменьшения КДО ЛЖ при использовании триметазидина по сравнению с плацебо (СВР= –4,70 мл при 95% ДИ от –11,07 до 1,67 мл; p=0,15).

Результаты анализа данных об участниках 7 РКИ, в ходе которых оценивали ФК по классификации NYHA, свидетельствовали о статистически значимом увеличении ФК по классификации NYHA при приеме триметазидина по сравнению с плацебо (СВР= –0,41 при 95% ДИ от –0,51 до –0,31; p<0,01).

Результаты 6 РКИ, в которых оценивалась продолжительность переносимости нагрузки, указывали на статистически значимое ее увеличение при использовании триметазидина по сравнению с контролем (СВР=30,26 с при 95% ДИ от 8,77 до 51,75; p=0,01).

Общая смертность, которая оценивалась в ходе выполнения 4 РКИ, снижалась при использовании триметазидина по сравнению с плацебо, достигая 7,5 и 27,5% соотв., что может свидетельствовать о положительном влиянии приема триметазидина на смертность больных с ХСН (ОР=0,29 при 95% ДИ от 0,17 до 0,49; p<0,01). Показатель частоты развития осложнений ССЗ и госпитализаций, который оценивали в ходе выполнения 4 РКИ, также статистически значимо снижался при использовании триметазидина по сравнению с плацебо (ОР=0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58; p<0,01).

Применение триметазидина может быть эффективным при лечении больных с ХСН. Для уточнения выраженности эффекта триметазидина у больных с ХСН желательно выполнение крупных многоцентровых РКИ.

Комментарий

В ходе выполнения мета-анализа РКИ авторы оценивали влияние применения триметазидина по сравнению с плацебо на показатели функции сердца, клинические симптомы и частоту развития тяжелых осложнений ССЗ у больных с ХСН. Результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что прием триметазидина приводил к улучшению функции сердца у больных с ХСН как ишемической, так и неишемической природы, а также к уменьшению выраженности клинических симптомов ХСН. Но, вероятно, более важными следует считать данные о снижении ОР смерти, развития осложнений ССЗ и госпитализаций.

Необходимо напомнить, что триметазидин вначале использовался как противоишемический или «цитопротекторный» препарат, механизм действия которого обусловлен влиянием на метаболизм, в частности метаболизм миокарда с окисления свободных жирных кислот (СЖК) на окисление глюкозы, что в свою очередь сопровождается снижением потребности миокарда в кислороде и увеличением образования энергии. Поскольку ингибиторы СЖК в обеспечении защиты ишемизированного миокарда могут действовать как модуляторы метаболизма, положительные эффекты применения триметазидина при СН ранее оценивали в основном у больных с СН ишемической природы.

В ходе выполнения нескольких небольших РКИ отмечалось улучшение функции сердца при использовании триметазидина. Обобщенные результаты таких РКИ, полученные с помощью мета-анализа, подтверждают возможность увеличения ФВ ЛЖ за счет использования триметазидина у больных с СН ишемической природы. Поскольку в мета-анализ были включены исследования, опубликованные в период с 1990 по 2010 г., на полученные результаты могло повлиять произошедшее в течение этого длительного периода изменение тактики лечения больных с ХСН. Действительно, в ходе выполнения мета-анализа было установлено, что более выраженное действие приема триметазидина на ФВ ЛЖ (увеличение на 11%) достигалось в исследовании L. Brottier и соавт. [30] в отсутствие применения ингибиторов АПФ/БРА или β-блокаторов. Результаты анализа чувствительности, ограниченного только РКИ, в ходе которых больные принимали ингибиторы АПФ/БРА и β-блокаторы, выявили, что СВР для ФВ ЛЖ достигали от 7,24 до 7,49% (p<0,01) при уменьшении гетерогенности (показатель I2 снижался с 50 до 38%). Такие данные свидетельствуют о том, что прием триметазидина может улучшать функцию сердца даже на фоне применения стандартной терапии для лечения ХСН. Не так давно было установлено, что применение триметазидина оказывает защитное действие на сердце у больных с ХСН различной этиологии, а не только с ХСН ишемической природы [15, 18, 21]. Обобщенные результаты 3 РКИ триметазидина при ХСН неишемической природы свидетельствовали о статистически значимом увеличении ФВ ЛЖ на 8,72% за счет применения триметазидина. Имеются данные, позволяющие предположить, что высокий уровень СЖК в крови и высокая скорость окисления жирных кислот в миокарде приводят к ухудшению сократительной способности миокарда и увеличению частоты развития желудочковых аритмий во время и после ишемии миокарда у больных СД [32]. Следовательно, можно было бы предполагать, что применение триметазидина будет более эффективным у больных ХСН и СД. Однако результаты обобщенного анализа свидетельствовали о сходном увеличении ФВ ЛЖ в подгруппе больных СД (СВР=6,19% при 95% ДИ от 4,16 до 8,23%). Таким образом, этот эффект мог быть обусловлен иным механизмом, не связанным с модулирующим влиянием на образование энергии, который изменяет нервную и гормональную регуляцию [33] или приводит к подавлению образования фиброза миокарда путем воздействия на регуляцию тканевого фактора роста соединительной ткани за счет влияния на образование свободных форм кислорода, образующихся при участии НАДФН-оксидазы [14].

Уменьшение выраженности симптомов СН считается важной целью лечения. Результаты обобщенного анализа свидетельствовали о том, что применение триметазидина в целом приводило к улучшению ФК по классификации NYHA, а также к увеличению продолжительности переносимости физических нагрузок. Учитывая отсутствие данных об этих показателях в соответствующих РКИ, невозможно было выявить различие по выраженности влияния триметазидина на эти показатели при СН разной природы. Результаты анализа свидетельствовали о статистически значимой гетерогенности РКИ по влиянию приема триметазидина на продолжительность переносимости физической нагрузки (I2=85%). Такая гетерогенность могла быть отчасти обусловлена исходными различиями в переносимости нагрузки и функции сердца.

Данные о влиянии приема триметазидина на смертность и частоту развития других тяжелых неблагоприятных исходов остаются дискуссионными. Только в отчетах о 4 небольших РКИ были приведены данные об общей смертности [20, 21, 23, 29] и в отчетах о 4 РКИ — о частоте развития осложнений ССЗ и госпитализаций [18, 20, 21, 24]. Результаты представленного мета-анализа позволяют предположить, что применение триметазидина приводит к статистически значимому снижению общей смертности, частоты развития осложнений ССЗ и госпитализаций. Учитывая относительно небольшое число больных, включенных в эти исследования, невозможно установить различия по выраженности влияния приема триметазидина на такие исходы при ХСН различной этиологии. Очевидно, что в целом точное влияние применения триметазидина на смертность больных с ХСН можно определить только в ходе выполнения крупного РКИ.

Следует отметить некоторые недостатки мета-анализа. Во-первых, методологическое качество исследований, включенных в мета-анализ, не было оптимальным: только 5 РКИ удовлетворяли всем критериям обоснованности включения. В 4 РКИ применение исследуемых препаратов проводилось с использованием простого слепого метода. В 3 РКИ слепой метод не применялся, в отчетах о 3 РКИ не указывалось о том, применялся ли слепой метод. Авторы мета-анализа не могли полностью исключить возможную систематическую ошибку в этих РКИ. Во-вторых, число больных, данные о которых были включены в мета-анализ, было небольшим, так что анализ данных об общей смертности, частоте развития осложнений ССЗ и частоте госпитализаций основывался на небольшом числе случаев. Несмотря на то что авторы включили в анализ все доступные РКИ, небольшое число участников этих исследований могло обусловливать переоценку клинического эффекта триметазидина (ошибка I типа). В связи с этим результаты мета-анализа следует интерпретировать с осторожностью. В-третьих, к сожалению, у авторов мета-анализа не было доступа к индивидуальным данным больных. Эффективность применения триметазидина могла быть разной в подгруппах больных с ХСН, имеющих разные характеристики, но выполнить анализ в подгруппах не представлялось возможным ввиду небольшого числа больных, у которых оценивалась частота развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов. Наконец, слишком большой была вариабельность продолжительности наблюдения за больными (от 4 нед до 48 мес).

Таким образом, результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что применение триметазидина приводит к улучшению систолической функции сердца и уменьшению выраженности клинических симптомов у больных с ХСН. Кроме того, нельзя исключить, что такие положительные эффекты при длительном применении препарата обусловливали снижение смертности, а также уменьшение частоты развития осложнений ССЗ и госпитализаций. Следовательно, полученные в ходе выполнения мета-анализа данные могут стать основанием для выполнения крупных проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, в ходе которых можно будет ответить на вопрос о влиянии приема триметазидина на прогноз у больных с ХСН. До получения результатов таких исследований применение триметазидина не может быть рекомендовано в качестве стандартного средства для лечения больных с ХСН.