АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЗПДПА — зависимая от потока дилатация плечевой артерии

КПЭ — клетки-предшественники эндотелия

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

САД — систолическое артериальное давление

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ЦОГ — циклооксигеназа

ЧСС — частота сердечных сокращений

Эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в аннотации к селективным ингибиторам циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективным нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) выделили черной рамкой предупреждение («black-box warning») о возможном увеличении риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) за счет применения препаратов этого класса [1]. Несмотря на то что у сотен миллионов людей в мире для поддержания приемлемого качества жизни требуется применение обезболивающих препаратов, неопределенность по поводу безопасности НПВС и ингибиторов ЦОГ-2, связанной с влиянием применения таких препаратов на сердечно-сосудистую систему, затрудняет выбор больными и врачами тактики лечения. В соответствии с современными рекомендациями ацетаминофен рассматривается как обезболивающий препарат первого ряда при хронической боли, несмотря на меньшую выраженность обезболивающего действия. Это связано с предположением о более высокой безопасности ацетаминофена, проявляющейся в меньшем влиянии на риск развития осложнений ССЗ, особенно у больных с высоким риском развития таких осложнений или больных с установленным диагнозом ССЗ [1].

Ацетаминофен относится к наиболее часто применяемым в мире препаратам, который входит в качестве основного компонента в состав нескольких препаратов, применяемых у больных с насморком и гриппом. Ацетаминофен также часто используется у детей и беременных (во многих странах, кроме США, препарат известен как парацетамол); использование его в терапевтических дозах до последнего времени считалось безопасным [1, 2]. Следует отметить, что результаты отдельных исследований свидетельствовали о наличии связи между приемом ацетаминофена и более высокой частотой развития артериальной гипертонии (АГ) [3, 4] или даже с увеличением риска развития осложнений ССЗ [5]. Имеются результаты лишь нескольких исследований, в ходе выполнения которых оценивали влияние ацетаминофена на течение АГ. Однако все эти исследования включали больных с АГ [6, 7] или с сочетанием АГ и остеоартроза [8], а их результаты оказались противоречивыми. Как бы там ни было, данные о безопасности применения ацетаминофена, оцениваемой по влиянию на риск развития осложнений ССЗ, были получены в ходе выполнения обсервационных исследований, которые считаются лишь возможным источником для выдвижения гипотез. Следует отметить, что имеется много примеров того, что результаты таких исследований не подтверждались в ходе выполнения РКИ [6—8]. До настоящего времени не было выполнено исследований по оценке влияния применения ацетаминофена на уровень АД у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Изучить возможное влияние применения ацетаминофена на уровень АД, оцениваемый с помощью суточного мониторирования артериального давления (СМАД), и функцию сосудов у больных с установленным диагнозом ИБС и наличием противопоказаний к применению стандартных НПВС и ингибиторов ЦОГ-2, для лечения которых в настоящее время ацетаминофен считается препаратом первого ряда.

Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование; продолжительность каждого периода лечения 2 нед.

В исследование включали больных в возрасте 18—80 лет с диагнозом ИБС, подтвержденным с помощью коронарографии, радиоизотопных методов исследования или положительной нагрузочной пробы, которые применяли терапию по поводу ССЗ, не изменявшуюся в течение 1 мес или более. Критерии исключения: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт или выполнение вмешательства на коронарных артериях (реваскуляризации) в течение 3 мес до включения в исследование, а также фракция выброса левого желудочка менее 50%, применение других анальгетиков (допускалось подавление функции тромбоцитов с помощью приема аспирина по 100 мг 1 раз в сутки), хронические боли, курение, злоупотребление алкоголем или наркомания; недостаточно эффективное снижение АД, несмотря на применение антигипертензивной терапии (уровень АД более 160/100 мм рт.ст.); почечная недостаточность (концентрация креатинина более 200 мкмоль/л); заболевание печени (уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более 100 МЕ); острый гепатит; гипербилирубинемия; сопутствующая терапия пероральными антикоагулянтами, фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, изоникотиновой кислотой, хлорамфениколом, хлорзоксазоном, зидовудином и салициламидом; длительный прием нитратов; инсулинзависимый сахарный диабет; анемия (уровень гемоглобина менее 10 г/дл); указания на аллергические реакции при применении ацетаминофена; системные воспалительные заболевания (например, такие, как ревматоидный артрит и болезнь Крона); участие в другом клиническом испытании в течение предшествующего месяца. В ходе выполнения исследования не допускалось использование других препаратов, за исключением базовой терапии для лечения ССЗ (в частности, не допускалось применение противовоспалительных и обезболивающих препаратов).

После предварительного обследования больные были рандомизированно распределены в 2 группы: группу начального приема ацетаминофена (по 1 г 3 раза в сутки) и группу начального приема плацебо в течение 2 нед. После завершения первого периода терапии и периода вымывания в течение 2 нед больные группы начальной терапии ацетаминофеном начинали принимать плацебо, а больные группы начальной терапии плацебо начинали принимать ацетаминофен. Продолжительность второго периода терапии также составляла 2 нед. При каждом посещении исследовательского центра (до начала терапии, а затем через 2, 4 и 6 нед после рандомизации) устанавливали аппарат для СМАД и оценивали функцию эндотелия; кроме того, брали образцы крови и мочи (собранной в течение суток), оценивали клиническое состояние и регистрировали нежелательные явления и побочные эффекты. Во время каждого посещения исследовательского центра выполняли оценку безопасности терапии, которая включала определение концентрации электролитов в крови, функции печени и почек, а также числа лейкоцитов и эритроцитов в крови. При первом обследовании у женщин детородного возраста выполняли тест на беременность. В день обследования до приема лекарственных препаратов брали образцы крови и оценивали зависимую от потока дилатацию плечевой артерии (ЗПДПА). После этого больной принимал лекарственные препараты, включая исследуемые, и устанавливался аппарат для СМАД.

Основные: изменения среднего уровня систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также изменения ЗПДПА после приема ацетаминофена через 2 нед по сравнению с плацебо.

Учитывая, что распределение оцениваемых данных могло отличаться от нормального, анализ основного показателя выполняли с помощью критерия U Вилкоксона—Манна—Уитни. В каждой группе суммировали изменения оцениваемых показателей у каждого больного между первым и вторым периодом лечения. Эффект ацетаминофена оценивали по среднему значению изменений оцениваемого показателя в двух группах. Эффект в течение каждого периода лечения по среднему различию показателей в двух группах, деленному на 2. Эффект переноса исключали с помощью анализа изменений оцениваемых показателей у каждого больного по сравнению с исходными, включая только первый период лечения; этот анализ выполняли с использованием непарного критерия Вилкоксона. Учитывая наличие 3 основных показателей, выполняли коррекцию Бонферрони. Результаты представляли в виде средней ± стандартное отклонение или стандартной ошибки средней. Анализ основного показателя выполняли с помощью статистического программирования на языке R (R Development Core Team, 2009). Для оценки различий клинических показателей использовали пакет программ SPSS 17 (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс). Статистически значимыми считали различия при p менее 0,05.

В целом в исследование были включены 37 больных; однако после первого посещения исследовательского центра 4 из них отказались от продолжения участия в исследовании по личным причинам. Таким образом, в анализ были включены данные о 33 больных (средний возраст 60,5±8,5 года; 28 мужчин; индекс массы тела 27,8±6,0 кг/м²).

Прием ацетаминофена приводил к статистически значимому увеличению САД (со 122,4±11,9 до 125,3±12,0 мм рт.ст.; p=0,021 по сравнению с плацебо) и ДАД (с 73,2±6,9 до 75,4±7,9 мм рт.ст.; p=0,024 по сравнению с плацебо), в то время как при использовании плацебо отсутствовали статистически значимые изменения уровня АД: САД со 122,7±11,6 до 122,2±10,5 мм рт.ст.; ДАД с 74,4±6,9 до 74,6±7,2 мм рт.ст. При использовании ацетаминофена частота сердечных сокращений (ЧСС) по данным суточного мониторирования ЭКГ увеличивалась с 68,2±10,2 до 70,8±10,1 уд/мин и не изменялась при приеме плацебо (до и после применения плацебо ЧСС достигала 68,7±9,7 и 67,9±8,1 уд/мин соотв.). Статистически значимых различий по изменению ЧСС на фоне приема ацетаминофена и плацебо не отмечено (p=0,22).

Влияние начального приема ацетаминофена и начального приема плацебо на САД и ДАД по данным СМАД было исключено (p=0,62, 0,59 и 0,32 соотв.). Эффект переноса исключали для САД, ДАД и ЧСС, оцениваемых по данным СМАД (p=0,67, 0,53 и 0,41 соотв.).

Прием ацетаминофена по сравнению с плацебо в течение 2 нед не приводил к статистически значимому влиянию на ЗПДПА: в группе ацетаминофена ЗПДПА изменялась с 4,73±2,30 до 4,53±2,22%, а в группе плацебо — с 4,68±2,54 до 4,71±2,15% (p=0,64). Прием ацетаминофена по сравнению с плацебо статистически значимо не влиял также на независимую от эндотелия вазодилатацию, оцениваемую по ответной реакции на сублингвальный прием глицерола тринитрата: этот показатель изменялся с 13,9±6,0 до 13,4±5,1% при использовании ацетаминофена и с 13,7±5,2 до 14,0±7,0% (p=0,66).

До приема ацетаминофена, после приема ацетаминофена, до приема плацебо и после приема плацебо исходный диаметр плечевой артерии составлял 4,45±0,65, 4,46±0,58, 4,36±0,61 и 4,35±0,61 мм соотв. (p=0,64), а изменения скорости потока — 196,2, 193,1, 203,1 и 201,5% (p=0,92), что свидетельствовало об одинаковых изменениях этих показателей при приеме ацетаминофена и плацебо.

Доля клеток-предшественников эндотелия (КПЭ; число клеток, несущих оба антигена — CD34 и CD309), которую оценивали у 22 из 33 больных, статистически значимо не различалась после приема ацетаминофена или плацебо в течение 2 нед (0,23 и 0,34% соотв.; p=0,11).

Прием ацетаминофена (по 1 г 3 раза в сутки) или плацебо в течение 2 нед не приводил к статистически значимому изменению адгезии тромбоцитов (доля общей площади, покрытой тромбоцитами, изменялась при приеме ацетаминофена с 3,1±1,5 до 3,9±2,5%, а при приеме плацебо — с 3,4±1,6 дo 4,3±1,5%; p=0,34).

В ходе выполнения исследования отсутствовали статистически значимые изменения лабораторных показателей, за исключением повышения концентрации γ-глутамилтрансферазы в крови на фоне приема ацетаминофена. У одного больного отмечалось выраженное увеличение уровня γ-глутамилтрансферазы в крови, которое не сопровождалось изменениями активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; через 2 нед после прекращения приема ацетаминофена концентрация γ-глутамилтрансферазы нормализовалась. Больной отрицал употребление алкоголя в ходе выполнения исследования. Данные об этом больном были включены в анализ.

Впервые получены данные о том, что применение ацетаминофена у больных с ИБС приводит к статистически значимому повышению АД (по данным СМАД). Таким образом, оценка безопасности применения ацетаминофена должна проводиться так же тщательно, как и стандартных НПВС и ингибиторов ЦОГ-2, особенно у больных с повышенным риском развития осложнений ССЗ.

Комментарий

В ходе выполнения данного исследования впервые отмечено статистически значимое повышение АД по данным СМАД при применении ацетаминофена у больных ИБС в отсутствие статистически значимого влияния на функцию эндотелия, число КПЭ или функцию тромбоцитов.

Известно, что применение селективных и неселективных НПВС сопровождается увеличением риска развития осложнений ССЗ [9]. Таким образом, в соответствии с современными рекомендациями считается обоснованным избегать использование НПВС и ингибиторов ЦОГ-2 у больных с высоким риском развития ССЗ или установленным диагнозом ИБС [1], а обезболивающим препаратом первого ряда в таких случаях считается ацетаминофен, особенно у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Однако результаты данного исследования ставят под сомнение безопасность влияния ацетаминофена на сердечно-сосудистую систему, поскольку впервые в ходе выполнения проспективного исследования были получены данные о повышении уровня АД (по данным СМАД) у больных ИБС на фоне приема этого препарата. Следует отметить, что повышение АД при использовании ацетаминофена соответствовало диапазону, в котором повышается АД на фоне применения стандартных НПВС, особенно диклофенака и ибупрофена [3, 10—17]. Кроме того, результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали об увеличении ОР развития АГ у мужчин, принимавших ацетаминофен в течение 6—7 дней в неделю, по сравнению с мужчинами, которые не применяли этот препарат. Причем риск развития АГ в ходе выполнения этого исследования был сопоставим с таковым при использовании НПВС. Результаты исследования Nurses’ Health Study I и II у женщин, принимавших ацетаминофен в дозе, превышающей 500 мг/сут, свидетельствовали, что ОР развития АГ увеличивался почти в 2 раза по сравнению с таковым у женщин, не применявших ацетаминофен [12]. Несмотря на то что наиболее надежная оценка связи между применением ненаркотических анальгетиков и АГ может быть выполнена в ходе выполнения РКИ [18], имеются сомнения в этичности клинических испытаний, в которых больных с хронической болью рандомизированно распределяют в группу приема анальгетиков или плацебо, и вряд ли такие РКИ возможны.

Проспективных обсервационных исследований по оценке эффектов применения ацетаминофена немного, а результаты их противоречивы [6—8]. Так, в ходе одного из них отмечалось повышение АД на 4 мм рт.ст. [6], в то время как результаты двух других свидетельствовали об отсутствии связи между применением ацетаминофена и уровнем АД у больных АГ [7, 8]. Следует отметить, что такие исследования включали больных АГ, но не больных с подтвержденным диагнозом ИБС и высоким риском развития осложнений ССЗ, у которых в соответствии с современными рекомендациями прием ацетаминофена считается обоснованным [6—8].

Ввиду того что ацетаминофен широко применяется в клинической практике, повышение АД, выявленное в ходе данного исследования, имеет большое общественное значение. Действительно, с учетом непрерывного увеличения риска развития ССЗ и сосудисто-мозговых заболеваний при повышении АД прием ацетаминофена, на фоне которого отмечается повышение АД, может обусловливать дальнейшее существенное увеличение риска развития инфаркта миокарда и инсульта у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ, особенно у больных с установленным диагнозом ССЗ или сосудисто-мозгового заболевания [19, 20]. Следует также отметить, что повышение АД может обусловить необходимость в увеличении объема антигипертензивной терапии, а это в целом увеличивает стоимость лечения [21].

Прием НПВС приводит к повышению АД, вероятно, за счет блокады синтеза простагландинов, которые регулируют сосудистый тонус и экскрецию натрия. Ацетаминофен обычно считается слабым ингибитором синтеза простагландина [22, 23]. Действительно, как и при использовании аспирина в качестве базовой терапии [24], прием ацетаминофена не сопровождается изменением концентрации простациклина и тромбоксана в крови и моче. Это позволяет считать маловероятным механизм подавления ЦОГ-2, которым можно полностью объяснить повышение АД за счет приема ацетаминофена в ходе выполнения исследования. Несмотря на то что относительная выраженность подавления продукции ЦОГ-1 и ЦОГ-2, возможно, влияет на безопасность лекарственной терапии НПВС [25], сопутствующее подавление ЦОГ-1 (и сниженное образование тромбоксана) с помощью аспирина может уравновешивать любое снижение выработки простациклина, обусловленное применением ЦОГ-2. Однако при оценке безопасности препарата теоретические предпосылки к различиям препаратов не могут заменить результаты хорошо организованных РКИ, в ходе которых оценивается частота развития соответствующих неблагоприятных клинических исходов. Следует также отметить, что отсутствие изменений функции почек, активности ренина плазмы и концентрации альдостерона в крови не позволяет связать гипертензивное действие ацетаминофена на эти показатели, особенно с учетом того, что большинство больных принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II и β-блокаторы. Неожиданное повышение АД, вызванное приемом ацетаминофена, сопровождалось небольшим, но более выраженным, чем предполагалось, снижением ЧСС, обусловленным влиянием на функцию барорецепторов. Даже если такое повышение считать незначимым, оно позволяет предположить наличие центральных эффектов ацетаминофена. Предполагается преимущественно центральный механизм действия, которое включает подавление ЦОГ-2 центральной нервной системы или других типов ЦОГ [26, 27]. Следует отметить, что ранее сообщалось о разновидности ЦОГ-1, обозначаемом ЦОГ-3, который селективно подавляется ацетаминофеном и содержится в основном в головном и спинном мозге [28]. Гипертензивное действие ацетаминофена, отмеченное в этом исследовании, могло быть обусловлено таким центральным действием ЦОГ-3, подавлением ЦОГ-2 за счет применения ацетаминофена [29] или непрямой активацией каннабиоидных рецепторов 1-го типа [30].

В отличие от уровня АД, на фоне приема ацетаминофена функция эндотелия — важный косвенный маркер состояния сосудов — ухудшалась лишь на уровне тенденции. Следует отметить, что любое возможное ухудшение функции эндотелия после лечения ацетаминофеном может быть объяснено влиянием на эндотелий — либо прямым, либо опосредованным повышением АД. Однако, если бы влияние на функцию эндотелия было обусловлено повышением АД, то продолжительность терапии 2 нед, вероятно, была слишком небольшой для реализации такого эффекта. Более того, отрицательное действие ацетаминофена могло уравновешиваться и маскироваться сопутствующим приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов, который, как известно, положительно влияет на число КПЭ и функцию сосудов [31, 32]. В отличие от эффектов применения ацетаминофена, ранее авторами было отмечено, что прием целекоксиба позволяет улучшить функцию эндотелия и уменьшить выраженность слабовыраженного воспаления и свободнорадикального окисления у больных ИБС [33].

Следует отметить некоторые ограничения данного исследования. Во-первых, оно было относительно небольшим. Этим можно объяснить отсутствие влияния приема ацетаминофена на ЗПДПА, особенно учитывая непродолжительный период лечения. Однако, поскольку у включенных в исследование больных не было болей, и в связи с этим у них не могло отмечаться положительного эффекта исследуемого препарата, число участников исследования было ограничено до минимума, который требовался на основании предварительного определения объема выборки.

Во-вторых, несмотря на то что капсулы исследуемых препаратов были одинаковыми по виду и вкусу, формальный тест для оценки соблюдения слепого метода не выполнялся, и хотя теоретически нельзя исключить возможность распознавания больными исследуемого препарата, вероятность его была небольшой. Следует также отметить, что в соответствии с перекрестным протоколом исследования все больные в ходе его выполнения в определенный период принимали ацетаминофен и плацебо. Кроме того, в исследование были включены преимущественно мужчины с ИБС, которые применяли оптимальную лекарственную терапию, поэтому полученные результаты нельзя экстраполировать на женщин или больных с другими характеристиками.

Таким образом, в ходе выполнения данного исследования прием ацетаминофена в дозах, которые применяются в обычной клинической практике, приводил к повышению АД у больных ИБС, не влияя на функцию сосудов. До тех пор, пока безопасность влияния применения ацетаминофена на сердечно-сосудистую систему не будет уточнена в ходе выполнения РКИ, специально организованных для оценки безопасности использования этого препарата, при их использовании, особенно у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ, необходимо такое же тщательное наблюдение, как и при применении стандартных НПВС.