Введение

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является одним из самых негативных осложнений хронических заболеваний печени в отношении продолжительности жизни. Стандартизованный показатель заболеваемости ГЦР в мире составляет 9,7 (95% ДИ 8,7—10,8) случая на 100 тыс. у мужчин и 3,6 (95% ДИ 3,2—4,0) случая на 100 тыс. у женщин [1]. При этом отмечается снижение вирусной этиологии ГЦР, что связано с вакцинацией от гепатита B и эффективной терапией гепатита C. Вместе с тем нарастает роль алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени [2].

В настоящее время выделены группы риска по развитию ГЦР, и большинство профессиональных сообществ не сомневаются в целесообразности скрининга ГЦР в этих группах риска [3, 4]. Максимально программы скрининга реализуются в Азиатско-Тихоокеанском регионе, что связано с высокой заболеваемостью и ранним началом на государственном уровне [5, 6]. В Российской Федерации на необходимость скрининга указывают как гастроэнтерологи, так и онкологи [7]. Однако, запротоколированное в заключениях экспертов и рекомендациях профессиональных сообществ активное наблюдение пациентов, включенных в группы риска, на практике не реализуется. Это связано с одной стороны с отсутствием федеральных регистров пациентов с высоким риском ГЦР, с другой — с отсутствием финансовой заинтересованности в общей лечебной сети, так как скрининг погружен в «подушевое» финансирование и несет собой только расходную часть.

Некоторые вопросы остаются открытыми: целесообразность скрининга в странах с низкой заболеваемостью ГЦР, в странах с ограниченными финансовыми возможностями [8], объем и кратность обследования [3—6]. В отечественных публикациях часто обобщается опыт зарубежных коллег и приводятся ссылки на мировые данные. Лишь небольшое число исследований посвящено реализации программ скрининга в российской популяции, недостает данных о частоте развития ГЦР в группах риска, собственных результатах скрининга, о влиянии развития ГЦР на продолжительность жизни пациентов с хроническими заболеваниями печени [9, 10].

Цель исследования — определить частоту выявления ГЦР в группе риска при проведении скрининга, стоимость выявления одного случая ГЦР, оценить влияние скрининга на раннее выявление ГЦР.

Материал и методы

С марта 2021 г. в Областном гепатологическом центре на базе ГАУЗ СО СОКБ №1 осуществляется реализация пилотного проекта скрининга ГЦР в группах риска. Происходит постоянное наполнение регистра пациентов и формирование базы данных, которая ведется ООО «Региональная объединенная система медицинской информатизации» (Москва) с использованием собственной онлайн-платформы. К группам риска отнесены пациенты в возрасте старше 18 лет, у которых имеется цирроз печени любой этиологии, класс по шкале Чайлд-Пью A/B или C, находящиеся в листе ожидания трансплантации печени, хронический вирусный гепатит B с высокой вирусной нагрузкой (>20 000 МЕ/мл = 100 000 копий/мл) или семейный анамнез ГЦР, хронический вирусный гепатит без цирроза печени с высоким риском по шкале PAGE-B (более 17 баллов), фиброз печени F3 любой этиологии.

Всем пациентам на этапе включения в скрининговый регистр выполнена мультифазная компьютерная томография (КТ) печени с контрастным усилением. Далее больным рекомендовано выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости и исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) каждые 6 мес. Активно отслеживалась информация о соблюдении пациентами частоты обследования. Пациентов, которым отказано в проведении исследований в медицинской организации по месту жительства, обследовали в СОКБ №1.

В случае выявления очаговых образований в печени при проведении УЗИ или повышения уровня онкомаркеров пациентам выполняли КТ и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ). В случае выявления злокачественного новообразования (ЗНО) или подозрения на ЗНО пациенты направлялись в областной онкологический диспансер в соответствии с локальными нормативными актами по маршрутизации. Информацию о подтверждении или снятии диагноза ГЦР, стадии процесса заносили в базу данных.

На момент проведения анализа (01.01.23) 684 пациента наблюдались более 12 мес. Половозрастная характеристика: 289 (42,3%) мужчин и 395 (57,7%) женщин, средний возраст — 51,3±11,1 года (от 18 до 77 лет). Индекс массы тела составил 27,3±5,4 кг/м². Наследственность отягощена у 39 (5,7%) больных. Хронический вирусный гепатит B отмечен у 84 (12,3%) пациентов, гепатит C — у 356 (52,0%). При этом противовирусное лечение получали 41 (48,8%) и 174 (48,9%) больных соответственно. Вредные привычки отметили более 40% человек: употребление алкоголя — 229 (33,5%), курение — 79 (11,5%), употребление наркотиков — 20 (2,9%). У 97 (14,2%) пациентов был сахарный диабет. В 247 (36,1%) случаях патология печени проявлялась асцитом, в 169 (24,7%) — энцефалопатией. Цирроз печени диагностирован у 554 (80,8%) человек: класс A — у 305 (44,6%), класс B — у 245 (35,8%), класс C — у 4 (0,6%). Средний уровень лабораторных показателей: лейкоцитов 7,5±31,9×10⁹/л; гемоглобина 128,3±21,2 г/л; тромбоцитов 126,5±75,9 ×10⁹/л; альбумина 35,5±5,5 г/л; общего билирубина 29,5±41,6 мкмоль/л; аланинаминотрансферазы (АлАТ) 57,3±52,3 ед/л; аспартатаминотрансферазы (АсАТ) 63,2±46,3 ед/л; γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) 131,4±166,1 ед/л; международное нормализованное отношение (МНО) — 1,2±0,2.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась в программных продуктах Statistica 10, Microsoft Excel с расчетом среднестатистических показателей (средние значения и значения медиан, стандартная ошибка выборки, стандартное отклонение и др.). Оценка статистической значимости межгрупповых различий осуществлялась по результатам расчета непараметрического критерия Манна—Уитни для несвязанных выборок.

Результаты

В течение 1 года наблюдения ГЦР выявлен у 34 (4,97%) из 684 пациентов. Распределение ГЦР по стадиям в соответствии с Барселонской системой было следующим: стадия A — 11 (32,4%) пациентов, B — 6 (17,6%), C — 14 (41,2%), D — 3 (8,8%). Таким образом, специализированному лечению подлежали 31 (91,2%) из 34 больных.

Статистически значимых различий по возрасту, наличию вирусных гепатитов B, C, употреблению алкоголя, курению, наличию фиброза или цирроза печени, уровню лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, билирубина, альбумина между группами пациентов, у которых выявлен ГЦР, и без ГЦР не было. ГЦР чаще развивался у мужчин (58,8% по сравнению с 41,4%). ЗНО печени диагностировано у 20 из 269 мужчин и у 14 из 381 женщин, т.е. частота выявления составила 7,4 и 3,7% в год соответственно. ГЦР фиксировали чаще при уровне АФП выше нормы (p<0,001). При этом средний уровень АФП был 93,5±282,0 по сравнению с 7,2±13,1 МЕ/мл. Пациентов группы с ГЦР отличало более частое наличие цирроза печени (p=0,004), цирроза класса C (p<0,001), наличие асцита (p<0,001). Подробная характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных группы риска с выявленным гепатоцеллюлярным раком и без гепатоцеллюлярного рака

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, а также в виде абсолютных и относительных частот n (%). СД — сахарный диабет; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; МНО — международное нормализованное отношение; АФП — альфа-фетопротеин.

В ходе скрининга потребовался следующий объем медицинской помощи: 1982 приема врача терапевта, 1 314 УЗИ печени, 1 120 исследований уровня АФП, 698 КТ органов брюшной полости с контрастированием, 73 МРТ брюшной полости с контрастным усилением. В табл. 2 представлены тарифы на диагностические медицинские услуги согласно тарифному соглашению по системе обязательного медицинского страхования (ОМС) в Свердловской области.

Таблица 2. Расходы на медицинские услуги в рамках скрининга гепатоцеллюлярного рака согласно действующему тарифному соглашению в Свердловской области

Примечание. Здесь и в табл. 3: ОМС — обязательное медицинское страхование. КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; АФП — альфа-фетопротеин.

Таким образом затраты на реализацию скрининга в течение 1 года на 684 пациента составили 5 880 769 руб., т.е. каждый выявленный случай ГЦР обошелся бюджету в 172 964 руб.

Обсуждение

Российская Федерация относится к странам с низкой заболеваемостью ГЦР. Поэтому возникает вопрос о целесообразности скрининга. Полученные результаты частоты выявления ГЦР при проведении скрининга в рутинной практике в российской популяции 4,97% в год оказались выше порогового значения, рекомендованного для обоснования скрининговых программ [11]. Выявленные в нашем исследовании межгрупповые различия по полу связаны больше с социальным фактором. Женщины охотнее участвовали в программе скрининга, соблюдали рекомендации по обследованию. Несмотря на то, что риск ГЦР был выше у мужчин (7,4% в год), показатель выявления ГЦР у женщин 3,7% в год достаточен для обоснования активного наблюдения вне зависимости от пола. Половозрастные показатели в исследовании укладываются в характерные границы согласно публикуемым статистическим данным по Российской Федерации [12].

Ожидаемым было получение статистически значимых различий по частоте превышения нормы уровня АФП, что подтверждает значимость определения уровня онкомаркера дополнительно к УЗИ [13]. Наибольший риск ГЦР был у пациентов с циррозом печени, особенно класса C, однако наиболее перспективными в плане дальнейшего лечения являются пациенты с циррозом печени класса A, так как их продолжительность жизни ограничена ЗНО. Пациенты с циррозом печени класса C попадали на скрининг при включении в лист ожидания. При выявлении у них ГЦР проведение специализированного противоопухолевого лечения было невозможным. Однако это меняло их очередность в листе ожидания [14].

Лечение ранних стадий ГЦР (стадии 0 и A по Барселонской классификации) заключается в хирургическом вмешательстве [15], стоимость которого составляет около 66 тыс. рублей. При этом системное лекарственное лечение распространенных стадий колеблется от 0,9 до 4,6 млн рублей в год (табл. 3). Разница в стоимости лечения разных стадий, не говоря уже об эффективности и перспективах продолжительности жизни, обосновывает расходы на выявление ГЦР за счет реализации скрининга: 173 тыс. рублей на каждый новый случай. Экономическая целесообразность продемонстрирована в аналогичных зарубежных исследованиях [16, 17].

Таблица 3. Тарифы на лечебные услуги при гепатоцеллюлярном раке согласно действующему тарифному соглашению в Свердловской области

Выявленные в ходе скрининга больные с ГЦР направлены на специализированное лечение более чем в 90% случаев, что значительно превышает показатели в регионе в целом. В рутинной практике только 50—60% пациентов получают противоопухолевое лечение [18], и это без учета посмертной диагностики, которая достигает 40—50% [19].

Заключение

Частота выявления гепатоцеллюлярного рака при проведении скрининга в рутинной практике (4,97% в год) и сопоставимость расходов на проведение скрининга со стоимостью лечения подтверждают целесообразность реализации скрининга данной патологии у лиц, включенных в группы риска. Ведение регистра пациентов является неотъемлемой частью скрининга, инструментом контроля его исполнения и оценки его эффективности. Существующий подход с проведением компьютерной томографии при включении в регистр пациентов, с последующим выполнением ультразвукового исследования и определением уровня альфа-фетопротеина каждые 6 мес является эффективным и экономически оправданным.

Финансирование. Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Бредер В.В.

Сбор и обработка материала — Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Анашкина М.А.

Статистический анализ данных — Петкау В.В.

Написание текста — Петкау В.В.

Редактирование — Петкау В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Petkau V.V., Bessonova E.N., Breder V.V.

Data collection and processing — Petkau V.V., Bessonova E.N., Anashkina M.A.

Statistical analysis — Petkau V.V.

Text writing — Petkau V.V.

Editing — Petkau V.V.