Введение
Население азиатского материка, в большей степени его восточной части, отличает высокая заболеваемость раком пищевода и желудка [1, 2]. В азиатской части России к одной из таких территорий относится Республика Тыва. При этом наиболее выраженное неблагополучие в этом плане отмечается среди коренного населения — тувинцев, которые являются титульной нацией [3—5]. Важным негативным моментом в характеристике онкологических заболеваний пищевода и желудка в регионе является их поздняя диагностика [6].
Изначальной нозологической единицей в развитии рака пищевода рассматривается гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [7, 8], а рака желудка — гастрит [9, 10]. Вопрос взаимосвязи ГЭРБ и гастрита до конца не ясен. Проблема ГЭРБ в детском и подростковом возрасте весьма актуальна в связи с увеличением распространенности заболевания и утяжелением ее форм, в частности наличия пищевода Баррета [11, 12]. Что касается гастрита, то его негативные характеристики во многом связывают с уровнем инфицирования населения Helicobacter pylori и принадлежностью микроорганизма к патогенным штаммам [13].
Особый интерес представляют данные о связи патологических процессов в пищеводе и желудке на начальном этапе формирования, приходящегося у большинства, как известно, на детский возраст, что обусловливает негативные перспективы структуры патологии у взрослых [14, 15]. Уровень устойчивости к воздействию неблагоприятных факторов во многом обусловлен генетическими механизмами, что, возможно, определяет и своеобразие распределения патологии у представителей коренного и пришлого населения Тывы. Важным аспектом в этом вопросе является тот факт, что вопреки ранее существующим данным о редком выявлении ГЭРБ у азиатских пациентов [16] новые данные свидетельствуют об увеличении распространенности ГЭРБ в Азиатско‐Тихоокеанском регионе [17].
При этом очевидным ключевым звеном в снижении заболеваемости и смертности при данных заболеваниях должны быть ранняя диагностика и эффективный скрининг, в том числе на начальном этапе.
Цель исследования — оценить ассоциацию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка (СОЖ) в популяциях школьников монголоидного и европеоидного населения Республики Тыва.
Материал и методы
Проведено исследование ассоциации ГЭРБ с активностью воспалительного процесса в СОЖ у школьников коренного (монголоиды, тувинцы) и пришлого (европеоиды) населения в возрасте 7—17 лет в Республике Тыва. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, регламентирующей их проведение. На подготовительном этапе все школьники старше 15 лет и родители детей младшего возраста знакомились с целью и объемом вовлечения ребенка в научное исследование и подписывали форму информированного добровольного согласия о его участии. Форма информированного добровольного согласия и план исследования рассмотрены и одобрены этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», Красноярск (протокол №9 от 12 сентября 2016 г.). В работе использовалось эндоскопическое оборудование Красноярского регионального центра коллективного пользования ФИЦ КНЦ СО РАН.
Поперечным методом в двух населенных пунктах Республики Тыва проведен скрининговый опрос с помощью стандартизованных анкет, вопросы которой направлены на получение информации о наличии у ребенка гастроэнтерологических жалоб и их клинической характеристике. Всего проанкетировано 1535 школьников. Затем из числа школьников с гастроэнтерологическими жалобами методом случайного отбора сформированы группы из детей и подростков, которым проведено инструментальное исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта — эзофагогастродуоденоскопия с забором биопсийного материала из слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка. Количество обследованных — 246 школьников. Минимальный объем выборки определен по методу К.А. Отдельновой, при уровне значимости 0,05 и средним уровнем точности необходимо обследовать 100 человек [18].
Критерии отбора для эндоскопического обследования ребенка: возраст 7—17 лет; отсутствие острых воспалительных заболеваний; отсутствие хронических заболеваний других систем организма в стадии обострения; отсутствие функциональной недостаточности органов и систем организма; наличие гастроэнтерологических жалоб; отсутствие симптомов тревоги.
Диагностика ГЭРБ у школьников осуществлялась в соответствии с детским консенсусом по патологии [19]. В качестве критерия диагностики ГЭРБ рассматривали сведения о наличии еженедельной изжоги у обследуемых. Под изжогой понимали чувство жжения в ретростернальной области.
По результатам эзофагогастродуоденоскопии выделяли два варианта ГЭРБ: неэрозивная — при наличии еженедельной изжоги в отсутствие эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки пищевода и эрозивная форма — при наличии эрозивного эзофагита [19]. Эрозивный эзофагит выявлен у 2 детей. Эти дети исключены из анализа материала.
Морфологическим методом проведена диагностика гастрита после окраски биопсийных срезов гематоксилином и эозином и диагностика H. pylori инфекции — после окраски по Гимзе. В соответствии с Сиднейской классификацией гастрит при морфологическом исследовании оценивали по наличию нейтрофильной инфильтрации СОЖ. Выраженность инфильтрации учитывали при оценке степени активности заболевания [13, 20].
Для проведения статистического анализа данных использован пакет программ SPSS Version 23.0 («IBM Corporation», США) и Microsoft Excel 2010. Анализ статистической значимости различий качественных признаков проведен с помощью критерия c2 с поправкой Йетса при наличии признака в группе менее 10, а менее 5 — с двусторонним точным критерием Фишера. Различия признаков считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Этнический состав обследованных детей: коренное население (монголоиды-тувинцы) — 135 школьников (40 мальчиков, 95 девочек), пришлое население (европеоиды) — 111 школьников (42 мальчика, 69 девочек). Возрастная характеристика коренных детей: 7—11 лет — 40 человек, 12—17 лет — 95; пришлых детей: 7—11 лет — 36, 12—17 лет — 75.
Анализ результатов исследования не показал статистически значимого увеличения распространенности ГЭРБ в какой-либо из этнических популяций школьников в Республике Тыва: в 10,3% у тувинцев и в 8,4% у европеоидов. Принадлежность ребенка к конкретной из этих популяций не влияла на риск формирования ГЭРБ (p=0,2538).
При морфологическом исследовании биоптатов СОЖ антральный гастрит с высокой активностью (II—III степень) диагностирован у 54,8% тувинцев и у 45,0% европеоидов (p=0,1272) (табл. 1). Среди школьников с ГЭРБ наблюдалась статистически незначимая тенденция к увеличению активности антрального гастрита у монголоидов: II—III степень активности воспалительного процесса в СОЖ с ГЭРБ выявлена у 65,4% тувинцев и у 50,0% европеоидов (p=0,3075). Это являлось в большей степени отражением тенденции усиления активности антрального гастрита у школьников-тувинцев: у них и у детей без ГЭРБ также отмечена статистически незначимая тенденция усиления активности воспалительного процесса, характеризующаяся повышением частоты высокоактивного гастрита (p=0,2447).
Таблица 1. Частота высокоактивного гастрита (II—III степень) у школьников с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в этнических популяциях
| Наличие ГЭРБ | Этническая популяция | n | Активность II—III степени | |||
| антральный отдел | тело | |||||
| абс. | % | абс. | % | |||
| С ГЭРБ | 1.Монголоиды | 26 | 17 | 65,4 | 9 | 34,6 |
| 2.Европеоиды | 18 | 9 | 50,0 | 4 | 22,2 | |
| Без ГЭРБ | 3. Монголоиды | 109 | 57 | 52,3 | 40 | 36,7 |
| 4. Европеоиды | 93 | 41 | 44,1 | 25 | 26,9 | |
| Всего | 5. Монголоиды | 135 | 74 | 54,8 | 49 | 36,3 |
| 6. Европеоиды | 111 | 50 | 45,0 | 29 | 26,1 | |
| р1—2 | 0,3075 | 0,3757 | ||||
| р3—4 | 0,2447 | 0,1366 | ||||
| р5—6 | 0,1272 | 0,0880 | ||||
| р1—3 | 0,2281 | 0,8428 | ||||
| р2—4 | 0,6444 | 0,6804 | ||||
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Идентичные закономерности распределения активных форм гастрита с локализацией в теле желудка сохранялись у школьников с ГЭРБ этнических популяций. Показатели частоты гастрита II—III степени активности также статистически значимо не различались в зависимости от наличия симптомов ГЭРБ у школьников обеих этнических популяций.
Анализ показателей бактериальной инвазии H. pylori в СОЖ у обследованных школьников показал высокий уровень инфицирования с более высокими показателями у детей, относящихся к коренному населению (p=0,0001) (табл. 2). Как у школьников с ГЭРБ, относящихся к коренному населению, так и у школьников без таковых нарушений сохранялось увеличение показателей инфицирования H. pylori. Различия показателей инфицирования в этнических популяциях у детей с ГЭРБ отсутствовали.
Таблица 2. Частота H. pylori-ассоциированного гастрита у школьников с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в этнических популяциях
| Наличие ГЭРБ | Этническая популяция | n | H. pylori-ассоциированный гастрит | |
| абс. | % | |||
| С ГЭРБ | 1.Монголоиды | 26 | 18 | 69,2 |
| 2.Европеоиды | 18 | 7 | 38,9 | |
| Без ГЭРБ | 3. Монголоиды | 109 | 72 | 66,1 |
| 4. Европеоиды | 93 | 40 | 43,0 | |
| Всего | 5. Монголоиды | 135 | 90 | 66,7 |
| 6. Европеоиды | 111 | 47 | 42,3 | |
| р1—2 | 0,0457 | |||
| р3—4 | 0,0010 | |||
| р5—6 | 0,0001 | |||
Наличие инфекции было определяющим фактором выраженности активности воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка — месте первоначальной колонизации микроорганизма. Это прослеживалось у школьников обеих этнических популяций (табл. 3). При этом наличие ГЭРБ у обследованных сопряжено с увеличением показателей активности гастрита в антральном отделе: у таких детей они были самыми высокими. Так, гастрит II—III степени активности выявлен у 88,9% инфицированных тувинцев с ГЭРБ и у 85,7% европеоидов. Частота высокоактивного гастрита у инфицированных без ГЭРБ в популяции тувинцев была ниже (p=0,0253). У европеоидов в данном случае увеличение активного антрального гастрита не установлено (p=0,5368).
Таблица 3. Частота высокоактивного гастрита (II—III степень) у школьников с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от этнической популяции и инфицирования H. pylori
| Наличие ГЭРБ | Этническая популяция | H. pylori | n | Активность II—III степени | |||
| антральный отдел | тело | ||||||
| абс. | % | абс. | % | ||||
| С ГЭРБ | Монголоиды | 1. С H. pylori | 18 | 16 | 88,9 | 9 | 50,0 |
| 2. Без H. pylori | 8 | 1 | 12,5 | 0 | 0 | ||
| Европеоиды | 3. С H. pylori | 7 | 6 | 85,7 | 2 | 28,6 | |
| 4. Без H. pylori | 11 | 3 | 27,3 | 2 | 18,2 | ||
| Без ГЭРБ | Монголоиды | 5. С H. pylori | 72 | 44 | 61,1 | 28 | 38,9 |
| 6. Без H. pylori | 37 | 13 | 35,1 | 12 | 32,4 | ||
| Европеоиды | 7. С H. pylori | 40 | 30 | 75,0 | 16 | 40,0 | |
| 8. Без H. pylori | 53 | 11 | 20,8 | 9 | 17,0 | ||
| Всего | Монголоиды | 9. С H. pylori | 90 | 60 | 66,7 | 37 | 41,1 |
| 10. Без H. pylori | 45 | 14 | 31,1 | 12 | 26,7 | ||
| Европеоиды | 11. С H. pylori | 47 | 36 | 76,6 | 18 | 38,3 | |
| 12. Без H. pylori | 64 | 14 | 21,9 | 11 | 17,2 | ||
| р1—2 | 0,0002 | 0,0134 | |||||
| р3—4 | 0,0156 | 0,6052 | |||||
| р5—6 | 0,0101 | 0,5078 | |||||
| р1—3 | 0,8264 | 0,3325 | |||||
| р2—4 | 0,4355 | 0,2023 | |||||
| р7—8 | 0,0001 | 0,0132 | |||||
| р9—10 | 0,0001 | 0,0999 | |||||
| р11—12 | 0,0001 | 0,0124 | |||||
| р5—7 | 0,1369 | 0,9082 | |||||
| р6—8 | 0,1290 | 0,0881 | |||||
| р1—5 | 0,0253 | 0,3915 | |||||
| р2—6 | 0,2098 | 0,0599 | |||||
| р3—7 | 0,5368 | 0,5661 | |||||
| р4—8 | 0,6342 | 0,9235 | |||||
| р9—11 | 0,2283 | 0,7498 | |||||
| р10—12 | 0,2772 | 0,2324 | |||||
Показатели активности антрального гастрита у школьников с ГЭРБ в обеих этнических популяциях в отсутствие инфицирования H. pylori были существенно ниже. У неинфицированных тувинцев с ГЭРБ II—III степень активности антрального гастрита установлена в 12,5%, у европеоидов — в 27,3% (p=0,4355). Эти показатели были существенно ниже, чем у инфицированных тувинцев и европеоидов с ГЭРБ (p=0,0002 и p=0,0156 соответственно).
В теле желудка у европеоидов с ГЭРБ показатели активности гастрита были ниже, чем в антральном отделе (p=0,027). У тувинцев отсутствовали различия в частоте выявления высокоактивного гастрита (II—III степень) в теле и антральном отделе желудка (p=0,3757). При этом и в теле желудка наиболее высокая активность гастрита при ГЭРБ наблюдалась у инфицированных школьников-тувинцев (50,0%), что было статистически незначимо выше, чем у инфицированных европеоидов с ГЭРБ (28,6%; p=0,3325) и неинфицированных тувинцев с ГЭРБ (0%; p=0,0134). У европеоидов не выявлено статистически значимой зависимости активности гастрита с локализацией в теле желудка с инфицированием и наличием ГЭРБ.
Обсуждение
ГЭРБ в регионе с высокой заболеваемостью раком пищевода и раком желудка взрослого населения, особенно коренного населения, является распространенным заболеванием. Статистически значимые различия в распространенности ГЭРБ в популяциях коренного и пришлого населения в Тыве отсутствуют. При этом ассоциативная связь ГЭРБ с активностью гастрита у школьников обеих этнических популяций не выявлена.
В настоящее время важнейшим фактором формирования гастрита и его активности рассматривается инфекция H. pylori. В вопросе взаимосвязи ГЭРБ с воспалительным процессом в СОЖ, инициированной инфекцией H. pylori, много спорных, а порой противоречивых сведений. В детских популяциях этот аспект наименее исследован. Изучение этого вопроса показало, что при наличии H. pylori инвазии у школьников с ГЭРБ обеих этнических популяций наблюдалось усиление активности воспалительного процесса в антральном отделе желудка. Помимо этого, у инфицированных коренных школьников с ГЭРБ, в отличие от европеоидов, различия активности гастрита в теле желудка и антральном отделе были менее значимыми. Это, очевидно, отражает прогрессию процесса в тело желудка, которая наблюдается уже в детском возрасте и, вероятно, сопряжена с повышенным риском развития со временем (во взрослом возрасте) рака желудка и пищевода у коренных жителей Тывы.
Полученные результаты указывают на доминирующее патогенетически негативное влияние H. pylori на активность гастрита с усилением в условиях инфицирования ее ассоциации с ГЭРБ. Особенности в этнических популяциях школьников Тывы в значительной мере обусловлены более высоким и ранним инфицированием коренных детей [21]. Увеличение и раннее инфицирование населения, как известно, тесным образом связано с низкими показателями социально-экономического и санитарно-гигиенического уровня жизни. В этой связи наблюдается низкая распространенность инфекции на территориях с высоким социально-экономическим уровнем жизни и высокая — на территориях с низким социально-экономическим уровнем жизни, как среди детского, так и взрослого населения [22]. Наши данные о высокой распространенности бактериальной инвазии H. pylori среди школьников мы рассматриваем как следствие их низкого уровня жизни, особенно монголоидной популяции [23, 24].
К сожалению, действующие алгоритмы ведения и стандарты оказания медицинской помощи пациентам с ГЭРБ и гастритом не учитывают региональные и этнические особенности течения заболевания и наличие сочетанной патологии.
Заключение
Установлены этнические особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка у школьников Республики Тыва, заключающиеся в отсутствие различий активности воспаления в антральном отделе и теле желудка у инфицированных H. pylori коренных школьников в отличие от европеоидов. Полученные данные дают основание говорить, что одним из путей профилактики рака желудка и пищевода у населения Тывы может быть более эффективная работа по снижению инфицирования H. pylori и ее эрадикации у школьников с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, особенно коренного населения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Поливанова Т.В., Каспаров Э.В.
Сбор и обработка материала — Поливанова Т.В., Вшивков В.А., Ахметшин Т.Н.
Статистическая обработка — Вшивков В.А.
Написание текста — Поливанова Т.В.
Редактирование — Поливанова Т.В., Каспаров Э.В., Вшивков В.А., Ахметшин Т.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Author contributions:
Study design and concept — Polivanova T.V., Kasparov E.V.
Data collection and processing — Polivanova T.V., Vshivkov V.A., Akhmetshin T.N.
Statistical analysis — Vshivkov V.A.
Text writing — Polivanova T.V.
Editing — Polivanova T.V., Kasparov E.V., Vshivkov V.A., Akhmetshin T.N.