Введение
Ввиду роста распространенности метаболических факторов риска (ожирение, сахарный диабет 2-го типа) неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) твердо занимает лидирующие позиции среди причин хронических болезней печени [1, 2]. Фиброз печени является ступенью естественного течения заболевания. Однако именно фиброз печени является тем фактором, который определяет дальнейшую выживаемость пациентов и развитие осложнений, ассоциированных не только с прогрессированием заболевания, но и с кардиоваскулярными событиями, хронической болезнью почек, сахарным диабетом [3, 4].
После установления диагноза, клинико-биохимической активности и стадии фиброза пациенту прежде всего предлагается модификация образа жизни (средиземноморский тип питания, аэробные физические нагрузки) [5]. Однако в крупных рандомизированных исследованиях показано, что диетотерапия, снижение массы тела приводят преимущественно к уменьшению выраженности стеатоза, к тому же не озвучены индивидуальные стратегии их применения. Для редукции фиброза печени необходима потеря массы тела более, чем на 10%, что продемонстрировано на 261 пациенте с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) после 52 недель модификации образа жизни (низкокалорийная диета и физическая активность) [6]. В таком случае не совсем ясна стратегия ведения пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела.
Накопленные знания говорят нам о роли НАЖБП в метаболическом континууме, что позволило в 2021 г. сформулировать новую концепцию понимания НАЖБП как ожирение печени, ассоциированное с метаболической дисфункцией, или метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, англ. Metabolic-disfunction-associated fatty liver disease). Согласно консенсусу по ведению взрослых пациентов с НАЖБП, данное заболевание расценивается как мультисистемное, в патогенезе которого наряду с внешними факторами (генетика, избыточное поступление жиров с пищей) участвуют липотоксичность, инсулинорезистентность, окислительный стресс и перекисное окисление липидов, а также дисбаланс цитокинов и адипокинов [7]. Становится важным поиск таргетных мишеней метаболических нарушений с выделением фенотипов течения заболевания для коррекции фиброза печени как потенциального маркера неблагоприятных исходов заболевания. Новой вехой в изучении НАЖБП наряду с оценкой адипокинов является исследование состояния интестинального мукозального барьера как первого барьера на пути всасывания жировых капель, запуска воспалительной реакции и фиброгенеза в печени.
Цель исследования — оценить клинические и лабораторные особенности течения неалкогольной жировой болезни печени с различными стадиями фиброза печени, в том числе путем оценки уровня адипокинов и состояния кишечного барьера.
Задачи исследования:
1. В открытом сравнительном исследовании оценить информативность данных расспроса, анамнеза, антропометрического исследования и лабораторных данных при изучении процессов формирования и прогрессированию фиброза печени у лиц с НАЖБП.
2. Оценить диагностическую значимость адипокинов, в частности лептино- и инсулинорезистентности, в формировании и прогрессировании фиброза печени у лиц с НАЖБП.
3. Оценить вклад факторов эпителиальной защиты (зонулин) как компонента интестинального мукозального барьера и его диагностическую ценность в формировании и прогрессировании фиброза у лиц с НАЖБП.
Материал и методы
Для достижения цели и поставленных задач мы провели открытое сравнительное исследование, в которое включены пациенты в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом НАЖБП согласно современным диагностическим критериям [5, 8]. Подозрение на чрезмерное и/или опасное употребление спиртных напитков по результатам опросников AUDIT и CAGE, подозрение по результатам обследования на лекарственный гепатит, аутоиммунный, гемохроматоз или болезнь Вильсона—Коновалова, цирроз печени, онкологические заболевания, сопутствующие заболевания при недостижении целевых уровней основных показателей, характеризующих их течение и риски (такие как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) и др.), рассматривались нами как критерии исключения. Исследовательская когорта после коррекции по результатам обследования составила 216 человек (133 (61,6%) мужчины и 83 (38,9%) женщины, средний возраст которых составил 53,5±13,1 года). Набор пациентов осуществлялся на базе различных амбулаторно-поликлинических учреждений города Омска.
На этапе скрининга нами проведено клиническое и лабораторное обследование пациентов, стандартное для лиц с заболеваниями гастроэнтерологического профиля. Дополнительно определяли сывороточные уровни инсулина, С-пептида, лептина, растворимого рецептора к лептину и адипонектина, зонулина в кале. Всем пациентам выполнены ультразвуковое абдоминальное исследование и транзиентная эластометрия печени с функцией CAP. Полученные данные анализировались в группах пациентов с НАЖБП в зависимости от стадии фиброза (0—3). Средние значения индекса фиброза FIB-4 составили 1,29±0,82, что соответствовало пограничным значениям. По результатам эластометрии среди пациентов с НАЖБП, у 75 (34,7%) пациентов не выявлен фиброз печени, у 85 (39,4%) пациентов обнаружена 1-я стадия фиброза, у 44 (20,4%) — 2-я стадия фиброза и у 12 (5,6%) — 3-я стадия.
Обработка результатов исследования и графический анализ данных проведены с помощью программ пакета Microsoft 2010, а также SPSS. Реализованы методы описательной статистики: несвязанные группы рассматривались с применением критерия Краскела—Уоллиса (Kruskal—Wallis Н test) и Манна—Уитни (Mann—Withney U test), при сравнении двух независимых групп при нормальном распределении использован Т-критерий. Для номинативных показателей применен точный двусторонний критерия Фишера (Fisher exact p), критерий сопряженности χ2 Пирсона. Взаимосвязи между показателями оценивали с помощью корреляции Спирмена (rs). Нулевая гипотеза отвергалась при значениях p≤0,01.
Результаты
Пациенты с НАЖБП в половине случаев обращались за медицинской помощью по причине выявленных изменений в биохимическом анализе крови (подъем уровня трансаминаз) при очередном обследовании или с жалобами со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (изжога, жжение в эпигастрии и боль в эпигастрии (36 (16,7%) пациентов), остальные направлены смежными специалистами. При активном расспросе пациенты отмечали жалобы на боль в правом подреберье — 62 (28,7%) пациента, дискомфорт в этой же области — 60 (27,8%), горечь во рту — 69 (31,9%), повышенную утомляемость — 54 (25%) и общую слабость — 53 (24,5%). Обнаружена прямая взаимосвязь интенсивности симптома горечи во рту с выраженностью фиброза печени (rs=0,420, p≤0,01). По результатам анализа амбулаторных карт давность заболевания печени в среднем составила 2 года (24 мес).
Структура сопутствующих заболеваний у пациентов с НАЖБП в зависимости от наличия или отсутствия фиброза представлена в табл. 1.
Таблица 1. Структура сопутствующей патологии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени при наличии или отсутствии фиброза печени
| Заболевание и/или нарушение | Количество пациентов всего, n | Доля в общем количестве, % | Пациенты с НАЖБП | |
| без фиброза (n=75) | с фиброзом 1—3-й стадии (n=141) | |||
| Желчнокаменная болезнь | 101 | 46,76 | 29 | 72 |
| Сахарный диабет 2-го типа* | 34 | 15,74 | 4 | 29 |
| Нарушение толерантности к глюкозе | 42 | 19,91 | 19 | 23 |
| Гипертоническая болезнь | 135 | 63,89 | 41 | 94 |
| Ишемическая болезнь сердца | 32 | 15,28 | 10 | 22 |
| Остеоартроз | 23 | 11,11 | 9 | 14 |
| Заболевания верхних дыхательных путей (хронический бронхит, ХОБЛ) | 7 | 3,70 | 2 | 6 |
| Гипер- и дислипидемия | 158 | 73,15 | 52 | 106 |
| Хронический панкреатит | 159 | 74,07 | 56 | 103 |
Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,01). НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.
Наиболее часто встречались заболевания желчевыводящих путей (желчнокаменная болезнь) и ассоциированная с ними патология панкреатодуоденальной зоны (хронический панкреатит). Из патологии сердечно-сосудистой системы мы зафиксировали гипертоническую болезнь в более, чем половине случаев. Кроме того, для пациентов с НАЖБП характерны нарушения липидного обмена. По данным сравнительного анализа среди пациентов с НАЖБП и наличием фиброза в структуре сопутствующей патологии чаще был СД 2-го типа, что может говорить о высоком риске развития и прогрессирования фиброза у пациентов с СД и НАЖБП.
Исследовательская группа пациентов представлена лицами с избытком массы тела и ожирением (средние значения индекса массы тела (ИМТ) — 33,47±4,88 кг/м2, минимальное значение составило 26,45 кг/м2, максимальное соответствовало морбидному ожирению — 45,63 кг/м2). Характер распределения жировой ткани соответствовал абдоминальному ожирению (отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ=1,1±0,09). Обнаружена сильная прямая корреляционная связь между стадией фиброза и объемом талии (rs=0,510, p≤0,01). Наиболее частыми изменениями, выявляемыми при осмотре, были боли в правом подреберье — у 128 (59,3%) пациентов, боли в эпигастрии — у 110 (50,9%), а также боли в левом подреберье — 31 (14,4%). Положительные симптомы раздражения желчного пузыря выявлены у 92 (40,7%) пациентов, наличие которых взаимосвязано с выраженностью фиброза печени по данным корреляционного анализа (rs=0,352, p≤0,01).
Результаты общего и биохимического анализов крови в группах сравнения представлены в табл. 2. В целом для обследованной группы пациентов были характерны такие изменения, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Доля пациентов со стеатогепатитом, то есть выявленным цитолизом или холестазом, составила 27,8% (60 пациентов). Уровень щелочной фосфатазы, по данным анализа, статистически значимо выше у пациентов с фиброзом, что, вероятно, связано с большим количеством пациентов с патологией желчевыводящих путей в данной группе (49,6% с желчнокаменной болезнью и 21,2% в группе без фиброза). Данный факт также подтверждается наличием взаимосвязей фиброза и симптомов раздражения желчного пузыря и горечи во рту по данным расспроса. Нами выявлены более низкие значения ЛПНП у пациентов с фиброзом, что связываем с более частым употреблением статинов для коррекции гипер- и дислипидемии: 18 (24%) пациентов группы без фиброза и 42 (30,6%) пациента группы с фиброзом печени.
Таблица 2. Результаты общего и биохимического анализа крови пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и в группах сравнения
| Показатель | Все пациенты с НАЖБП (n=216) | Пациенты с НАЖБП | t-значение | p | |
| без фиброза (n=75) | с фиброзом 1—3-й стадии (n=141) | ||||
| Гемоглобин, г/л | 136,74±13,93 | 135,50 | 144,00 | –0,72 | 0,479 |
| Эритроциты, ×1012 | 4,68±0,51 | 4,78 | 4,38 | 1,00 | 0,333 |
| Лейкоциты, ×109 | 6,81±1,38 | 6,47 | 8,40 | –2,13 | 0,049 |
| Тромбоциты, ×109 | 228,48±43,58 | 224,95 | 189,00 | 1,25 | 0,225 |
| СОЭ, мм/ч | 14,30±9,66 | 12,94 | 17,50 | –0,77 | 0,453 |
| Глюкоза натощак, ммоль/л | 6,21±2,01 | 6,32 | 7,50 | –0,63 | 0,540 |
| АлАТ, Ед/л | 32,70±19,82 | 37,43 | 32,20 | 0,30 | 0,765 |
| АсАТ, Ед/л | 29,65±20,27 | 35,73 | 23,95 | 0,69 | 0,502 |
| Коэффициент Де Ритиса (АсАТ/ АлАТ) | 0,93±0,31 | 1,00 | 0,74 | 1,13 | 0,272 |
| Общий белок, ммоль/л | 75,12±4,92 | 74,37 | 76,60 | –0,50 | 0,626 |
| ЩФ, Ед/л* | 99,84±33,42 | 92,09 | 160,50 | –3,61 | 0,004 |
| ГГТ, Ед/л | 62,87±6,39 | 77,27 | 40,50 | 0,69 | 0,505 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,35±1,14 | 5,63 | 3,90 | 1,95 | 0,071 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,89±0,83 | 1,92 | 2,20 | –0,40 | 0,696 |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,40±0,43 | 1,22 | 1,33 | –0,53 | 0,607 |
| ЛПНП, ммоль/л* | 3,22±0,98 | 3,55 | 1,60 | 3,42 | 0,006 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 12,21±4,03 | 13,74 | 10,05 | 1,01 | 0,335 |
Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,01). СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ГГТ — гамма-глютаминтранспептидаза; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.
По результатам оценки содержания адипокинов и инсулина мы обнаружили, что для пациентов с НАЖБП в целом характерны гиперинсулинемия, гиперлептинемия и резистентность к ним, уровень адипонектина при этом оставался в пределах референтных значений (средний уровень инсулина 20,75±8,5 мкМЕ/мл, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR — 4,09±2,1, уровень лептина 13,98±10,63 нг/мл, растворимого рецептора к лептину ObR — 3,61±1,4, индекс свободного лептина FLI — 436,9±140,5 [9], уровень адипонектина 16,15±8,07). Нами не обнаружены статистически значимые различия перечисленных выше показателей у пациентов с НАЖБП с наличием фиброза и его отсутствием, при этом обнаружены различия между пациентами с НАЖБП и фиброзом 1-й и 2-й стадии (табл. 3).
Таблица 3. Результаты оценки гормонального профиля у пациентов групп сравнения
| Показатель | Пациенты с НАЖБП | t-значение | p | |
| фиброз 1-й стадии (n=85) | фиброз 2-й стадии (n=44) | |||
| HOMA-IR* | 1,07±0,42 | 2,97±1,39 | 0,32 | 0,01 |
| Инсулин, мкМЕ/мл* | 4,74±2,49 | 10,23±8,14 | –1,36 | 0,004 |
| С-пептид, нг/мл* | 1,46±0,62 | 2,25±1,49 | –1,61 | 0,02 |
| Лептин, нг/мл | 12,93±11,65 | 17,86±14,45 | –0,69 | 0,47 |
| Адипонектин, мкг/мл* | 17,02±8,9 | 12,49±2,23 | 0,98 | 0,003 |
| Рецептор к лептину, нг/мл | 3,74±1,03 | 3,77±1,09 | –0,02 | 0,33 |
| FLI | 407,08±139,08 | 558,17±225,07 | –0,70 | 0,22 |
Примечание. HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности; FLI — индекс свободного лептина (отношение лептина к рецепторам, умноженное на 100).
По результатам сравнительного анализа у пациентов со 2-й стадией фиброза выявлены более высокие значения инсулина, С-пептида, индекса инсулинорезистентности и низкие значения адипонектина.
При оценке целостности кишечного барьера мы использовали показатель зонулина в кале, уровень которого для пациентов с НАЖБП оказался значительно выше по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы (268,9±157,2 нг/мл у пациентов с НАЖБП и 61±46 нг/мл у здоровых). У пациентов с фиброзом печени выявлены статистически значимо более высокие значения зонулина в кале по сравнению с пациентами с НАЖБП без фиброза (224,5±73,4 нг/мл по сравнению с 300,6±193,8 нг/мл, t-знач= –1,29, p≤0,01), что наглядно представлено на рисунке.
Диаграмма размаха средних значений уровня зонулина в кале у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в группах сравнения.
F — фиброз печени; 0 – отсутствие фиброза; 1 — фиброз стадий 1—3.
В результатах ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости обращало на себя внимание увеличение размеров печени (гепатомегалия), обнаруженная в 135 (62,5%) случаях. При перкуссии увеличение размеров печени, определяемое по Курлову, нами обнаружено у 80 (37,4%) пациентов с НАЖБП. Средний размер правой доли печени по данным УЗИ у пациентов с НАЖБП составил 152,7±18,2 мм, диаметр портальной вены — 9,9±1,1 мм, площадь селезенки — 35,01±9,5 см2, что соответствует нормальным значениям. У большинства (191 случай, 88,4%) пациентов с НАЖБП отмечалось повышение эхогенности печени, что имело прямую сильную корреляционную связь (rs=0,523, p≤0,01) с индексом стеатоза (St-index), уровень которого у всех пациентов с НАЖБП соответствовал высокому риску наличия стеатоза (минимальное значение 1,005, максимальное — 3,294, среднее значение St-index 2,139±0,515). Повышенная эхогенность поджелудочной железы отмечена у 186 пациента с НАЖБП (86,1%), что согласуется с высокой распространенностью хронического панкреатита в исследовательской группе. При этом у 92 (42,6%) пациентов обнаружена зернистость поджелудочной железы и у 5 (2,3%) пациентов — единичные кальцинаты.
У всех пациентов с НАЖБП нами оценен индекс фиброза FIB-4, значения которого составили 1,29±0,82 и были пограничными. В связи с этим всем пациентам с НАЖБП проведена транзиентная эластометрия. По результатам эластометрии среди пациентов с НАЖБП у 75 (34,7%) пациентов не выявлен фиброз печени, у 85 (39,4%) пациентов обнаружена 1-я стадия фиброза, у 44 (20,4%) — 2-я стадия фиброза и у 12 (5,6%) — 3-я стадия.
Обсуждение
Пациенты с НАЖБП в нашем исследовании чаще самостоятельно не предъявляли жалоб и более, чем в половине случаев направлены смежными специалистами, что согласуется с данными литературы и еще раз подчеркивает важность оценки врачами любых специальностей наличия, риска развития и прогрессирования НАЖБП у пациентов с факторами риска [5, 7], в частности, с СД 2-го типа, наличие которого, по нашим данным, свидетельствует о наличии фиброза высоких стадий. Известно, что пациенты с НАЖБП и с СД 2-го типа/резистентностью к инсулину, или ожирением, или фиброзом печени (F ≥2) по сравнению с общей популяцией подвергаются повышенному риску сердечно‐сосудистых заболеваний и смерти от всех причин. Согласно европейским рекомендациям и российским согласительным документам, они должны быть скринированы на неинфекционные заболевания, такие как диабет, дислипидемия, сердечно‐сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек, синдром поликистозных яичников, обструктивное апноэ во сне, остеопороз и саркопения по данным анамнеза и в случае соответствующего подозрения с помощью соответствующих диагностических инструментов [10].
Высокая частота патологии печени (стеатоза и желчнокаменной болезни) безусловно ассоциирована с общими факторами риска развития заболеваний (ожирение, инсулинорезистентность, гипер- и дислипидемия), а также анатомо-физиологическими особенностями [11—13]. Изменение состава желчных кислот, воздействие на мембранные рецепторы (фарнезоидный X-рецептор — FXR) в исходе энтерогепатической циркуляции в сочетании с метаболическими нарушениями (нарушение липидного и углеводного обмена) приводят к двунаправленному взаимовлиянию данных заболеваний на развитие и прогрессирование [14]. Ассоциация этих двух заболеваний изучалась в нескольких крупных исследованиях. T. Koller и соавт. обнаружили более высокую распространенность желчнокаменной болезни среди пациентов с НАЖБП, чем без нее (47 и 26% соответственно) [15].
Висцеральная жировая ткань ассоциирована с более частым развитием НАЖБП, даже при более низком индексе массы тела. Очевидно, что данные эффекты связаны со способностью жировой ткани к активному синтезу провоспалительных цитокинов и адипокинов. Показано, что адипокины оказывают воздействие на все патогенетические звенья НАЖБП и среди них особое значение имеет лептин, уровень которого у пациентов с НАЖБП значительно выше [16]. Гиперлептинемия и лептинорезистентность ассоциированы с более тяжелым течение НАЖБП и развитием фиброза печени [17]. Вместе с тем высокий уровень лептина в исследованиях коррелирует с риском развития и/или наличия ЖКБ у пациентов с ожирением и избытком массы тела [18].
Перспективными и по-своему инновационными мишенями в понимании патофизиологических процессов, лежащих в основе запуска второго этапа воспалительной реакции естественного течения НАЖБП, является интестинальный мукозальный барьер и микробиота. Анатомическое и функциональное взаимодействие между желудочно-кишечным трактом и печенью в литературе получило название «ось кишечник—печень» (gut-liver axis) [19]. Связь между печенью и кишечником двунаправленная. С одной стороны, печень выделяет желчные кислоты и антимикробные молекулы (иммуноглобулин А (IgA) и ангиогенин), которые подавляют кишечный бактериальный рост и во время энтерогепатической циркуляции действуют на сигнальные молекулы (ядерный рецептор фарнезоидного х-рецептора (FXR) и рецептор желчных кислот, связанный с G-белком — GPBAR1), что способствует модуляции синтеза печеночных желчных кислот, метаболизма глюкозы, липидного обмена [20]. С другой стороны, пищевые, эндогенные (липополисахариды) или ксенобиотические вещества (свободные жирные кислоты, метаболиты холина и метаболиты этанола) транспортируются через системный и портальный кровотоки в печень, что напрямую или опосредованно может лежать в основе запуска воспаления и фиброгенеза.
Имеются экспериментальные и немногочисленные клинические исследования, в которых изучалась роль компонентов кишечного барьера при НАЖБП и ожирении. Экспрессия белков TJs толстой кишки, ZO-1 и окклюдина нарушена у мышей, получающих рацион с высоким содержанием жиров, у которых подтверждена НАЖБП. Однако после лечения гепатопротектором растительного происхождения экспрессия белка ZO-1 и окклюдина восстанавливалась по сравнению с таковой в группе контроля и высококалорийной диеты без формирования НАЖБП [21]. В клинических работах продемонстрировано, что экспрессия ZO-1 и окклюдина в биоптатах тонкой кишки постепенно снижалась от НАСГ к здоровым добровольцам (r=0,386, p<0,01; r=0,449, p<0,01), у больных НАЖБП уровни экспрессии ZO-1 и окклюдина отрицательно коррелировали с уровнем трансаминаз (r= –0,426, p<0,01; r= –0,597, p<0,01). В этом же исследовании экспрессия клаудина-1 у пациентов с НАЖБП была несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, но статистической значимости не наблюдалось (chi2=0,686, p=0,953) [22]. Доказательства повреждения интестинального барьера и повышенной кишечной проницаемости представлены у пациентов с НАЖБП по сравнению с показателями у здоровых добровольцев и изменениями при целиакии. Пациенты с НАЖБП имели значительно повышенную проницаемость кишечника по сравнению со здоровыми испытуемыми (p<0,001) по результатам теста с маннитолом и лактулозой, а также более высокую распространенность синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). Вместе с тем эти показатели были ниже, чем у пациентов с целиакией, не находящихся на безглютеновой диете. У пациентов с НАЖБП как проницаемость кишечника, так и распространенность СИБР коррелировали с тяжестью стеатоза, но не с наличием НАСГ. Авторы объяснили патогенетическую взаимосвязь повышенной проницаемости и НАЖБП высокой цитоплазматической экспрессией ZO-1 в биоптатах двенадцатиперстной кишки [23]. В другом исследовании показано, что окружность талии, уровень диастолического артериального давления и уровень глюкозы натощак были независимыми маркерами риска повышения уровня зонулина в сыворотке крови у пациентов с гастроинтестинальными симптомами. В модели логистической регрессии высокие значения зонулина связаны с повышенным риском наличия избыточной массы тела, ожирения и гиперлипидемии. Авторы статьи подчеркивают возможность зонулина, как предшественника гаптоглобина, поддерживать воспаление низкой степени, инициировать метаболические нарушения, что имеет значение в патогенезе НАЖБП [24]. Вместе с тем отмечено, что вследствие ассоциации зонулина с системным воспалением оценка его уровня в сыворотке крови не отражает состояние кишечного барьера. Поэтому в своей работе мы проводили оценку зонулина в кале. Повышенные уровни клаудинов в моче и сыворотке крови также обнаруживались у пациентов при ряде заболеваний, однако результаты их разрознены, и сложно проследить прямую патогенетическую связь с определенным нарушением при данном способе определения [25].
По результатам нашего исследования обнаружено значимое повышение уровня зонулина в кале у пациентов с НАЖБП и фиброзом печени, что поддерживает теорию о кишечном барьере как патогенетической мишени формирования и прогрессирования фиброза печени при НАЖБП. Преимуществом данного способа определения является, безусловно, его неивазивность. Мы полагаем, что проделанную работу можно назвать поисковой и планируем продолжить научные изыскания в данной области.
Заключение
Доля диагностированных случаев наличия фиброза печени различных стадий среди пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени по результатам исследования составила 63%. Формирование фиброза печени ассоциировано с абдоминальным ожирением, избытком массы тела, гипер- и дислипидемией, гипертриглицеридемией. Клинико-лабораторные признаки внутрипеченочного холестаза могут служить маркерами наличия фиброза печени прогрессирующих стадий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Для больных с данной патологией характерны инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ассоциированная также с прогрессированием фиброза печени. Зонулин в кале может выступать в роли потенциального неинвазивного маркера целостности интестинального мукозального барьера, повышенный уровень зонулина в кале может быть ассоциирован с формированием и прогрессированием фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени.
Финансовая поддержка. Работа подготовлена в рамках гранта Российского научного фонда №22-75-00014 (соглашение №22-75-00014 от 27 июля 2022 г.), https://rscf.ru/project/22-75-00014/
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ливзан М.А., Кролевец Т.С.
Сбор и обработка материала — Сыровенко М.И., Кролевец Т.С.
Статистическая обработка — Кролевец Т.С.
Написание текста — Кролевец Т.С.
Редактирование — Ливзан М.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Funding. This work was supported by the Russian Science Foundation grant №22-75-00014 (agreement №22-75-00014 dated July 27, 2022).
https://rscf.ru/project/22-75-00014/
Author contributions:
Study design and concept — Livzan M.A., Krolevets T.S.
Data collection and processing —Syrovenko M.I., Krolevets T.S.
Statistical analysis — Krolevets T.S.
Text writing — Krolevets T.S.
Editing - Livzan M.A.