Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенным функциональным расстройством пищеварительного тракта. Заболеваемость составляет от 10 до 20% среди всего взрослого населения, однако истинные масштабы проблемы, вероятно, намного больше, потому что лишь 25—50% больных СРК обращаются за медицинской помощью [1]. Дебют заболевания наступает, как правило, в трудоспособном возрасте, от 30 до 50 лет, что снижает качество жизни и продуктивность человека, приводя к существенным прямым и непрямым финансовым затратам как для самого пациента, так и для системы здравоохранения [2].

Повышение в популяции частоты выявления факторов риска формирования функциональной патологии пищеварительного тракта приводит не только к изменению распространенности, но и патоморфозу, появлению новых фенотипов заболевания. Одним из ярких примеров этой тенденции следует признать постинфекционный фенотип СРК, который приобрел новые черты в условиях новой коронавирусной инфекции. Другим может стать особый тип течения СРК, ассоциированный с ожирением и избыточной массой тела, формирующийся на перекрестье двух пандемий — метаболического синдрома и функциональных заболеваний пищеварительного тракта (рисунок).

Формирование фенотипа больного с синдромом раздраженного кишечника на фоне ожирения.

Целью представленного обзора является систематизация и анализ особенностей течения СРК у лиц с избыточной массой тела и ожирением. Поиск литературы проведен в системах Embase, PubMed и Google Scholar по ключевым словам: синдром раздраженного кишечника, избыточная масса тела, ожирение, индекс массы тела, висцеральный жир, механизмы.

В ряде исследований сообщается о большей частоте СРК у лиц с ожирением, чем в общей популяции [3—6]. Так, в исследовании 2017 г. на базе центра бариатрической хирургии в Норвегии установлено, что распространенность СРК у лиц с морбидным ожирением в 3 раза превосходит распространенность СРК в популяции того же региона [3]. В исследовании с участием 1001 респондента установлена более широкая распространенность СРК у лиц с ожирением, чем у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ) (ОШ 1,58 (95% ДИ 1,05—2,38) [4]. Исследование, проведенное во Франции, аналогично продемонстрировало кратно более высокую частоту СРК в популяции пациентов с ожирением (30%), чем в популяции того же региона (4,6%), при этом тяжесть течения СРК, по данным авторов, не коррелировала с ИМТ [7].

В других исследованиях имеются данные о корреляции выраженности клинических проявлений СРК со степенью тяжести ожирения [8]. Так, в проспективном когортном исследовании (2018 г.) пациенты с морбидным ожирением и установленным диагнозом СРК прошли шестимесячный курс гипокалорийной диеты со снижением ИМТ, по окончании которого зафиксировано клинически значимое улучшение симптомов СРК (по данным опросников IBS-SSS и GSRS) [9]. Безусловно, снижение массы тела путем модификации диеты может являться не единственной причиной клинического улучшения у больных СРК [10].

Течение синдрома раздраженного кишечника у лиц с избыточной массой тела и ожирением

Согласно Римским критериям IV, опубликованным в 2016 г., главным симптомом СРК является абдоминальная боль в обязательной ассоциации с изменением моторики кишки, что позволило выделить подтипы по преобладающему типу стула: СРК с преобладанием диареи (СРК-Д), запоров (СРК-З) или их чередованием (СРК-С, смешанный вариант) [11].

В настоящее время представляется целесообразным поиск ассоциаций вариантов течения СРК у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. В исследовании 2016 г. с участием 113 пациентов с СРК отмечена связь избыточной массы тела и ожирения с подтипом СРК-С, в то время как СРК-Д и СРК-З не имели статистически значимых различий по уровню ИМТ [12].

Противоположные результаты получены в исследовании 2012 г. с участием 120 лиц, направленных на проведение бариатрической операции. У 18% больных установлен диагноз СРК согласно Римским критериям III, среди них подтип СРК-С выявлен у менее 1% больных, СРК-Д и СРК-З у 5 и 6% соответственно [6]. Еще 28,6% больных с ожирением страдали от функциональных запоров, 18% — от функциональной диареи.

В 2015 г. опубликованы результаты исследования с участием 336 человек с ожирением, которым проведена оценка висцеральной и подкожной абдоминальной жировой ткани путем компьютерной томографии и измерения объема талии. Установлена прямая зависимость распространенности СРК среди пациентов с избытком висцеральной жировой клетчатки, наиболее выраженная связь выявлена с СРК-Д. В то же время исследование показало отсутствие статистически значимой связи между ИМТ и уровнем подкожного абдоминального жира [13].

Таким образом, наличие большого количества исследований с разнородными результатами не позволяет говорить об однозначной ассоциации между подтипом СРК и повышенным ИМТ. Различия опубликованных результатов исследований могут быть связаны с особенностями рациона питания популяций, методологией оценки типа стула пациентов, особенностями формирования выборки и учета сопутствующих патологий. Кроме того, ИМТ не является эталонным критерием оценки состава тела и не позволяет однозначно определить долю жировой ткани и локализации наибольшего отложения жира. Так, пациент может иметь избыток жировой ткани и дефицит мышечной, скрытый нормальным ИМТ, и наоборот, высокий ИМТ может быть связан с развитой скелетной мускулатурой. Тем не менее, ВОЗ установила ИМТ в качестве специфического параметра определения избыточного веса и ожирения, что дает основания использовать данный критерий для диагностики ожирения, однако может оказывать влияние на достоверность результатов в разных выборках [14]. Требуются дополнительные масштабные исследования для более подробного определения клинических особенностей течения СРК при избыточной массе тела и ожирении.

В литературе описаны важнейшие механизмы влияния висцерального жира на развитие и клинические проявления СРК, что, по мнению авторов, представляется важным для понимания клинических особенностей проявления СРК на фоне избыточной массы тела и ожирения.

Влияние избыточной массы тела и ожирения на течение синдрома раздраженного кишечника: роль гормонов желудочно-кишечного тракта

В литературе описаны и учеными активно продолжаются исследования влияния гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на течение СРК при ожирении. Наибольшее внимание уделяется пептиду YY (PYY) и грелину. Так, в исследовании 2014 г. приняли участии 98 пациентов с СРК без ожирения, которые разделены на 3 группы согласно подтипам течения заболевания. В биоптатах подвздошной кишки больных и здоровых участников контрольной группы определяли и сравнивали концентрацию клеток, секретирующих серотонин и PYY. Концентрация клеток, секретирующих серотонин у исследуемых контрольной группы, была статистически значимо выше, чем у лиц с СРК и имела обратную корреляцию с болевыми проявлениями по Бирмингемской шкале симптомов [15]. Важно, что серотонин не только оказывает стимулирующее влияние на моторику ЖКТ, но и имеет анорексигенный эффект. Таким образом, снижение выработки серотонина может привести к повышению аппетита и снижению чувства насыщения и, следовательно, к увеличению массы тела [16, 17].

PYY синтезируется L-клетками энтеральной нервной системы, располагающимися в слизистой оболочке подвздошной и толстой кишок. Концентрация клеток, секретирующих PYY у пациентов с СРК-З и СРК-С, статистически значимо превышала экспрессию белка у здоровых лиц и положительно коррелировала с выраженностью запоров [15]. Другие исследования говорят об отсутствии разницы в концентрации клеток PYY в подвздошной кишке между больными СРК и здоровыми людьми [15, 18]. В толстой кишке пациентов с СРК количество клеток PYY снижено, однако уровень PYY после приема пищи у больных и здоровых лиц статистически значимо не различается [18]. Исследование с участием 99 пациентов также продемонстрировало отсутствие подобных различий между больными СРК и исследуемыми контрольной группы как натощак, так и после приема пищи [19]. Таким образом, измерение PYY сыворотки крови в качестве маркера для диагностики СРК, вероятно, малоэффективно, в то время как определение плотности клеток PYY в кишке является хорошим маркером выявления СРК [20]. В то же время при ожирении выявляется снижение уровня PYY в сыворотке крови [21].

Важным представляется изучение изменения грелина у пациентов с СРК и ожирением. В исследовании с участием 37 пациентов с СРК без ожирения установлено, что количество грелин-продуцирующих клеток снижено у пациентов с СРК-З, в то время как лица в группе СРК-Д имели статистически значимо более высокий уровень грелин-позитивных клеток в слизистой оболочке по сравнению с участниками контрольной группой [22]. Аналогичные результаты получила группа исследователей во главе с M. El-Salhy, выявив статистически значимо более высокую концентрацию грелин-продуцирующих клеток у пациентов с СРК-Д и статистически значимо более низкую — у пациентов с СРК-З. При этом выраженность диарейного синдрома имела положительную корреляцию с количеством грелин-продуцирующих клеток в ткани [23]. Результаты исследования 2018 г. продемонстрировали более высокий уровень грелина в плазме крови у лиц, страдающих СРК-Д, чем у пациентов с СРК-З, чей уровень грелина плазмы не отличается от такового у здоровых лиц контрольной группы [24]. Следует отметить, что имеются данные и об отсутствии существенных различий концентрации грелина в плазме пациентов с разными подтипами СРК и здоровых лиц [22]. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что изменение выработки грелина в ту или иную сторону оказывает существенное влияние на моторику кишечника и вносит свой вклад в формирование типа течения СРК. С другой стороны, одна из функций грелина связана с повышением аппетита через активацию клеток дугообразного ядра гипоталамуса. Большим количеством исследований продемонстрировано, что концентрация грелина обратно пропорциональна ИМТ пациента. Таким образом, у лиц с ожирением определяется более низкий уровень грелина в плазме крови [25]. В настоящее время не вызывает сомнений роль грелина в формировании расстройств пищевого поведения с развитием ожирения или кахексии при нарушениях его выработки [26]. При оценке уровня грелина следует помнить, что пациенты с инсулинорезистентностью и высокой концентрацией инсулина в крови имеют хронически низкий уровень грелина. Так, в исследовании с участием 1040 человек установлена обратная зависимость уровня грелина от инсулина и инсулинорезистентности [27]. Следовательно, грелин необходимо рассматривать как фактор формирования фенотипа больного СРК на фоне избыточной массы тела или ожирения.

Влияние избыточной массы тела и ожирения на течение синдрома раздраженного кишечника: роль адипокинов

Жировая ткань является гормонально активным органом, синтезирующим биологически активные полипептиды — адипокины, оказывающие влияние на течение СРК. Известно, что лица с избыточной массой тела и ожирением имеют статистически значимо более высокий уровень лептина, чем здоровые [28]. В то же время в исследовании S. Semnani и соавт. установлено, что больные с СРК имеют уровень лептина сыворотки крови статистически значимо более низкий, чем здоровые лица [29]. В другом исследовании у пациентов с СРК-Д определялся более высокий уровень лептина, чем у лиц контрольной группы [30]. Концентрация резистина (провоспалительного адипокина) прямо коррелирует со степенью ожирения. Выявлено, что повышение концентрации резистина ассоциировано с развитием СРК [28, 30]. Снижение содержания адипонектина и апелина — адипокинов, обладающих противоспалительными свойствами, ассоциировано с ожирением и развитием хронического системного воспаления, оказывающего влияние на течение СРК [31]. Кроме того, снижение концентрации адипонектина и апелина имеет прямую корреляцию с частотой развития тревожных и депрессивных расстройств [31, 32]. Однако в исследовании 2013 г. получены данные о повышении концентрации адипонектина у пациентов с СРК-Д. Авторы работы предположили, что адипонектин может выступать и в качестве провоспалительной молекулы [30]. Таким образом, в литературе имеется недостаточно данных о механизмах влияния адипокинов на формирование СРК, однако не вызывает сомнений вклад жировой ткани в формирование системного воспаления с формированием особенностей течения СРК у лиц с избыточной массой тела и ожирением.

Влияние избыточной массы тела и ожирения на течение синдрома раздраженного кишечника: роль системного воспаления

Известно, что висцеральная жировая ткань, продуцируя провоспалительные (фактор некроза опухоли α, интерлейкины ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительные (ИЛ-10) цитокины, оказывает влияние на развитие и особенности течения СРК за счет развития хронического системного воспаления с непосредственной активацией нервных окончаний кишки и высвобождением ряда активных веществ, в том числе гистамина, серотонина, фактора роста нервов и простагландинов [33]. В свою очередь, простагландины, гистамин и другие цитокины повышают чувствительность ноцицепторов к брадикинину и другим анальгезирующим веществам. Присутствие тучных клеток рядом с окончаниями сенсорных нейронов приводит к порочному кругу, когда субстанция P, высвобождаемая нейронами ЖКТ, вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением гистамина, который способствует еще большему выбросу вещества Р и стимулирует выделение фактора роста нервов, усиливая активность сенсорных нейронов. Данный цикл способствует сенсибилизации афферентных нервных окончаний, что приводит к повышению восприимчивости болевых раздражителей с развитием функциональных заболеваний, в том числе СРК [34].

С другой стороны, наличие системного воспаления способствует повышенной проницаемости кишечной стенки, что становится одной из причин положительной ассоциации висцерального ожирения и развития СРК [35]. В исследовании A. Gummesson и соавт. продемонстрирована зависимость повышенной проницаемости кишечника у пациентов с ожирением. Проницаемость кишечника оценивалась по концентрации в моче маннитола и сукралозы, принятых внутрь. Исследователи выявили положительную корреляцию между уровнем экскреции принятых сахарозаменителей с объемом талии, объемом висцеральной жировой ткани и количеством жира в печени. Важно, что масса тела и объем подкожного жира не оказывали влияния на уровень проницаемости кишечника. Авторы считают, что нарушение барьерной функции кишечника может быть одним из факторов избыточного накопления висцерального жира и развития метаболического синдрома [36, 37].

Таким образом, в литературе описаны сложные механизмы взаимного влияния висцерального ожирения на течение СРК путем формирования системной воспалительной реакции, однако вопрос о том, предшествует ли ожирение развитию СРК или же СРК является одним из факторов развития ожирения, остается малоизученным и требует более глубоких исследований [38].

Влияние избыточной массы тела и ожирения на течение синдрома раздраженного кишечника: роль кишечной микробиоты

Фактором, оказывающим влияние на формирование СРК при избыточной массе тела и ожирении, является микробиоценоз кишечника человека [35, 39]. При анализе образцов кала 62 больных СРК и 46 здоровых лиц обнаружено, что микробиота пациентов с СРК значительно отличалась от микробиоты здоровых. В частности, в образцах кала больных СРК в 2 раза повышено соотношение Firmicutes к Bacteroidetes [40]. Схожие изменения в составе микрофлоры толстого кишечника наблюдаются и у пациентов с ожирением [41]. Кроме того, в результатах исследования 2018 г. M. Aasbrenn и соавт. сообщают о более частом нарушении микробного биоценоза кишки у пациентов с ожирением и СРК, чем у пациентов с ожирением без СРК, при этом наиболее высокая распространенность дисбиоза имелась у пациентов с СРК-Д [42]. Синдром избыточного бактериального роста, развивающийся у 40% лиц с морбидным ожирением, по мнению O. Pickett-Blakely, также является одним из важных факторов формирования и типа течения СРК [43]. Особенности микрофлоры кишечника вносят вклад и в определение типа течения СРК. Известно, что наличие избытка метанпродуцирующей флоры ассоциировано с СРК-З и является предиктором увеличения массы тела и повышает риск развития ожирения, а пролиферация водородпродуцирующей флоры более характерна для СРК-Д [44, 45].

Таким образом, в настоящее время выявлены общие особенности состава микрофлоры кишечника у больных СРК и ожирением. Однако сохраняется потребность в углубленных исследованиях состава и влияния микрофлоры кишки на тип течения СРК на фоне избыточной массы тела и ожирения.

Влияние пищевого поведения на течение синдрома раздраженного кишечника у пациентов с избыточной массой тела и ожирением

Пищевые факторы, способные усиливать системное воспаление, могут влиять как на развитие, частоту и выраженность обострений СРК, так и на рост ИМТ с тенденцией к формированию ожирения. Для оценки вклада рациона питания человека в системное воспаление разработан воспалительный индекс пищи, который классифицирует диету человека по шкале от максимально противовоспалительной до максимально провоспалительной [46]. В 2019 г. опубликованы результаты исследования с участием 3363 респондентов, продемонстрировавших прямую связь между воспалительным индексом пищи (оценивался с помощью опросника FFQ) и развитием СРК. Наиболее выраженная корреляция установлена в группе пациентов с ИМТ более 25 кг/м² [47]. Кроме того, установлено, что рацион с высоким воспалительным индексом пищи имеет прямую связь с приростом ИМТ и более высоким риском развития избыточной массы тела или ожирения [48]. В частности, приверженность западному рациону питания и частому потреблению «фаст-фуда», имеющего провоспалительные свойства, связана с повышенным риском развития как СРК, так и абдоминального ожирения [49, 50]. Таким образом, провоспалительная диета, поддерживая системное воспаление, способствует развитию ожирения и СРК.

Еще одним потенциальным фактором развития симптомов СРК у лиц с ожирением является рацион питания с низким содержанием клетчатки и высокой концентрацией рафинированных углеводов [51, 52]. Установлено, что важным триггерным фактором развития СКР у пациентов с ожирением является употребление определенных продуктов [38, 53]. В частности, в исследовании 2012 г. с участием 300 человек обнаружено, что пациенты с СРК употребляют статистически значимо больше консервированных продуктов, переработанного мяса, бобовых, цельных злаков, кондитерских изделий, фруктовых компотов (консервированных или нет) и травяных чаев [54]. При этом употребление ряда продуктов, например, содержащих фруктозу, способствует как изменению моторики кишки, так и активному липогенезу с повышением ИМТ [55]. Как маркер повседневного рациона, богатого насыщенными и мононенасыщенными жирами с недостаточным количеством клетчатки, можно рассматривать высокий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что характерно для больных с СРК на фоне морбидного ожирения [3, 56]. С другой стороны, уровень ЛПНП у пациентов с СРК на фоне абдоминального ожирения может прогрессировать из-за развития неалкогольной жировой болезни печени, связь которой с СРК в настоящее время обсуждается [3, 57].

Таким образом, с учетом важности коррекции диеты и снижения массы тела в комплексном лечении необходимы углубленные исследования особенностей рациона питания таких больных.

Влияние психологических факторов на течение синдрома раздраженного кишечника у пациентов с избыточной массой тела и ожирением

Психологические факторы, такие как тревожные и депрессивные состояния, помимо расстройств пищевого поведения оказывают прямое влияние на течение СРК у пациентов с избыточной массой тела и ожирением [53]. Так, A. Schneck и соавт. сообщают, что пациенты с ожирением и СРК имеют значительно более высокие показатели усталости, тревоги и депрессии, а также более низкое качество жизни, чем тучные пациенты без СРК [7]. Известно, что продолжительный стресс может приводить к хронической гипер- или гипоактивности адаптивных систем, в том числе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, вегетативной нервной системы, эндокринной и иммунной систем. Исследования на животных и людях демонстрируют, что хронический стресс, вызывая изменения моторики ЖКТ и вегетативного тонуса, связан с возникновением и обострением симптомов СРК [58, 59]. Стрессовые состояния запускают высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) передней доли гипофиза, вызывая изменения в работе гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящие к активации эфферентных нервных волокон, голубого ядра ствола мозга и стимуляции симпатической нервной системы с высвобождением катехоламинов и подавлением парасимпатической системы, что вызывает клинически значимые изменения моторики ЖКТ и болевые приступы у пациентов с СРК [60]. Действие КРГ реализуется через два вида рецепторов: CRHR (corticotropin-releasing hormone receptor) 1 и CRHR 2. При этом CRHR 2 располагаются преимущественно в отделах центральной нервной системы, а CRF 1 — в желудке, тонкой и толстой кишке до селезеночного изгиба. В эксперименте установлен вклад периферической передачи сигналов КРГ, в том числе через периферические рецепторы. Показано, что периферическая инъекция КРГ стимулировала моторику толстой кишки через активацию рецепторов CRHR2. А внутрибрюшинное введение КРГ вызывало дегрануляцию тучных клеток толстой кишки с увеличением секреции ионов и повышением проницаемости слизистой оболочки для макромолекул, что, в свою очередь, может способствовать поддержанию воспалительного процесса в кишечнике и изменять висцеральную чувствительность [61]. С другой стороны, рост активности КРГ с повышением концентрации кортизола в крови наблюдается при недостаточном питании и возникновении чувства голода, вызывая повышение аппетита. У лиц, испытывающих длительный стресс, отмечается хроническое повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и базального уровня кортизола, что стимулирует уровень аппетита и изменения пищевого поведения, ведущие к увеличению массы тела с риском развития ожирения [62]. Кроме того, повышенный уровень кортизола положительно коррелирует со скоростью пролиферации и дифференцировки адипоцитов, преимущественно висцеральной жировой ткани [63].

Таким образом, синдром хронической усталости, тревожно-депрессивные расстройства и длительный стресс, помимо изменения пищевого поведения, способны напрямую оказывать влияние на повышение массы тела и развитие симптомов СРК.

Заключение

Изложенное, безусловно, позволяет сделать вывод о наличии влияния висцеральной жировой ткани на течение синдрома раздраженного кишечника у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Таким образом, необходимо проведение целенаправленных исследований для уточнения и описания фенотипа синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного с избыточной массой тела и ожирением.

Публикация подготовлена ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России за счет финансирования по гранту Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ (НШ2558.2020.7) (соглашение №075-15-2020-036 от 17 марта 2020 г.) «Разработка технологии здоровьесбережения коморбидного больного гастроэнтерологического профиля на основе контроля приверженности».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.