Тарасова Л.В.

БУ ВО Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутский государственный университет»;
ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минобрнауки России;
БУ Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутская окружная клиническая больница»

Бусалаева Е.И.

ГАУ ЧР ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашской Республики;
ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минобрнауки России

Цыганова Ю.В.

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минобрнауки России

Жудылина Н.В.

БУ Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутская окружная клиническая больница»

Матысякевич И.Д.

БУ Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутская окружная клиническая больница»

Опыт применения ведолизумаба при язвенном колите (клинический случай)

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(3): 77‑82

Просмотров : 653

Загрузок : 31

Как цитировать

Тарасова Л.В., Бусалаева Е.И., Цыганова Ю.В., Жудылина Н.В., Матысякевич И.Д. Опыт применения ведолизумаба при язвенном колите (клинический случай). Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(3):77‑82.
Tarasova LV, Busalaeva EI, Tsyganova YuV, Zhudtlina NV, Matysyakevich ID. Vedolizumab in ulcerative colitis: clinical case. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2020;9(3):77‑82. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/dokgastro2020903177

Авторы:

Тарасова Л.В.

БУ ВО Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутский государственный университет»;
ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минобрнауки России;
БУ Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Сургутская окружная клиническая больница»

Все авторы (5)

Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) прочно вошла в схемы лечения пациентов с язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона. В последние годы пришло осознание того, что схемы лекарственной терапии необходимо оценивать не только с позиции «дорого» или «дешево», а в первую очередь с позиции соотношения затрат, клинической эффективности и безопасности. Происходит смещение парадигмы современного здравоохранения в сторону ценностно-ориентированной модели, когда при лечении конкретного больного с ВЗК фокус смещается от стоимости к результату лечения.

Неотъемлемой составляющей работы медицинской организации, в состав которой входит Центр ВЗК, является выбор ГИБТ с учетом затрат и эффективности, своевременное формирование годовых заявок согласно истинной потребности пациентов с ВЗК, состоящих на диспансерном учете, адресное обоснование назначения ГИБТ с учетом индивидуального «профиля» пациента. Понимание аспектов безопасности новых препаратов (ГИБП) в терапии ВЗК важно для достижения и поддержания клинических результатов, минимизации рисков и устранения побочных эффектов или осложнений в случае их возникновения.

Известно, что у пациентов с ВЗК имеет место повышенный риск инфекционных осложнений, включая грипп, пневмонию, опоясывающий лишай, Clostridium difficile, туберкулез и другие, по сравнению с популяцией без ВЗК. В качестве препарата с минимальным риском активации инфекции, по данным многоцентровых исследований, выступает ведолизумаб (энтивио) [1—3].

В данной статье приводится описание собственного клинического наблюдения ведения пациентки с длительным течением тотального ЯК, в анамнезе перенесшей туберкулез легких.

Клинический случай

Пациентка Л., 1981 года рождения. Заболевание дебютировало в возрасте 14 лет диареей с примесью крови 5—6 раз в сутки. С подозрением на ЯК наблюдалась у детского гастроэнтеролога. В возрасте 16 лет диагноз верифицирован в условиях гастроэнтерологического отделения БУ «Республиканская клиническая больница» г. Чебоксары. В протоколе колоноскопии (КС) от 1998 г. вынесено заключение: «Слизистая оболочка прямой кишки отечная, ярко гиперемирована, с налетом белого цвета. Слизистая оболочка сигмовидной кишки ярко гиперемирована, зернистая. На расстоянии 25—30 см от ануса группа эрозий размером 0,1×0,2×0,4 см, некоторые с налетом фибрина. Проксимальнее селезеночного угла толстой кишки слизистая оболочка отечная, гиперемирована, эрозирована, отмечается умеренная контактная кровоточивость». В анализе крови, взятой за сутки до проведения КС, отмечена нормохромная анемия легкой степени (гемоглобин — 115 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (12,6·109/л), ускоренная до 30 мм/ч СОЭ и двукратное повышение уровня С-реактивного белка.

На основании приведенных клинико-лабораторных данных и данных анамнеза (у пациентки фиксировались более чем полугодовые периоды ремиссии) сформулирован следующий клинический диагноз: «Язвенный колит, хроническое рецидивирующее течение, тотальный (в соответствии с Монреальской классификацией), среднетяжелая атака (согласно критериям Truelove-Witts), умеренная эндоскопическая активность (по Schroeder)».

С учетом тотальной локализации ЯК III степени активности и средней степени тяжести начата терапия сульфасалазином в дозе 3,0 г/сут в сочетании с глюкокортикоидами (ГКС) 60 мг/сут. Достигнуто клиническое улучшение, ГКС постепенно удалось полностью отменить. До 2004 г. регулярно принимала сульфасалазин 2,0 г/сут или салофальк 3,0 г/сут и местно салофальк свечи 2 раза в день. Периодически к лечению подключали ГКС в стартовой дозе 60 мг/сут с полной отменой при достижении клинической ремиссии.

Эндоскопическая картина в 2004 г. описана следующим образом: «Слизистая оболочка прямой, сигмовидной и ободочной кишки умеренно отечная, зернистая, с очагами гиперемии. Баугиниева заслонка розовая, эластичная. Устье аппендикса без признаков воспаления. Слизистая оболочка слепой кишки отечная, с усиленным сосудистым рисунком».

В 2004 г. пациентка забеременела. В сроке 11 нед развилось обострение заболевания: появилась диарея с кровью до 10 раз в сутки. Назначены преднизолон внутрь в дозе 40 мг, внутривенные инфузии свежезамороженной плазмы. Состояние удалось относительно стабилизировать, но в сроке 28 нед возник приступ мочекаменной болезни, по поводу чего проводилась катетеризация мочеточника. В последующем сохранялась угроза прерывания беременности, в сроке 34 нед произошли преждевременные роды.

В соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных ЯК беременность необходимо планировать в период ремиссии. При этом большинство препаратов для лечения ЯК сопряжены с низким риском неблагоприятного воздействия на плод (за исключением метотрексата). Побочные эффекты применения ГКС могут быть снижены сопутствующим приемом кальция, ингибиторов протонного насоса, мониторингом уровня глюкозы в крови [4].

До 2008 г. пациентка чувствовала себя удовлетворительно, сохранялась клиническая ремиссия. В 2009 г. развилось очередное обострение: диарея до 12 раз в сутки с примесью крови, гноя, слизи, абдоминальный болевой синдром. Доза преднизолона увеличена до 60 мг/сут, добавлен метронидазол 1,0 г/сут. При попытках снижения дозы ГКС до суточной (10 мг) все симптомы заболевания возвращались в течение нескольких дней. Таким образом, у пациентки сформировалась гормонозависимость. Для ее преодоления к лечению добавлен азатиоприн в дозе 150 мг/сут.

В литературе приводятся сведения о повышении риска развития оппортунистических инфекций на фоне применения ГКС в 2,2 раза, иммуносупрессивной терапии — в 3,4 раза и при их сочетанном применении — в 17,5 раза [5, 6].

У пациентки на фоне проводимой терапии в 2009 г. развился инфильтративный туберкулез верхушки левого легкого, что потребовало отмены цитостатика и проведения противотуберкулезного лечения по поликомпонентной схеме с рифампицином в течение 1 года. При этом полностью отменить ГКС не удавалось, и пациентка продолжала получать преднизолон 10 мг/сут до 2014 г. В июне 2014 г. проконсультирована в ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (Москва). Ранее установленный диагноз подтвержден, рекомендовано возобновить терапию азатиоприном 100 мг/сут в сочетании с метилпреднизолоном 16 мг/сут. Удалось добиться некоторого клинического улучшения течения заболевания, однако стали возникать осложнения проводимой терапии (фурункул кожи лица, фурункул большой половой губы). С октября 2014 г. возобновились ноющие боли по ходу толстой кишки, наиболее выраженные в левой подвздошной области, уменьшающиеся после отхождения газов и дефекации, урчание и переливание в животе, повышенное газообразование. Отмечался жидкий стул до 7 раз в сутки с примесью гноя, крови, слизи, с остатками непереваренной пищи, беспокоили ложные позывы и тенезмы. Кроме того, пациентка отмечала выраженную общую слабость (за 2 мес похудела на 5 кг), артралгии в крупных суставах нижних конечностей. Пациентка самостоятельно прекратила прием азатиоприна, что привело к выраженному обострению заболевания. В течение последующего года неоднократно госпитализирована. На тот период по лабораторным данным отмечены гипохромная анемия (гемоглобин — 105 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (14,6·109/л), СОЭ — 36 мм/ч и двукратное повышение уровня С-реактивного белка. При эндоскопическом исследовании выявлены деструктивные изменения слизистой оболочки, гнойный налет, множество эрозий и язв размером до 4—5 мм, умеренная контактная и спонтанная кровоточивость. Проводилось внутривенное введение преднизолона 125 мг в течение 7 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 75 мг с постепенным уменьшением до суточной дозы 40 мг и подключением сульфасалазина 2,0 г/сут. Осуществляли инфузии метронидазола 500 мг/сут, коррекцию электролитных нарушений. Лечение продолжено амбулаторно препаратами аминосалициловой кислоты по 3,0 г/сут в сочетании с будесонидом в дозе 9 мг/сут. При достижении относительно стабильного состояния рекомендован рифаксимин 800 мг/сут в течение 7 дней в сочетании с бифиформом.

В мае 2017 г. — вновь ухудшение состояния: жидкий стул 14 раз в сутки небольшим объемом со слизью и кровью, чаще в ночное время, вздутие живота, тенезмы, периодические ноющие или спастические боли невысокой интенсивности в левой половине живота, иногда усиливающиеся после дефекации, артралгии, слабость, отсутствие аппетита, жажда, бессонница. Сохранялась субфебрильная температура тела, нарастала анемия (гемоглобин — 95 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (15,6·109/л), СОЭ — 53 мм/ч, уровень C-реактивного белка повышен трехкратно. Кроме того, отмечалось повышение панкреатической амилазы до 51 Ед/л (референсные значения — до 50 Ед/л) и эластазы 1-го типа до 26 мкг/л (референсные значения — до 3,5 мкг/л). Уровень фекального кальпротектина превышал норму почти в 20 раз и достигал 980 мкг/г.

При колоноскопии — слизистая оболочка во всех отделах толстой кишки резко отечна с обилием острых язв разной величины (некоторые из язв со следами продолжающегося кровотечения) и острых эрозий, многочисленных подслизистых геморрагий. Выраженная контактная кровоточивость, множественные полиповидные образования в сигмовидной, прямой, поперечно-ободочной кишке.

Для дифференциальной диагностики с болезнью Крона проведено исследование на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA), IgG/IgA, антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA), IgG/IgA, антитела к бокаловидным клеткам кишечника, антитела к экзокринной части поджелудочной железы. Указанные антитела в крови больной не обнаружены.

Назначена комплексная терапия (ГКС, метронидазол, сульфасалазин), однако достичь ремиссии и преодолеть гормональную зависимость не удавалось. С августа 2017 г. возобновлен прием азатиоприна, однако сохранялась клинико-эндоскопическая активность процесса. В соответствии с клиническими рекомендациями при рецидиве, возникшем на фоне поддерживающей терапии тиопуринами, показано повторное назначение ГКС, однако во избежание формирования стероидозависимости более целесообразным признано назначение биологических препаратов [4].

Учитывая неэффективность предшествующей терапии иммуносупрессорами, высокую степень воспалительной активности заболевания, формирование гормонозависимости, решено начать подбор биологического препарата для пациентки. До начала антицитокиновой терапии необходимо проводить скрининг на наличие туберкулезной инфекции, который включает в себя: тщательный сбор анамнеза, рентгенографию (не флюорографию!) грудной клетки в двух проекциях, проведение пробы Манту с внутрикожным ведением 2 туберкулиновых единиц, при необходимости — квантифероновую пробу или диаскинтест [7].

Биологические препараты — блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) — инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб имеют достаточно широкий спектр показаний [8]. Помимо воспалительных заболеваний кишечника они применяются при ревматоидном и псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите, неинфекционном увеите, псориазе [9—12]. Препараты, содержащие моноклональные антитела к ФНО-α, приводят к определенному снижению уровня иммунной защиты организма и повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез, повышают риск разрушения туберкулезной гранулемы и реактивации латентного туберкулеза [4]. У пациентки уже имелся инфильтративный туберкулез в анамнезе, поэтому решено воздержаться от применения этой группы препаратов.

Ведолизумаб (энтивио) — единственный из зарегистрированных в РФ биологических препаратов только для лечения ВЗК, селективно блокирует воспаление в кишечнике [11]. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG, связывающиеся с интегрином α4β7 на поверхности лимфоцитов и селективно блокирующие его взаимодействие с молекулами клеточной адгезии MADCAM-1 слизистой оболочки кишечника. Именно эти молекулы играют ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для ЯК и болезни Крона [11].

Данные о безопасности более 4800 пациенто-лет экспозиции демонстрируют отсутствие повышенного риска инфекций, в том числе тяжелых, при применении препарата ведолизумаб. Частота нежелательных явлений при применении в стандартных дозах сопоставима с плацебо, что позволяет использовать препарат длительно [13]. Вероятность стойкой ремиссии после курсового введения ведолизумаба при прочих равных условиях в 2—4 раза превосходит таковую при применении препаратов из группы ФНО-α при среднетяжелом и тяжелом ЯК в случае резистентности к стандартной терапии [14]. Вероятность отмены ведолизумаба вследствие развития неблагоприятных побочных реакций в 4,8—7 раз ниже, чем при терапии адалимумабом или голимумабом в процессе 52-недельной поддерживающей терапии у пациентов, впервые получающих лечение препаратами моноклональных антител [14].

Клинические испытания и постмаркетинговые данные показали, что частота оппортунистических инфекций и туберкулеза у пациентов, получающих ведолизумаб, была низкой. Не сообщалось о вирусной реактивации гепатита В или С [15]. Высокая селективность иммуносупрессивного действия ведолизумаба позволяет назначать его даже пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций или пожилым людям [16]. Схожая тенденция отмечается и в отношении частоты развития новообразований: доказано, что ведолизумаб имеет благоприятный профиль безопасности с низкими показателями заболеваемости злокачественными новообразованиями в течение длительного периода лечения [17].

У данной пациентки имелись следующие показания к применению данного препарата: среднетяжелый и/или тяжелый активный ЯК, неадекватный ответ и/или неэффективность лечения (или снижение эффективности), непереносимость одного или нескольких препаратов стандартной терапии [11].

После скрининга на туберкулез, иерсиниоз, вирусные гепатиты начата индукционная терапия ведолизумабом в ноябре 2017 г. и продолжен прием азатиоприна в дозе 150 мг/сут.

Ведолизумаб (энтивио) вводят внутривенно капельно 300 мг в течение 30 мин, затем в той же дозе через 2 нед и через 6 нед после первого введения, далее — каждые 8 недель [11]. По данным литературы, терапевтический эффект проявляется уже после первого применения ведолизумаба [18].

Инфузии препарата пациентка перенесла удовлетворительно. Признаки значительного улучшения самочувствия и регрессии симптоматики отмечены через 3 нед (после второго введения): исчезли тенезмы, нормализовалась температура тела, уменьшились частота стула и количество патологических примесей в нем, стала существенно меньше беспокоить слабость.

С четвертой недели терапии пациентка отметила значительное улучшение: стул — без патологических примесей, кратностью не более трех раз в сутки, нормализовались сон и аппетит, уменьшилась слабость. Клиническое улучшение подтверждалось лабораторными данными: уровень гемоглобина повысился до 110 г/л, уменьшилась выраженность лейкоцитоза до 9,0×109/л, нормализовались СОЭ (13 мм/ч), уровни панкреатической амилазы и С-реактивного белка. Фекальный кальпротектин с 890 снизился до 90 мкг/г (референсные значения — до 50 мкг/г). Эндоскопически: прямая кишка расправляется, на стенках мутная слизь, слизистая оболочка отечная, с очагами атрофии и рубцами.

На настоящий момент пациентке проведено 7 инфузий энтивио по 300 мг каждые 8 недель. Клинический ответ и ремиссию оценивали в соответствии с общепринятыми стандартами, широко используемыми в клинических исследованиях ВЗК. Клинический ответ определяли как снижение ≥3 баллов индекса Харви—Брэдшоу (HBI), а также абсолютного показателя Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) ≤2 при последующем наблюдении по сравнению с исходным уровнем. Клиническую ремиссию определяли как SCCAI ≤2. Нежелательные явления, связанные с получением препарата, не отмечены, развитие оппортунистических инфекций, туберкулеза, онкопроцесса не зарегистрировано. Состояние пациентки расценивается как хорошее. Достигнута полная клиническо-эндоскопическая ремиссия.

Заключение

Описанный клинический случай демонстрирует возможность достижения клинической и эндоскопической ремиссии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника при использовании биологического препарата ведолизумаб. Антиинтегриновый механизм действия препарата обеспечивает селективность его действия в отношении желудочно-кишечного тракта и благоприятный профиль безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail