Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Остроумова О.Д.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет);
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Качан В.О.

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Лекарственно-индуцированный эзофагит

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(3): 47‑54

Просмотров : 9328

Загрузок : 177

Как цитировать

Остроумова О.Д., Качан В.О. Лекарственно-индуцированный эзофагит. Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(3):47‑54.
Ostroumova OD, Kachan VO. Drug-induced esophagitis. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2020;9(3):47‑54. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/dokgastro2020903147

Авторы:

Остроумова О.Д.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет);
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Все авторы (2)

Первый случай эзофагита, вызванного приемом лекарственного препарата, описан в 1970 г. J. Pemberton [1]: обнаружены язвы слизистой пищевода у пациента, принимавшего калия хлорид [2]. За время, прошедшее с той публикации, появился ряд статей с сообщениями о развитии лекарственно-индуцированного эзофагита на фоне применения многих лекарственных средств (ЛС) из разных фармакологических групп, они суммированы в таблице. В общей сложности выявлено около 100 ЛС, которые могут являться причиной развития лекарственно-индуцированного эзофагита [3]. Наиболее хорошо изучен эзофагит, ассоциированный с приемом антибиотиков, антиретровирусных и противоопухолевых препаратов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [4]. Лекарственно-индуцированные поражения пищевода возникают в результате прямого токсического действия препаратов и их влияния на нервную систему (снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере, затруднение опорожнения желудка и т.д.) [2, 4]. ЛС также способны вызывать или усугублять течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и, как следствие, эзофагита [2, 4]. Лекарственно-индуцированные поражения пищевода существенно снижают качество жизни пациента.

Таблица. Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного эзофагита [1—6, 9, 11, 12, 15—21, 23—29]

Группа лекарственных средств

Препарат

Механизм

Уровень доказательности

Антибиотики

Клиндамицин

Доксициклин

Пенициллин

Рифампицин

Тетрациклин

Эритромицин

Амоксициллин

Метронидазол

Ципрофлоксацин

Клоксациллин

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

B/C

Антиретровирусные

Нелфинавир

Залцитабин

Зидовудин

Механизм неизвестен

C

Глюкокортикоиды

Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

A

Нестероидные противовоспалительные средства

Аспирин®

Ибупрофен

Напроксен

Ацеклофенак

Ацетаминофен

Фенилбутазон

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

A/B

Препараты для химиотерапии

Блеомицин

Цитарабин

Дактиномицин

Даунорубицин

Флюороурацил

Метотрексат

Винкристин

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

B/C

Гормоны и их производные

Эстроген

Прогестерон

Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

A

Антиаритмические

Хинидин

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

B

Антикоагулянты

Дабигатран

Варфарин

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

B

Блокаторы кальциевых каналов

Нифедипин

Амлодипин

Фелодипин

Затруднение опорожнения желудка, снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

B

Нитраты

Изосорбида динитрат

Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

A

Аденозинергические

Теофиллин

Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

A

Антихолинергические

Эмепрония бромид

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода

A

Сахароснижающие

Глимепирид

Механизм неизвестен

C

Бисфосфонаты

Алендронат

Этидронат

Памидронат медак

Ибандронат

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

B

Антидепрессанты

Амитриптилин

Дотипин

Лофепрамин

Кломипрамин

Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

B

Анксиолитики

Алпразолам

Механизм неизвестен

C

Бензодиазепины

Диазепам

Золпидем

Снижение уровня давления в нижнем пищеводном сфинктере

A

Противоэпилептические

Фенитоин

Механизм неизвестен

C

Витамины

Аскорбиновая кислота

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

C

Макро- и микроэлементы

Железа сульфат

Калия хлорид

Прямое повреждение слизистой оболочки пищевода или снижение ее резистентности к рефлюктату

C

Прочие лекарственные средства

Пинаверия бромид

Тиропрамид

Механизм неизвестен

C

Примечание. Уровень доказательности: A — одно или более рандомизированных, контролируемых клинических исследований; B — нерандомизированные клинические исследования, проспективные обсервационные исследования, когортные исследования, ретроспективные исследования, исследования «случай — контроль», метаанализы и/или постмаркетинговое наблюдение; C — наличие одного или более опубликованных случаев или серии случаев.

Эпидемиология

Частота возникновения эзофагита, вызванного применением ЛС, окончательно не известна, однако имеются отдельные региональные исследования. Так, например, в Швеции заболеваемость лекарственно-индуцированным эзофагитом составляет 4 случая на 100 тыс. населения в год. Лекарственно-индуцированный эзофагит чаще встречается у женщин в возрасте 18—70 лет, а также у пожилых людей [4].

Классификация и патогенетические механизмы

ЛС, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного эзофагита, можно условно разделить на три группы по действию на слизистую оболочку пищевода [4, 5]. Препараты первой группы вызывают временное повреждение слизистой оболочки вследствие низкого уровня pH при растворении в воде. Появляются локализованные дискретные язвы, которые после прекращения приема ЛС заживают самостоятельно без образования стриктур пищевода. К этой группе ЛС относятся доксициклин, тетрациклин, клиндамицин, эмепрония бромид, аскорбиновая кислота и железа сульфат (II). ЛС второй группы вызывают постоянное повреждение слизистой оболочки пищевода. К ним относятся хинидин, калия хлорид и бисфосфонаты. ЛС третьей группы, вызывающие постоянное повреждение слизистой оболочки пищевода со стриктурами, включают НПВС [4, 5]. По данным одного из исследований, число случаев эзофагита, вызванного препаратами первой группы, составляет 65,8%, препаратами второй группы — 12,4%, третьей группы — 21,8% [5].

Лекарственно-индуцированный эзофагит возникает в результате комбинации трех основных составляющих патогенетических механизмов: действия ЛС, особенностей пищевода и экзогенных факторов [4, 6]. ЛС могут вызывать эзофагит путем прямого или косвенного воздействия на слизистую оболочку пищевода [4]. Прямое воздействие заключается в образовании едких соединений (кислот, щелочей и др.), косвенное — в индукции системной реакции, способной повредить слизистую (например, индукция кислотного рефлюкса антагонистами кальциевых каналов) [4]. Кроме того, имеют значение следующие характеристики препарата: лекарственное покрытие, длительность контакта с пищеводом, скорость высвобождения, размер и форма.

Такие морфологические и функциональные нарушения, как ахалазия пищевода, стриктуры, рефлюкс, дивертикулы и грыжи пищевода, кардиомегалия могут повысить риск развития лекарственно-индуцированного эзофагита благодаря сопутствующему снижению давления в дистальной части пищевода. Однако эзофагит, вызванный приемом ЛС, может возникать и на фоне нормального состояния пищевода [4]. К экзогенным факторам, зависящим от пациента, относят положение тела при приеме ЛС, количество воды, принимаемой вместе с препаратом, время приема препарата и количество слюны [6].

Патофизиологические механизмы развития лекарственно-индуцированного эзофагита на фоне отдельных ЛС представлены в таблице.

Факторы риска

К факторам риска развития лекарственно-индуцированного эзофагита относят положение лежа на спине во время и в течение 30 мин после приема препарата, недостаточное количество воды при употреблении ЛС, употребление таблетированных лекарственных препаратов большого размера и/или в желатиновой капсуле, а также наличие сопутствующей патологии пищевода, характеризующейся снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере [4].

Клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика

Клиническая симптоматика лекарственно-индуцированного эзофагита не отличается от эзофагита другой этиологии [4]. Отмечается возникновение загрудинных болей, одинофагии, дисфагии, тошноты и рвоты [4, 7]. Тяжелые случаи лекарственно-индуцированного эзофагита могут сопровождаться снижением веса и/или желудочно-кишечными кровотечениями. Возникновение перечисленных симптомов коррелирует с фактом и/или временем приема лекарственных препаратов, способных вызывать эзофагит, временной интервал составляет от нескольких часов до 10 дней. Кроме того, в ходе сбора анамнеза необходимо обращать внимание на положение тела, в котором пациент принимает указанные лекарства [4].

Те или иные признаки патологии пищевода обнаруживаются у 99% пациентов с лекарственно-индуцированным эзофагитом [6]. В ходе эндоскопии могут выявляться различные патологические изменения: поверхностная эритема, эрозия слизистой, язвы пищевода (вплоть до образования «целующихся» язв в 43,6% случаев [8]), стриктуры, пищеводно-дыхательные свищи, перфорация пищевода. Поражения пищевода чаще встречаются в его средней трети (в одном из исследований поражения средней трети пищевода составили 78,2% [8]), поскольку в этом месте пищевод испытывает давление извне со стороны дуги аорты и левого предсердия, хотя в некоторых случаях могут локализовываться в дистальной или проксимальной части. При эндоскопическом исследовании можно обнаружить фрагменты лекарственных препаратов [7]. Использование эзофагоскопии особенно рекомендуется в случаях, когда пациент не реагирует на терапию или лекарственный препарат не может быть отменен [4].

При проведении эзофагографии рекомендуется использовать двойное контрастирование, так как одноконтрастное исследование может показать нормальные результаты. Во время процедуры обнаруживаются стриктуры, язвы пищевода, компрессия пищевода извне, аномалии подвижности [4, 6]. Гистологическое исследование биоптата слизистой пищевода не позволяет выявить этиологию лекарственно-индуцированного эзофагита. Обычно результатом являются доброкачественные язвы и острые воспалительные изменения, однако гистологическую оценку необходимо проводить для дифференциальной диагностики с инфекционной патологией и злокачественными новообразованиями пищевода [4].

Лекарственно-индуцированный эзофагит необходимо дифференцировать с эзофагитами другой этиологии и иной патологией пищевода: это герпетический эзофагит, эозинофильный эзофагит, кандидозный эзофагит, болезнь Крона, рефлюкс-эзофагит, гигантская язва пищевода.

Осложнения

К осложнениям лекарственно-индуцированного эзофагита относят: желудочно-кишечные кровотечения, стеноз и стриктуры пищевода, перфорацию пищевода, интрамуральную пищеводную гематому, медиастинит и др. [2].

Лечение

Для лечения лекарственно-индуцированного эзофагита рекомендуется прекратить прием препарата, вызвавшего это состояние, и провести симптоматическую терапию такими ЛС [2, 6, 7, 9], как лидокаин (местное облегчение болевого синдрома), ингибиторы протонного насоса (ИПН), антагонисты H2-рецепторов, антациды. Ежедневный прием ИПН в утреннее время у большинства пациентов позволяет быстро облегчить изжогу и излечивает эзофагит в течение нескольких недель [2, 6]. Пациентам, которые плохо реагируют на стандартную однократную суточную дозу ИПН, необходимо назначать ИПН 2 раза в день [6]. В ряде исследований рекомендуется применение сукральфата в комбинации с ИПН для создания защитного барьера слизистой [10, 11]. Необходимо отметить, что специальные исследования, посвященные лечению именно лекарственно-индуцированного эзофагита, не проведены. В тяжелых случаях (стриктуры пищевода, кровотечение из язвы, накопление ЛС в пораженном пищеводе и др.) показано проведение эндоскопического лечения [4].

Профилактика

Для профилактики лекарственно-индуцированного эзофагита рекомендуется не принимать лекарственные препараты перед сном и в положении лежа, а также принимать по одной таблетке за один раз, запивая ее 200—250 мл жидкости, чтобы увеличить амплитуду и продолжительность перистальтики пищевода [4]. У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями моторики пищевода предпочтителен прием лекарственных препаратов в жидкой форме, по возможности исключаются препараты большого размера с желатиновым покрытием [4].

Прогноз

Прогноз у пациентов со своевременно диагностированным лекарственно-индуцированным эзофагитом обычно благоприятный [2]. Как правило, через неделю после прекращения приема ЛС и начала симптоматической терапии происходит восстановление слизистой оболочки пищевода. Контрольная эндоскопия обычно не требуется [2].

Отдельные препараты, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного эзофагита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Антибиотики. Лекарственно-индуцированный эзофагит могут вызывать некоторые антибиотики [6]. После растворения в слюне показатель pH тетрациклина и его производных меняется в кислую сторону. Имеется несколько сообщений о возникновении тяжелого эзофагита после приема тетрациклина с недостаточным количеством воды и непосредственно перед сном [5, 6]. Также существуют описания клинических случаев возникновения доксициклин-индуцированного эзофагита у больных малярией [12]. Эти пациенты жаловались на икоту, а при проведении эндоскопии у них обнаруживались эрозии и язвы пищевода [6]. В одном из исследований эзофагит, вызванный приемом доксициклина, обнаружен у 24 пациентов из 25 [10]. Средний возраст пациентов с эзофагитом, вызванным приемом антибиотиков, составляет около 30 лет [11].

Антиретровирусные ЛС. Зидовудин, подавляющий репликацию вируса иммунодефицита человека, также может вызывать лекарственно-индуцированный эзофагит, при этом обнаруживаются как множественные, так и крупные единичные язвы [6]. В одном из исследований у пациентки с зидовудин-индуцированным эзофагитом в анамнезе также имелись эпизоды приема лекарственных препаратов в положении лежа и без запивания водой [6]. Лекарственно-индуцированный эзофагит могут также вызывать такие антиретровирусные препараты, как нелфинавир и залцитабин [4].

Глюкокортикоиды. В одном из исследований показана способность дексаметазона снижать давление в нижнем пищеводном сфинктере [13]. Кроме того, имеются данные, что прием преднизолона увеличивает время контакта соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода более чем в 2 раза и тем самым увеличивает вероятность возникновения эзофагита [5].

НПВС. Поражения пищевода, вызванные приемом НПВС, остаются важной проблемой здравоохранения. Например, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может примерно в 2 раза повысить вероятность развития пептического эзофагита [9]. Среди патогенетических механизмов развития НПВС-индуцированного эзофагита выделяют усиление желудочной секреции и снижение pH, прямое контактное действие ЛС, снижение выработки бикарбонатов и изменение свойств слизи, торможение перистальтики желудка и провоцирование гастроэзофагеального рефлюкса [9]. Отмечается высокая вероятность возникновения внепищеводных симптомов (кашель, удушье, утренняя осиплость голоса, халитоз и др.). Выделяют следующие факторы риска возникновения НПВС-индуцированных поражений пищевода [9]: пожилой возраст, мужской пол, сопутствующий прием глюкокортикоидов, алендроната, низких доз ацетилсалициловой кислоты. Эрозивный эзофагит чаще обнаруживается у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [9]. Частота формирования стриктур пищевода при НПВС-индуцированном эзофагите достигает 40—50% [11]. В одном из ретроспективных продольных контролируемых исследований выявлено, что прием НПВС повышает риск возникновения ГЭРБ в 2,11 раза [5].

Химиотерапевтические ЛС. Повреждения пищевода при приеме химиотерапевтических ЛС вызываются в основном их прямым действием на слизистую оболочку [5]. Описаны случаи эзофагита, индуцированного приемом блеомицина, цитарабина, дактиномицина, даунорубицина, флюороурацила, метротрексата, винкристина [7, 14].

Гормоны и их производные. Имеются данные о повышенном риске развития и более тяжелом течении ГЭРБ у пациенток, принимавших конъюгированные эстрогены в течение года и более, а также получавших изолированную терапию эстрогенами или изолированную терапию прогестероном [15, 16]. Однако при использовании комбинированной гормональной заместительной терапии увеличение риска развития ГЭРБ не обнаружено [5].

Антиаритмические ЛС. Установлена связь между возникновением эзофагита и пероральным приемом антиаритмического препарата хинидина [5, 11]. По данным одного из исследований, средний возраст пациентов с хинидин-индуцированным эзофагитом составил 60 лет [11].

Антикоагулянты. Дабигатрана этексилат — пероральный антикоагулянт, который находит в настоящее время все более широкое применение благодаря хорошей переносимости, эффективности и отсутствию необходимости контроля свертывающей системы крови. Однако в последнее десятилетие появляется все больше сообщений о возникновении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме препарата дабигатрана этексилат [17—19]. Y. Toya и соавт. [20] сообщают о возникновении дабигатран-индуцированного эзофагита у 20% участников исследования, по данным эндоскопического обследования [20]. Не существует ни одного исследования, в котором выявлялась бы распространенность дабигатран-индуцированного эзофагита, но в одном из ретроспективных обзоров 91 истории болезни пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, отмечено, что у 19 (20,9%) больных при эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта обнаружены эндоскопические признаки эзофагита [18, 21].

В своей структуре дабигатрана этексилат содержит винную кислоту, которая, высвобождаясь в пищеводе, повреждает слизистую оболочку. Дабигатран-индуцированный эзофагит может как проявляться типичными симптомами (загрудинные боли, одинофагия, дисфагия и т.д.), так и протекать бессимптомно [17, 18]. Бессимптомное течение дабигатран-индуцированного эзофагита может долгое время оставаться незамеченным у пациентов, не проходящих эндоскопическое обследование [21]. Чаще всего пациенты, у которых обнаружен эзофагит, ассоциированный с приемом препарата дабигатрана этексилат, принимали его при фибрилляции желудочков в дозе 110 мг 2 раза в сутки [19]. Обычно для купирования симптомов дабигатран-индуцированного эзофагита достаточно прекращения приема данного препарата в сочетании с терапией ИПН в течение 1 нед [18].

Блокаторы кальциевых каналов. По данным одного из исследований, прием блокаторов кальциевых каналов в течение 6 лет индуцировал развитие ГЭРБ у 16,5% пациентов [22]. Чаще манифестация или обострение ГЭРБ происходит при приеме нифедипина (21,5%), амлодипина (23,8%) и фелодипина (21,5%) [5].

Нитраты. Нитраты уменьшают давление в нижнем пищеводном сфинктере, а также могут оказывать прямое повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода, индуцируя развитие ГЭРБ и эзофагита [5]. Имеются результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, показывающие, что изосорбида динитрат значительно уменьшает давление в пищеводном сфинктере [23]. Даже продукты питания с повышенным содержанием нитратов могут увеличивать риск возникновения ГЭРБ в 3 раза [5].

Аденозинергические ЛС. Имеются данные рандомизированных контролируемых исследований, доказывающие индукцию ГЭРБ и усиление рефлюкса препаратами теофиллинового ряда благодаря снижению давления в нижнем пищеводном сфинктере [5, 24].

Антихолинергические ЛС. Эмепрония бромид — антихолинергический препарат, используемый для уменьшения частоты мочеиспусканий. Чаще его назначают женщинам, в связи с этим и среди пациентов с эзофагитом, индуцированным приемом эмепрония бромида, преобладают женщины [11]. Однако есть сообщение о возникновении эзофагита у детей, принимавших это ЛС [25].

Сахароснижающие ЛС. Имеются данные о способности сахароснижающего препарата глимепирид вызывать поражение пищевода, однако механизм его возникновения остается неизвестным [2, 5].

Бисфосфонаты. Алендронат, селективный ингибитор остеокластов, предотвращает резорбцию костной ткани и используется для профилактики и лечения остеопороза в постменопаузальном периоде. Однако ежедневное применение алендроната в дозе 40 мг увеличивает частоту возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта ввиду прямого воздействия на слизистую оболочку [6]. Имеется описание клинического случая развития алендронат-индуцированного эзофагита у пациентки с постменопаузальным остеопорозом при приеме алендроната в течение трех месяцев в дозе 10 мг/сут [3].

Другой препарат из группы бисфосфонатов, ризедронат, обладает меньшей токсичностью. В объединенном исследовании из 9 клинических испытаний, в которое вошли более 10 000 пациентов, не обнаружено статистически значимых различий между частотой возникновения побочных эффектов со стороны пищевода у пациентов, принимавших ризедронат, и пациентов, принимавших плацебо [11].

Антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты при длительном применении могут индуцировать развитие ГЭРБ вследствие своего антихолинергического действия, вызывающего снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере. Наиболее высокий риск развития ГЭРБ отмечается у пациентов, принимающих амитриптилин. Кроме того, возникновение поражений пищевода коррелирует с приемом дотипина, лофепрамина, кломипрамина [5].

Анксиолитики. В одном из исследований примерно у 30% пациентов, принимавших алпразолам, проявления ГЭРБ возникали преимущественно ночью из-за ингибирующего действия препарата на центральную нервную систему [5].

Бензодиазепины. Имеются данные о том, что препараты бензодиазепинового ряда снижают давление в нижнем пищеводном сфинктере, увеличивая продолжительность рефлюкса как у здоровых людей, так и у пациентов с ГЭРБ [5]. Например, назначение диазепама в дозе 5 мг/сут снижает уровень давления в нижнем пищеводном сфинктере на 18,9%, а в дозе 10 мг/сут — на 37,8% [5].

Противоэпилептические ЛС. Опубликовано описание клинического случая язвенного поражения пищевода в результате приема фенитоина у пациента пожилого возраста [26].

Витамины. Аскорбиновая кислота вследствие повреждающего действия на слизистую оболочку пищевода способна вызывать эзофагит и усиливать рефлюкс [5, 27].

Макро- и микроэлементы. Имеются сообщения о том, что эзофагит, связанный с приемом калия хлорида, чаще встречается у женщин с ревматическим пороком сердца [11]. Кроме того, существует вероятность развития повреждений пищевода, индуцированных приемом железа сульфата [11].

Прочие ЛС. Кроме перечисленных некоторые другие ЛС способны вызывать поражения пищевода, например пинаверия бромид, тиропрамид [2].

Заключение

Поражения пищевода, ассоциированные с приемом лекарственных средств, остаются актуальной проблемой, так как они сопровождаются клиническими симптомами, значительно ухудшающими качество жизни пациентов, а также могут вызвать тяжелые осложнения. Своевременная диагностика, лечение и профилактика лекарственно-индуцированных заболеваний пищевода являются важными задачами практикующего врача. Необходимо повышать информированность врачей общей практики, терапевтов, узких специалистов о возможности возникновения лекарственно-индуцированного эзофагита, поскольку имеется широкий спектр вызывающих его препаратов, которые применяют в различных областях медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail