Коробка В.Л.

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону

Пак Е.С.

ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия; ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Пасечников В.Д.

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет», Ставрополь, Россия

Кострыкин М.Ю.

ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия

Развитие рекомпенсации у больных HCV-ассоциированным декомпенсированным циррозом печени после терапии современными препаратами прямого противовирусного действия

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4): 11-21

Просмотров : 366

Загрузок : 12

Как цитировать

Коробка В. Л., Пак Е. С., Пасечников В. Д., Кострыкин М. Ю. Развитие рекомпенсации у больных HCV-ассоциированным декомпенсированным циррозом печени после терапии современными препаратами прямого противовирусного действия. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4):11-21.
Korobka V L, Pak E S, Pasechnikov V D, Kostrykin M Yu. Compensation of HCV-associated decompensated cirrhosis treated with modern direct-acting antiviral agents. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2019;8(4):11-21.
https://doi.org/10.17116/dokgastro2019804-05111

Авторы:

Коробка В.Л.

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону

Все авторы (4)

Декомпенсация цирроза печени, ассоциированного с вирусом гепатита С (hepatitis C virus — HCV), является основным показанием для трансплантации печени в Западной Европе в последние 20 лет [1]. В частности, в Италии, Испании высокая распространенность HCV в общей популяции [2, 3] обусловливает рост декомпенсированного цирроза печени, ассоциированного с HCV, и гепатоцеллюлярной карциномы [4]. Потребность в трансплантации печени в Российской Федерации значительно превышает трансплантационную активность. Так, в 2018 г. в листе ожидания трансплантации печени состояли 1830 человек, 505 пациентам в том же году выполнена трансплантация печени (3,4 на 1 млн населения) [5]. С внедрением в клиническую практику новых противовирусных средств безынтерфероновой терапии — высокоэффективных и безопасных препаратов прямого противовирусного действия — появились результаты, свидетельствующие о полезности данного подхода к лечению традиционно трудных пациентов — больных с декомпенсированным циррозом печени [6—8]. В частности, сообщается о значительном улучшении функции печени, выразившемся в снижении индексов MELD (model for end-stage liver disease) и Child—Turcotte—Pugh у 2 из 3 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, получавших препараты прямого противовирусного действия [9, 10]. Предложено назвать это состояние «рекомпенсацией цирроза печени» [11]. Рекомпенсация цирроза печени характеризуется улучшением и даже исчезновением цирротических осложнений — асцита [12], снижением уровня портальной гипертензии [13]. Рекомпенсация цирроза печени позволяет некоторым пациентам избежать трансплантации посредством исключения больных из листа ожидания — делистинга [11, 14—18]. A. Aravinthan и соавт. [19] сформулировали понятие «рекомпенсация цирроза печени». По их мнению, рекомпенсация является клиническим диагнозом, характеризующимся отсутствием отечно-асцитического синдрома или печеночного гидроторакса, несмотря на прекращение приема диуретиков, а также отсутствием признаков печеночной энцефалопатии без профилактического приема препаратов, направленных на ее купирование. Одним из важных критериев рекомпенсации цирроза печени является снижение индексов MELD (достижение целевого значения 15 баллов и менее) и Child—Turcotte—Pugh. Диагноз «рекомпенсация цирроза» предполагает устойчивое состояние компенсации функции печени в течение как минимум 6 мес с принятием заключения двумя гепатологами об исключении из листа ожидания трансплантации [19].

Цель исследования — оценить эффективность терапии препаратами прямого противовирусного действия больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV.

Нами проведен ретроспективный анализ результатов лечения 42 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV. Пациенты включены в лист ожидания трансплантации печени Центра хирургии и координации донорства ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница» в период с 2015 по 2019 г. Для проведения анализа получено одобрение этического комитета при ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница».

Критерии включения больных с циррозом печени, ассоциированным с HCV, в лист ожидания трансплантации печени: безуспешность или отсутствие предшествующей терапии; развитие отечно-асцитического синдрома или печеночного гидроторакса; индекс MELD, равный или больше 16 баллов; индекс Child—Turcotte—Pugh, равный или больше 7 баллов. Дополнительные критерии: указание на наличие в прошлом спонтанного бактериального перитонита, проявления которого купированы назначением антибиотиков; наличие гепаторенального синдрома, печеночной энцефалопатии, варикозных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Критерии исключения: выраженная легочно-сердечная патология; продолжающийся прием алкоголя; гепатоцеллюлярная карцинома; острая печеночная недостаточность; поликистоз печени; амилоидоз. Дополнительные критерии исключения: распространенный тромбоз воротной вены и ее магистральных притоков; синдром Бадда—Киари; синдром синусоидальной обструкции; рецидивирующий холангит при первичном склерозирующем холангите; включение в лист ожидания для ретрансплантации или с предшествующими трансплантациями других органов.

Исследование проводилось в двух группах больных по типу «случай — контроль». Конечные точки исследования: 1) достижение устойчивого вирусологического ответа на терапию препаратами прямого противовирусного действия; 2) снижение индексов MELD (достижение целевого значения 15 баллов и менее) и Child—Turcotte—Pugh. В группу «случай» вошли 10 взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, включенные в лист ожидания и в последующем выбывшие из него вследствие развития рекомпенсации. Основанием для делистинга пациентов стали критерии, изложенные ранее [18]. В группу «контроль» включены 32 пациента с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, у которых в результате лечения развилась субкомпенсация функции печени.

Обследование больных обеих групп на момент регистрации в листе ожидания включало скрининг и диагностику инфекции вируса гепатита В (hepatitis В virus — HBV) и HCV (определение вирусной нагрузки, генотипа). Всем пациентам проводилась эластография, некоторым — биопсия печени и анализ асцитической жидкости. Клинические исследования крови и мочи, биохимические исследования, исследования параметров гемостаза, расчет оригинального и усовершенствованного индексов — MELD [20] и MELD-Na [21], индекса печеночной энцефалопатии (The West Haven criteria) [22], индекса коморбидности Charlson [23] проводили перед включением в лист ожидания трансплантации печени, а также в динамике лечения.

Больным обеих групп с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, проводили терапию препаратами прямого противовирусного действия (комбинация софосбувира, даклатасвира и рибавирина) в течение 12 нед. Если были противопоказания к приему рибавирина, продолжительность терапии препаратами софосбувир/даклатасвир составляла 24 нед. Контролем элиминации вируса являлось достижение устойчивого вирусологического ответа.

Патогенетическая терапия для больных обеих групп включала неселективный b-блокатор (карведилол), мочегонные средства. В целях купирования проявлений явной печеночной энцефалопатии использовали комбинацию, включающую назначение рифаксимина, лактулозы (внутрь) в сочетании с L-орнитин-L-аспартатом (внутривенно). Оперативному лечению — наложению TIPS (трансъюгулярное портосистемное шунтирование) и азигопортальному разобщению (АПР, патент РФ № 2412657) по оригинальной методике [24] в целях профилактики рецидива кровотечений из варикозных узлов желудка и пищевода подвергнуты некоторые пациенты обеих групп.

Непрерывно обновляющаяся электронная база данных Центра хирургии и координации донорства ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница» явилась источником для получения и последующего статистического анализа демографических, клинических и лабораторных данных пациентов сравниваемых групп.

Для статистического анализа полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistica, версия 21. Нормальность распределения полученных данных проверяли с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. В случае выборок с нормальным распределением данные представлены средними арифметическими величинами (М) и стандартным отклонением (SD) с определением 95% доверительного интервала (ДИ). Статистическая значимость различий между сравниваемыми переменными в случае нормального распределения определялась по t-критерию Стьюдента. В отсутствие нормального распределения полученных данных использовали непараметрические критерии: Уилкоксона — для парных сравнений зависимых переменных, Манна—Уитни (U-критерий), χ2 Пирсона — для сравнения независимых переменных. Количественные показатели в выборках с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы и интерквартильного размаха (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Для качественных данных рассчитывали частоты и доли (%). Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при условии вероятности ошибки менее 0,05 (p<0,05).

Пациенты с рекомпенсацией цирроза печени в результате гепатита, вызванного HCV, представлены 5 (50%) мужчинами и 5 (50%) женщинами со средним возрастом на момент включения в лист ожидания 44,8±9,54 года. Индекс массы тела при включении в лист ожидания составил 25,97±3,42 кг/м2. Среднее пребывание в листе ожидания составило 34±14 мес. Индекс MELD на момент включения больных в лист ожидания в 9 (90%) случаях был менее 20 баллов, в 1 (10%) случае — 21,9 балла. Гепаторенальный синдром обнаружен у 20% пациентов. Диагноз явной печеночной энцефалопатии установлен в 90% случаев, скрытой печеночной энцефалопатии — в 10% случаев. У 7 (70%) больных установлен класс C, у 3 (30%) — класс B по классификации Child—Turcotte—Pugh. Индекс коморбидности Charlson составил 7,4±2,5 пункта из 46. В группе рекомпенсации цирроза печени в результате гепатита, вызванного HCV, 9 пациентам с генотипами 1а (2 человека) и 1b (7 человек) проведена терапия препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) в течение 6 мес без дополнительного назначения рибавирина. Устойчивый вирусологический ответ получен во всех случаях. У 1 пациента с генотипом 1b через 2 года после проведения курса терапии пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином 1200 мг/сут в течение 12 мес развился рецидив инфекции. Последующий повторный курс терапии препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) в течение 6 мес обусловил достижение устойчивого вирусологического ответа у этого пациента.

Группу пациентов с субкомпенсацией (находящихся в листе ожидания) составили 32 человека со средним возрастом на момент включения в лист ожидания 52,28±7,68 года. Индекс массы тела при включении в лист ожидания составил 26,66±4,97 кг/м2. Среднее пребывание в листе ожидания составило 17±10 мес. Индекс MELD на момент включения больных в лист ожидания в 56,25% случаев был менее 20 баллов, в 34,38% случаев — от 20 до 24 баллов, в 9,38% случаев — от 25 до 31 балла. Гепаторенальный синдром обнаружен у 46,88% пациентов. Диагноз явной печеночной энцефалопатии установлен в 90,63% случаев, скрытой — в 9,38% случаев. У 28 (87,51%) пациентов выявлен цирроз печени, ассоциированный с HCV. У 4 пациентов декомпенсированный цирроз печени имел смешанную этиологию. У 1 пациента обнаружена микст-инфекция (HCV, HBV и вирус гепатита D — hepatitis delta virus, HDV), у 1 пациента — комбинация вирусов (HBV+HDV), у 1 пациента — цирроз печени в результате HCV-инфекции в сочетании с аутоиммунным гепатитом и еще у 1 пациента — цирроз печени в результате HCV-инфекции в сочетании с первичным билиарным циррозом. У 27 (84,38%) больных циррозом печени установлен класс C, у 5 (15,63%) больных — класс B по классификации Child—Turcotte—Pugh. Индекс коморбидности Charlson составил 9,59±2,23.

Не получали противовирусную терапию в связи с тяжестью состояния 4 (12,5%) пациента с циррозом печени HCV этиологии данной группы.

Противовирусную терапию получали 28 (87,51%) пациентов с циррозом печени, ассоциированным с HCV. Из этого числа 1 пациент получил курс противовирусной терапии препаратами пегилированный интерферон + рибавирин в течение 12 мес; достигнут устойчивый вирусологический ответ. У 19 (90,48%) пациентов получен устойчивый вирусологический ответ после лечения в течение 6 мес препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) без рибавирина. Препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) + рибавирин пролечены 7 пациентов в течение 3 мес. У 2 пациентов режим приема рибавирина — 1000 мг/сут, у 5 — 1200 мг/сут. В связи с развитием признаков декомпенсации цирроза печени у 2 пациентов рибавирин отменен на 2-м и 3-м месяцах терапии. Несмотря на это обстоятельство, в обоих случаях получен устойчивый вирусологический ответ. Устойчивый вирусологический ответ получен у 2 пациентов: с циррозом печени с микст-инфекцией (HBV+HDV+HCV) и циррозом печени смешанной этиологии (HCV + аутоиммунный гепатит). Оба пациента получали комбинированную терапию препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) без рибавирина в течение 6 мес. Пациент с циррозом печени, ассоциированным с микст-инфекцией, получал дополнительно энтекавир в дозе 1 мг/сут в течение 12 мес, а пациент с циррозом печени смешанной этиологии — азатиоприн 50 мг/сут в течение 6 мес.

По частоте генотипов вирусного гепатита С в группе субкомпенсации цирроза печени больные распределились следующим образом: 1а — 9 пациентов, 1b — 17 пациентов, 2а — 2 пациента, 3а — 2 пациента, 3b — 1 пациент.

При проверке распределения полученных данных с использованием критерия Колмогорова—Смирнова нормальному распределению соответствовали показатели возраста пациентов, количества лейкоцитов и тромбоцитов, концентрации альбумина, креатинина, Na, индексы MELD, MELD-Na, индекс массы тела, индекс коморбидности Charlson, которые анализировались с помощью параметрической статистики.

Все остальные показатели (степень печеночной энцефалопатии, частота женского пола, индекс Child—Turcotte—Pugh) не соответствовали нормальному распределению, для их анализа использовались непараметрические методы статистики (U-критерий Манна—Уитни, χ2 Пирсона).

В табл. 1, 2

Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей у пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени на момент включения в лист ожидания трансплантации печени (нормальное распределение полученных результатов) Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD.
Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени на момент включения в лист ожидания трансплантации печени (отсутствие нормального распределения полученных результатов) Примечание. Данные представлены в виде медианы (25-й; 75-й процентили) или в виде абсолютных и относительных (%) частот.
представлены данные демографических, клинических, лабораторных показателей, индексов (индекс массы тела, коморбидности) у больных с рекомпенсацией (n=10) и субкомпенсацией цирроза печени (n=32).

Нами проведено сравнение показателей функции печени и индексов в динамике терапии (сравнение данных, полученных на момент включения в лист ожидания, и данных, полученных после терапии). В табл. 3 представлена

Таблица 3. Сравнительная характеристика лабораторных показателей пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени до и после проведенного лечения (нормальное распределение полученных результатов) Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD.
динамика показателей, имеющих нормальное распределение. На рис. 1 показана
Рис. 1. Индекс MELD в динамике терапии у пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени. Вертикальная черта на боксплоте — медиана значений, верхняя от медианы часть боксплота представлена 75% квартилями, нижняя — 25% квартилями, размах значений (минимум — максимум) представлен 95% ДИ.
динамика показателя MELD, а на рис. 2 ***
Рис. 2. Индекс Child—Turcotte—Pugh в динамике терапии у пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени. Приведены средние значения индекса, размах значений (минимум — максимум) представлен величинами стандартного отклонения.
динамика показателя Child—Turcotte—Pugh.

У больных с рекомпенсацией цирроза печени показатели количества лейкоцитов, тромбоцитов, концентрации альбумина в плазме крови, Na в крови оказались статистически значимо выше, чем у больных с субкомпенсацией цирроза печени на момент включения пациентов в лист ожидания трансплантации печени. Показатели международного нормализованного отношения, щелочной фосфатазы, креатинина, билирубина, индексов MELD и MELD-Na, индекса коморбидности Charlson у больных с рекомпенсацией цирроза печени на момент включения в лист ожидания также были статистически значимо ниже тех же показателей у больных с субкомпенсацией цирроза печени. Больные группы «рекомпенсация» были статистически значимо моложе больных группы «субкомпенсация».

Таким образом, группа больных с рекомпенсацией цирроза печени, ассоциированного с HCV, представлена лицами, статистически значимо отличающимися по возрасту, имеющими меньшие индексы коморбидности, MELD и MELD-Na. По рекомендациям EASL (European Association for the Study of Liver), лечение пациентов в период ожидания трансплантации печени имеет две цели: предупреждение инфицирования трансплантата посредством достижения эрадикации HCV из организма и стабилизацию или улучшение функции печени перед трансплантацией [25]. Следует подчеркнуть, что терапия HCV-инфекции у больных с декомпенсированным циррозом печени проводилась в специализированном центре, с тщательным мониторированием показателей функции печени, с сохранением доступа больных к трансплантации печени в случае прекращения терапии, вызванного возможным ухудшением или декомпенсацией во время ее проведения, что также соответствует рекомендациям EASL [25]. У 90% наших больных с рекомпенсацией цирроза печени перед проведением терапии препаратами прямого противовирусного действия индекс MELD был менее 20 баллов, лишь у 1 (10%) пациента он превышал 20 баллов. Это также соответствует рекомендациям EASL по лечению пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, в период, предшествующий ее трансплантации. В рекомендациях отмечено, что терапия больным с индексом MELD менее 18—20 баллов должна быть проведена до трансплантации печени, инициирована как можно раньше в целях завершения полноценного курса лечения и достижения устойчивого вирусологического ответа с оценкой влияния на функцию печени, поскольку значительное улучшение может обусловить делистинг пациентов в отдельных случаях [25].

На момент включения в лист ожидания у 56,25% пациентов с субкомпенсацией цирроза печени индекс MELD был менее 20 баллов, у 34,38% — от 20 до 24 баллов, у 9,38% — от 25 до 31 балла. Тем не менее мы приняли решение о проведении терапии пациентам, инфицированным HCV, основываясь на допущении в рекомендациях EASL [25]. В этом документе указано, что «ожидающие трансплантацию печени пациенты с декомпенсированным циррозом печени без гепатоцеллюлярной карциномы, с индексом MELD, равным или более 18—20, могут быть подвергнуты терапии до трансплантации, в случае если время ожидания трансплантации превышает 6 мес» [25]. Это положение полностью соответствует ситуации в нашем центре, поскольку дефицит донорской печени обусловливает длительное нахождение пациентов в листе ожидания трансплантации.

Поскольку рекомендованные режимы терапии препаратами прямого противовирусного действия, основанные на комбинации софосбувира и ингибиторов NS5A (софосбувир+ледипасвир и софосбувир+велпатасвир), не зарегистрированы и, соответственно, не разрешены к применению в России, мы воспользовались рекомендациями EASL-2018 [25]. Данные рекомендации позволяют в отсутствие возможности применения этих комбинаций воспользоваться приемлемой доступной опцией — комбинацией софосбувира с даклатасвиром [26].

Мы строго придерживались рекомендаций EASL-2018 и EASL-2016 не использовать ингибиторы протеаз в терапии декомпенсированных заболеваний печени [25, 26], поскольку известно токсическое влияние этого класса современных средств на функцию печени [27].

Ранее, до включения в лист ожидания, несколько пациентов обеих групп в нашем исследовании были пролечены в других клиниках комбинациями препаратов — пегилированного интерферона и софосбувира, интерферона и рибавирина. Поскольку у данных пациентов на момент включения их в лист ожидания трансплантации печени развился рецидив инфекции, мы подвергли их повторному лечению комбинацией софосбувир + даклатасвир в сочетании с рибавирином, получив устойчивый вирусологический ответ во всех случаях.

Наиболее сложной с точки зрения терапии была группа больных с субкомпенсацией цирроза печени, поскольку у большинства пациентов определялась микст-инфекция или комбинация HCV и аутоиммунных заболеваний.

Мы считаем, что развитие рекомпенсации цирроза печени у 10 (23,8%) из 42 больных обусловлено не только достижением устойчивого вирусологического ответа у пациентов обеих групп, но и комбинированной терапией, включавшей назначение мочегонных средств и карведилола, лечение печеночной энцефалопатии. К не менее важным компонентам комбинированной терапии следует отнести и наложение TIPS, а также проведение азигопортального разобщения по оригинальной методике, эндоскопического лигирования вен пищевода.

Мониторирование основных параметров функции печени в ходе лечения показало положительную динамику показателей у больных с рекомпенсацией цирроза печени и отсутствие таковой у больных с субкомпенсацией. Так, у больных с рекомпенсацией цирроза печени противовирусная терапия обусловила развитие устойчивого вирусологического ответа в 100% случаев, что сопровождалось статистически значимым снижением индексов MELD, индекса Child—Turcotte—Pugh. Помимо этого, у больных данной группы отмечено статистически значимое снижение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, международного нормализованного отношения, Na, повышение уровней тромбоцитов и лейкоцитов в крови. У некоторых больных с субкомпенсацией индекс MELD незначительно снизился, у некоторых — остался без изменений или даже повысился, что в целом не обусловило его существенного изменения у пациентов этой группы после проведенной терапии.

Наши данные сходны по своим основным результатам с зарубежными исследованиями. Так, с помощью программы «раннего доступа» в Великобритании пролечены пациенты с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, имеющие 1-й генотип. Использовались 2 режима терапии препаратами прямого противовирусного действия: софосбувир + ледипасвир и софосбувир + даклатасвир в течение 12 нед с назначением или без назначения рибавирина [12]. После 12 нед терапии в режиме софосбувир + ледипасвир без рибавирина у 85% пациентов развился устойчивый вирусологический ответ; при использовании того же режима с добавлением рибавирина — у 91%. После использования комбинации софосбувир + даклатасвир без рибавирина в течение 12 нед развитие устойчивого вирусологического ответа отмечено в 50% случаев, использование того же самого режима с добавлением рибавирина обусловило развитие устойчивого вирусологического ответа в 88% случаев. Однако у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных генотипом 3 HCV, устойчивый вирусологический ответ достигнут только в 60% случаев после 12 нед терапии препаратами софосбувир + даклатасвир без рибавирина. В случае использования того же самого режима в сочетании с рибавирином устойчивый вирусологический ответ достигнут в 71% случаев [12]. Это исследование «реальной клинической практики» показало, что примерно у 30% пациентов после 12 нед терапии индекс MELD улучшился (снизился), примерно у такого же количества — остался без изменений и еще у такого же количества — ухудшился (увеличился). Последовавший после окончания терапии 12-недельный период мониторирования показал статистически значимое снижение эпизодов декомпенсации в этот период у пациентов, пролеченных препаратами прямого противовирусного действия, по сравнению с непролеченными, за исключением подгруппы пациентов, у которых базовый индекс MELD был равен или более 15 баллов. Уровень новой декомпенсации функции печени у пациентов с рекомпенсацией цирроза печени был статистически значимо ниже у пролеченных пациентов, чем у непролеченных (4 и 10% соответственно) [12]. Последующее долгосрочное наблюдение за пациентами этих же групп подтвердило клиническую эффективность анти-HCV-терапии у больных с декомпенсированным циррозом печени [6].

Ряд исследований проведены с целью определить, как влияет достижение устойчивого вирусологического ответа в период до трансплантации печени на возможность делистинга пациентов. В многоцентровом европейском исследовании реальной клинической практики пациентам с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, назначена терапия препаратами прямого противовирусного действия с медианой в 52 (33—67) нед. Трансплантация проведена 40% пациентов, 20% пациентов покинули лист ожидания трансплантации печени (делистинг), и 13% остались в листе ожидания трансплантации печени. Авторы отметили, что делистинг более вероятен при низком уровне показателя MELD; динамика этого показателя эволюционировала с 15,5 до 14 баллов (p=0,0008) в течение 24 нед от начала лечения [16]. Пациенты с делистингом наблюдались в течение последующих 58 нед как минимум. У 30,9% пациентов с делистингом средние значения индексов Child—Turcotte—Pugh и MELD оказались 5,5 и 9 баллов соответственно. Повторно включены в лист ожидания трансплантации 4 пациента (релистинг); у 3 из 4 пациентов развилась гепатоцеллюлярная карцинома, у 1 — асцит. У 13% из 70 пациентов с трансплантацией печени наступила смерть [28]. Сходные результаты получены во французском когортном исследовании, включающем 18 центров трансплантации, с периодом наблюдения до 68 (12—95) нед. Авторы установили, что 18% пациентов выведены из листа ожидания (делистинг), у 16% констатировано улучшение [29]. В испанском исследовании у 24% пациентов развилось клиническое улучшение после терапии препаратами прямого противовирусного действия, обусловившее делистинг; индекс MELD у этой когорты пациентов до начала терапии был менее 20 баллов [30].

В нескольких исследованиях показано, что элиминация HCV из организма пациентов с декомпенсированным циррозом печени и портальной гипертензией привела к снижению уровня фиброза и портальной гипертензии [31—33], статистически значимому снижению градиента HVPG (hepatic venous pressure gradient) [13, 33]. Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, препаратами прямого противовирусного действия (омбитасвир + паритапревир + дасабувир + рибавирин) привело к развитию устойчивого вирусологического ответа в 91% случаев, развитию рекомпенсации цирроза печени в 51% случаев [34]. Эти данные в целом подтверждают наши выводы о возможности развития рекомпенсации после успешного проведения антивирусной терапии у больных с декомпенсированным циррозом.

Таким образом, достижение рекомпенсации больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, является реальной целью терапии. Однако развитие статуса «рекомпенсация цирроза печени» предполагает длительное динамическое наблюдение за этой когортой пациентов. Установлено, что у некоторых пациентов через 2 года после достижения рекомпенсации возможна повторная декомпенсация или даже развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что является основанием для релистинга [28]. В настоящее время мы мониторируем состояние наших пациентов с развившейся рекомпенсацией и делистингом — до настоящего времени не выявлены случаи развития гепатокарциномы или повторной декомпенсации.

Мы полагаем, что развитие рекомпенсации цирроза печени вследствие комбинированной терапии у наших пациентов связано и с тем обстоятельством, что исходно (на момент включения пациентов в лист ожидания) у пациентов этой группы показатели MELD были статистически значимо ниже, чем у пациентов с субкомпенсацией цирроза печени. Установлено, что низкие показатели MELD при включении пациентов в лист ожидания увеличивали вероятность развития рекомпенсации, а высокие показатели MELD, напротив, снижали вероятность ее развития для больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, получавших противовирусную терапию, и с декомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии [11, 16]. Следует отметить, что достижение устойчивого вирусологического ответа у больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, не всегда коррелирует с развитием улучшения (рекомпенсации). Так, в исследовании SOLAR лечение декомпенсированного цирроза печени, ассоциированного с HCV, препаратами прямого противовирусного действия (комбинация препаратов софосбувир и ледипасвир ± рибавирин) в течение 12 и 24 нед обусловило улучшение показателей MELD у 60% пациентов, а у 20% вызвало ухудшение и увеличение индекса MELD [35, 36]. Улучшение показателей MELD у больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV (53% пациентов с Child—Turcotte—Pugh B градации и 27% пациентов с Child—Turcotte—Pugh С градации), под влиянием терапии (комбинация софосбувира, даклатасвира и рибавирина) в течение 12 нед показано в исследовании ALLY-1 [37].

Результаты нашего исследования показали, что у некоторых больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с вирусом гепатита C, есть условия для развития рекомпенсации цирроза печени и последующего делистинга. Это обстоятельство очень важно для центров пересадки печени, так как во всем мире и в России существует проблема донорских органов. Следовательно, делистинг пациентов позволяет в условиях дефицита органа для пересадки печени сделать ее тем пациентам, у которых нет шансов на развитие рекомпенсации или субкомпенсации. Безусловно, развитие рекомпенсации, субкомпенсации и декомпенсации со смертельным исходом позволяет предположить существование «критических точек возврата и невозврата». Развитие рекомпенсации предполагает сохранение структурных изменений, вызванных циррозом печени, и требует последующего динамического контроля состояния пациентов вне листа ожидания. В случае развития декомпенсации или гепатоцеллюлярной карциномы таких больных необходимо повторно включать в лист ожидания трансплантации печени.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.К., В.П.

Сбор и обработка материала — В.К., Е.П., М.К.

Статистическая обработка — Е.П., В.П.

Написание текста — Е.П., В.П.

Редактирование — В.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Коробка В.Л. — https://orcid.org/0000-0003-3205-4647

Пак Е.С. — https://orcid.org/0000-0002-9552-2666

Пасечников В.Д. — https://orcid.org/0000-0003-2280-3931; e-mail: passetchnikov@mail.ru

Кострыкин М.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-8310-8732

Автор, ответственный за переписку: Пасечников В.Д. — e-mail: passetchnikov@mail.ru

Коробка В.Л., Пак Е.С., Пасечников В.Д., Кострыкин М.Ю. Развитие рекомпенсации у больных HCV-ассоциированным декомпенсированным циррозом печени после терапии современными препаратами прямого противовирусного действия. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4-5):11-21. https://doi.org/10.17116/dokgastro2019804-05111

Литература

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail