В настоящее время все более весомое значение в диагностике заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) отводится эндоскопической ультрасонографии (ЭУС, EUS). Несмотря на широкое внедрение метода, основной проблемой остается дифференциальная диагностика воспалительных и опухолевых изменений паренхимы ПЖ. С развитием медицинских технологий появилась перспектива внедрения в клиническую практику новых методик, выполняемых при эндоскопическом ультразвуковом исследовании, таких как контрастное усиление. Указанная методика значительно расширяет возможности дифференциальной диагностики как солидных, так и кистозных образований ПЖ[1—3].

По данным европейских и японских исследователей [4—7], ЭУС с контрастированием (CH-EUS) является принципиально новым методом эндосонографической диагностики, позволяющим провести качественный и количественный анализ степени васкуляризации исследуемого объекта, что способствует объективной диагностике непосредственно во время эндоскопического ультразвукового исследования.

Впервые применение контрастного вещества при УЗИ было описано в 1969 г., когда кардиолог Claude Joyner (цит. по [8]) заметил необычное увеличение сигнала при исследовании аорты в М-режиме в ходе ангиографических процедур непосредственно в момент введения рентгеноконтрастного вещества. Усиление УЗ-сигнала было обусловлено присутствием свободных микропузырьков газа, образующихся в момент инъекции, а также содержащихся в растворе препарата. Но лишь в 1980 г. в клиническую практику стал внедряться метод контрастирования с помощью химических средств.

Практическое использование контрастов для усиления эхосигнала началось в 1982 г. при эхокардиографии [9]. В 1990 г. появилось первое поколение ультразвуковых аппаратов с контрастным усилением для исследования брюшной полости [10]. Первые положительные результаты использования контраста при УЗИ печени дали начало активного применения этой технологии для других паренхиматозных органов [11].

Газовые пузырьки контрастного вещества первого поколения не были достаточно устойчивыми для непрерывного ультразвукового сканирования. В 2001—2002 гг. было введено в использование новое поколение контрастных веществ на основе высокоплотных газов (SonoVue и др.), которые не выходят за пределы кровеносного русла, а их распределение в организме полностью совпадает с распределением эритроцитов [12]. В последующем на основе биополимеров (Sonovist) были разработаны препараты третьего поколения, состоящие из заполненных газом микросфер, средний диаметр которых составляет 1 мкм. Оболочка микропузырька представляет собой тончайший слой саморазрушающегося полимера. Препарат стабилен в течение нескольких часов и избирательно накапливается в печени и селезенке.

Поскольку при обычной частоте ультразвуковой волны разрушение микропузырьков происходило очень быстро, производители ультразвуковой аппаратуры предусмотрели специальный режим получения изображений при низком механическом индексе (МИ) для использования контрастного вещества [13]. Этот режим позволил поддерживать колебания микропузырьков и визуализировать их в паренхиматозной ткани в режиме реального времени. Благодаря возможности непрерывного ультразвуковое сканирования в период притока контрастного вещества и его распределения в тканях оценивается динамика контрастного усиления.

В 2005 г. C. Dietrich и соавт. [14] сообщили о первом использовании контрастного усиления при ЭУС с низким МИ у 6 пациентов. Первый опыт CH-EUS с использованием нового линейного прототипа эхоэндоскопа представили M. Kitano и соавт. [15]. Первоначально они проводили эксперименты на животных моделях, затем на 2 пациентах, один из которых имел рак ПЖ, а другой — гастроинтестинальную стромальную опухоль. Исследователи сделали вывод о возможной роли CH-EUS при исследовании некоторых заболеваний пищеварительного тракта. Далее те же авторы [16] продолжили исследование, чтобы оценить потенциал CH-EUS в клиническом применении. В общей сложности были проанализированы результаты обследования 104 пациентов, после чего был сделан вывод, что СН-EUS является перспективным неинвазивным методом для оценки перфузии и микроциркуляции в паренхиме ПЖ и играет важную роль в дифференциальной диагностике.

Основными задачами, стоящими перед исследователями, изучающими эффективность метода в диагностике патологических изменений ПЖ, являются:

— оценка эффективности CH-EUS в точности диагностики солидных и кистозных панкреатических образований;

— определение объективных параметров степени васкуляризации паренхиматозной ткани, динамики притока и оттока контрастного вещества (wash-in и wash-out);

— определение роли CH-EUS при проведении тонкоигольной пункции при ЭУС (EUS-FNA);

— оценка преимуществ CH-EUS перед другими методами исследования.

Диагностика солидных образований ПЖ до сих пор остается актуальной проблемой. Несмотря на новые достижения в визуализации, не существует идеального метода для дифференциальной диагностики образований ПЖ. «Золотым стандартом» диагностики является EUS-FNA, предоставляющая гистологический материал. Однако EUS-FNA может дать ложные результаты из-за ошибок выборки.

ЭУС превосходит все другие методы визуализации в выявлении мелких панкреатических злокачественных образований, но его возможности ограничены: карциномы, нейроэндокринные опухоли, воспалительные инфильтраты и псевдоопухоли, как правило, представлены гипоэхогенными образованиями. Контрастное усиление облегчает их верификацию.

P. Fusaroli и соавт. [17] связали гиповаскуляризацию протоковой аденокарциномы с наличием диспластических изменений (чувствительность 96% и специфичность 82%). Нейроэндокринные опухоли в 9 из 11 случаев были гиперваскулярны, в то время как васкуляризация хронического панкреатита в большинстве случаев была эквивалентна нормальной паренхиме. При исследовании 10 пациентов M. Hocke и соавт. [18] сделали вывод, что зоны аутоиммунного воспаления также гиперваскулярны при CH-EUS, как и визуально неизмененная паренхима ПЖ.

T. Ishikawa и соавт. [19] исследовали роль CH-EUS в определении локализации нейроэндокринных опухолей (НЭО) ПЖ и дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных НЭО. CH-EUS показала высокую чувствительность (95,1%) в определении НЭО по сравнению с мультиспиральной компьютерной томографией (МСКТ) — 80,6% и УИ — 45,2%. К наиболее важному фактору злокачественности опухоли они отнесли гетерогенную эхоструктуру опухоли.

По данным нескольких исследователей (P. Fussarol, B. Napoleon, M. Kitano, R. Gincul и соавт.), гиповаскуляризация при CH-EUS расценивается как признак злокачественности новообразования с высокой чувствительностью (89—96%), специфичностью от 65 до 94%, достоверностью от 82 до 94% (см. рисунок)

M. Alvarez-Sánchez и B. Napoléon [21] визуализировали аденокарциному при CH-EUS как неоднородное гиповаскулярное образование с высокой чувствительностью (89—95%) и специфичностью (64—89%), в то время как нейроэндокринная опухоль выглядела гиперваскулярной также с высокой чувствительностью и специфичностью (79—99% соответственно).

A. Seicean и соавт. [22] провели исследование, в котором впервые оценили показатель коэффициента поглощения (кривая интенсивности) time intensity curve (TIC) после введения контраста при CH-EUS. В 14 случаях аденокарцином и 10 случаях хронического панкреатита CH-EUS показало гиповаскуляризованные поражения. Индекс коэффициента поглощения контрастного вещества был значительно ниже при аденокарциноме, чем при псевдотуморозном панкреатите. Результаты данного исследования показали, что количественная оценка CH-EUS может значительно улучшить дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных образований П.Ж. Оценку кривой интенсивности при CH-EUS также провел D. Gheonea и соавт. [23]. Они провели сравнительный анализ васкуляризации при хроническом псевдотуморозном панкреатите и раке ПЖ с последующим анализом динамики притока (wash-in) и оттока (wash-out) контрастного вещества. Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностические значения CH-EUS с анализом TIC были 93,75, 89,47, 93,75 и 89,47% соответственно. В большинстве случаев псевдотуморозного хронического панкреатита наблюдалась гиперваскуляризация в ранней артериальной фазе контрастного усиления с последующим выравниванием рисунка (аналогично окружающей паренхиме). В общей сложности 30 аденокарцином из 32 показали слабое накопление контраста как во время ранней артериальной, так и во время поздней венозной фазы, что характерно для гиповаскулярного образования. Оставшиеся 2 случая показали первоначальное гиперусиление с последующим быстрым оттоком контрастного вещества.

M. Kitano и соавт. [20] обнаружили, что CH-EUS является более точным методом в диагностике небольших образований ПЖ (протоковые аденокарциномы и мелкие нейроэндокринные опухоли), чем МСКТ. Для выявления небольших карцином с помощью CH-EUS чувствительность и специфичность составили 91,2 и 94,4% соответственно. Гиперваскулярное образование при CH-EUS было расценено как нейроэндокринная опухоль с чувствительностью и специфичностью 78,9 и 98,7% соответственно. В результате при CH-EUS было обнаружено 12 образований размером менее 2 см, которые не были выявлены при МСКТ (10 аденокарцином и 2 НЭО).

Y. Yamashita и соавт. [24] провели CH-EUS 39 больным с неоперабельным раком ПЖ, у которых был запланирован курс химиотерапии. По их предположению, опухоли, имеющие в своей структуре сосуды, более химиочувствительны. Авторы пришли к выводу, что оценка внутриопухолевых сосудов при помощи CH-EUS может быть полезна для прогнозирования эффективности химиотерапии. Выживаемость без прогрессирования болезни и общая выживаемость были значительно выше у пациентов с внутриопухолевыми крупными сосудами.

A. Săftoiu и соавт. [25] в своем исследовании оценили параметры, полученные из анализа TIC (кривая интенсивность во времени) в модели искусственной нейронной сети (ИНС) (artificial neural network ANN) для дифференциальной диагностики карциномы ПЖ (PC) и хронического панкреатита (СР). В общей сложности были обследованы 167 пациентов с PC (n=112) или CP (n=55). EUS-FNA была проведена 129 пациентам. Чувствительность (Se) и специфичность (Sp) составили 84,82 и 100% соответственно, в то время как положительная (PPV) и отрицательная прогностическая ценность (NPV) были 100 и 76,63% соответственно. Чувствительность в режиме реального времени количественной оценки CH-EUS была 87,5%, специфичность 92,72%, PPV 96,07% и NPV 78,46%. Пик васкуляризации, зона накопления контрастного вещества на кривой, скорость накопления, а также индекс перфузии значительно отличались между группами. Никаких существенных различий не было обнаружено между временем нарастания, среднего времени транзита и времени до пика накопления вещества. Для ИНС чувствительность составила 94,64%, специфичность 94,44%, PPV 97,24% и NPV 89,47% (табл. 1).

Таким образом, параметры, полученные с помощью анализа кривой интенсивности во времени (TIC), можно использовать для дифференциальной диагностики случаев рака ПЖ и хронического панкреатита с хорошим эффектом, в том числе в автоматизированной диагностической системе с хорошими диагностическими результатами.

Кистозные образования ПЖ включают большое разнообразие поражений со схожими сонографическими особенностями, но различными морфологическими характеристиками, и их точная предоперационная диагностика остается сложной до настоящего момента. Во время CH-EUS васкуляризированные структуры кистозных поражений постепенно становятся эхогенными, в то время как содержимое кист (сгустки крови, «сладж» и муцин) полностью невидимо. Это может улучшить диагностику псевдокист, кистозных неоплазий и дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных внутрипротоковых папиллярных муцинозных неоплазий (IPMN).

По мнению M. Tanaka и соавт. [26], наличие нодулярного компонента IPMN является одним из наиболее важных критериев для принятия решений о хирургическом вмешательстве.

Позже Американская гастроэнтерологическая ассоциация также отнесла солидный компонент к одному из трех факторов риска, которые учитываются при резекции кисты [27].

МСКТ и EUS для дифференциальной диагностики солидного компонента и муцинозных сгустков считаются недостаточно эффективными [28]. Поэтому важными стали результаты первых использований CH-EUS при IPMN, о которых сообщалось на Digestive Disease Week (DDW) в 2008 и 2009 г. [29, 30]. Были предоставлены результаты CH-EUS у 75 пациентов с IPMN. При исследовании у 28 пациентов было обнаружено усиленное накопление контраста солидного компонента, что по результатам операции соответствовало аденоме или участку малигнизации. У 6 из этих пациентов оказалась инвазивная карцинома с сочетанием гиперваскулярных папиллярных разрастаний и гиповаскулярных зон некроза.

Подтверждение этих данных было получено в проспективном исследовании Y. Yamashita и соавт. [31], проводивших CH-EUS на 17 пациентах, которые имели IPMN с нодулярным компонентом. Чувствительность, специфичность, PPV, NPV и достоверность CH-EUS для обнаружения солидного компонента составили 100, 80, 92, 100 и 94% соответственно. В отличие от этого 5 (в 3 случаях из них размеры превышали 10 мм) из 12 нодулярных компонентов не были обнаружены при МСКТ.

Сравнение фундаментального В-режима ЭУС (FB-EUS) и контраст-усиленной ЭУС (CH-EUS) в дифференциальной диагностике панкреатических кист при наличии нодулярного компонента провели K. Kamata и соавт. [32]. Проспективно были проанализированы данные 581 пациента с панкреатическими кистами, а также ретроспективно — 70 пациентов с последующей резекцией кист. Оценивались наличие и размер нодулярных компонентов, обнаруженных при FB-EUS и CH-EUS, а также точность обоих методов для дифференциальной диагностики муцинозных и немуцинозных злокачественных и доброкачественных кист (табл. 2, 3).

Результаты исследования показали, что CH-EUS точнее распознает и дифференцирует нодулярные компоненты и сгустки слизи, а также лучше различает злокачественные и доброкачественные кисты ПЖ, чем FB-EUS. При анализе данных было установлено, что для дифференцировки доброкачественных и злокачественных кист оптимальное пороговое значение размеров солидного компонента должно быть не менее 4 мм. Эти преимущества могут помочь уменьшить число ненужных хирургических процедур у больных с доброкачественными кистозными неоплазиями.

В недавнем исследовании P. Fusaroli и соавт. [33] с участием 76 пациентов с кистозными образованиями ПЖ оценивали стенки кист, перегородок и солидный компонент при CH-EUS. Серозные и муцинозные кисты были гиперэхогенными (86 и 89% соответственно) в то время как псевдокисты были гипоэхогенными в 90% случаев. В случаях гиперваскулярных нодулярных компонентов была выявлена малигнизация (2 злокачественные внутрипротоковые папиллярные муцинозные неоплазии, 2 кистозные нейроэндокринные опухоли). Выявленные гипоэхогенные пристеночные компоненты в результате оказались сгустками слизи в доброкачественных кистах или внутриполостным сладжем в псевдокистах. Авторы пришли к выводу, что CH-EUS эффективна в дифференциальной диагностике псевдокист и кистозных неоплазий, а также для определения солидного компонента и кистозного содержимого.

N. Yamamoto и соавт. [34] провели исследование для оценки точности CH-EUS с анализом кривой интенсивности во времени и васкуляризации солидного компонента для различения низкой или средней дисплазии (LGD/IGD) и высокой степени дисплазии или инвазивной карциномы (HGD/инвазивной карциномы) в IPMN. Показатели изменения эхо-интенсивности (от базовой до пиковой интенсивности), скорость снижения интенсивности эхосигнала, а также коэффициент контрастирования нодулярного компонента/паренхимы ПЖ были значительно выше в группе HGD/инвазивной карциномы, чем в группе LGD/IGD (достоверность этих параметров была 80, 86,7 и 93,3% соответственно). Васкуляризация нодулярного компонента также была значительно выше в группе HGD/инвазивной карциномы. Авторы пришли к выводу, что количественная оценка накопления контрастного вещества для IPMN полезна для дифференциальной диагностики HGD/инвазивной карциномы и LGD/IGD (табл. 4).

EUS-FNA является «золотым стандартом» в диагностике образований П.Ж. Однако материала биопсии иногда бывает недостаточно для соответствующего патологического диагноза, и ложноотрицательные результаты могут достичь 20—40% [35]. Кроме того, проведение EUS-FNA ПЖ связано с возможными осложнениями (острый панкреатит, кровотечение, присоединение инфекции, перфорация и т. д.) [36].

В настоящее время одной из основных ролей CH-EUS является уточнение диагностической интерпретации FNA, в частности, при отрицательных результатах биопсии. Например, в случаях гипоконтрастирования образования ПЖ, характерного для аденокарциномы, и получении отрицательной FNA появляется еще один аргумент в пользу необходимости повторной биопсии. С другой стороны, сочетание изоинтенсивного контрастирования (характерного для доброкачественных изменений) и отрицательного результата FNA может быть более убедительным. Также контрастное усиление может помочь в выборе направления иглы в пределах конкретного образования.

Некоторыми авторами были проведены исследования, целью которых было изучение эффективности контрастного усиления при EUS-FNA (CH-EUS-FNA) в сравнении с обычным EUS-FNA для диагностики солидных образований ПЖ.

M. Kitano и соавт. [20] в своем исследовании пришли к выводу, что сочетание CH-EUS и EUS-FNA полезно для точной диагностики рака П.Ж. При CH-EUS протоковые карциномы, результаты которых при EUS-FNA оказались ложноотрицательными, были гиповаскуляризованы, что соответствовало их злокачественности. Использование контрастного усиления при EUS-FNA увеличило чувствительность EUS-FNA от 92,2 до 100%. К такому же выводу пришли и R. Gincul и соавт. [7] при исследовании 100 пациентов с солидными образованиями П.Ж. Пять ложноотрицательных случаев после EUS-FNA были правильно диагностированы при использовании CH-EUS. Сравнительный анализ данных исследований в диагностике аденокарцином представлен в табл. 5.

Как правило, для получения адекватных проб из опухоли ПЖ необходимо несколько проходов иглы при EUS-FNA из-за частого присутствия фиброза и некроза без каких-либо жизнеспособных клеток. Одновременная визуализация микроциркуляции с помощью CH-EUS поможет избежать ложноотрицательных результатов из-за контаминации материала эритроцитами (в гиперинтенсивных областях) или из-за некроза или фиброза (в областях без сигнала).

M. Sugimoto и соавт. [37] исследовали 40 пациентов: 20 из них подверглись CH-EUS-FNA, а другие 20 прошли традиционную EUS-FNA. В результате достаточный образец после первого прохода иглы был получен в 12 (60%) случаях из 20 в группе с CH-EUS-FNA по сравнению с 5 (25%) из 20 в группе с EUS-FNA. Авторы пришли к выводу, что CH-EUS-FNA является более эффективным и безопасным методом за счет меньшего числа необходимых проходов иглы для набора хорошего диагностического материала.

X. Hou и соавт. [38] провели такой же сравнительный анализ и получили чувствительность 81,6%, специфичность 100%, PPV и NPV 100 и 74,1% соответственно, а также достоверность 87,9% при CH-EUS-FNA. Доля адекватных биоптатов при контрастировании была выше, чем без него (96,6 и 86,7% соответственно).

P. Fusaroli и M. Eloubeidi [39] отметили важность дальнейших исследований для определения роли контрастного усиления для упрощения постановки верного диагноза и для выбора фокуса при EUS-FNA, снижения числа ложноотрицательных результатов EUS-FNA.

Развитие хирургии в онкологии в последние годы определяют повышенные требования к дооперационному обследованию пациентов, при этом важно детально описать заболевание, степень изменения пораженного органа и вовлечение окружающих структур, провести дифференциальную диагностику и предоставить необходимые данные для определения лечебной тактики, планирования типа предстоящего вмешательства и выбора хирургического доступа. В современных российских и зарубежных научных изданиях существует большое количество работ, показывающих эффективность эндосонографии в диагностике протоковой аденокарциномы и нейроэндокринных опухолей, дифференциальной диагностике псевдокист и кистозных неоплазий П.Ж. Первые полученные результаты европейских и японских исследователей свидетельствуют об очевидной дополняющей роли контрастного усиления, использование которого объективизирует диагноз и расширяет возможности эндоскопического УЗИ для определения дальнейшей тактики лечения. Однако на сегодняшний день метод недостаточно хорошо изучен, не установлены стандарты в дифференциальной диагностике очаговых поражений (кистозные и солидные) П.Ж. Таким образом, абсолютно очевидна необходимость дальнейшего внедрения нового метода ЭУС в клиническую практику, что обосновано новыми открывающимися перспективами их использования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Коваленко Дарья Дмитриевна — врач-эндоскопист, аспирант отделения диагностической эндоскопии ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ

Быстровская Елена Владимировна — д.м.н., заведующая отделением диагностической эндоскопии ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ; e-mail: e.bystrovskaya@mknc.ru

Пронина Галина Михайловна — младший научный сотрудник отделения диагностической эндоскопии ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ

Орлова Юлия Николаевна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения диагностической эндоскопииГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, Москва, Россия; *e-mail: orlovadaria@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-1433-0070

Абдураимов Адхамжон Бахтиерович — д.м.н., заместитель директора по образовательной деятельности ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ