Весь спектр нарушений обмена веществ в печени объединен понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и включает неалкогольный стеатоз (НАС, жировая дистрофия, неалкогольный жировой гепатоз), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ, жировая дистрофия с различной степенью фиброза печени; F0—F4) с дальнейшим прогрессированием в гепатоцеллюлярную карциному печени (ГЦК) [1, 2]. Отмечено, что ГЦК может развиться при наличии метаболических факторов риска (МФР) и отсутствии цирроза и гистологических признаков НАСГ [1]. В литературе представлены многочисленные результаты работ, в которых оценивали НАЖБП как новую компоненту метаболического синдрома (МС) ввиду тесной патогенетической связи между этими состояниями вследствие воспалительных и метаболических процессов.

Вполне вероятно, что висцеральное ожирение (ВО), представленное при МС, превышение портального или интраперитонеального жира способствуют появлению и прогрессированию НАЖБП, увеличивая количество свободных жирных кислот в печени [3, 4].

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) и Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASO) (2016), у пациентов с инсулинорезистентностью (ИР) и/или наличием МФР необходимо провести диагностику НАЖБП (степень А1); у всех лиц со стеатозом необходимо исключить компоненты МС (степень А1) [1]. На это же указывает руководство по медицинской помощи больным ожирением Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE)/Американского колледжа эндокринологии (ACE), признавшее наличие метаболически «здорового» ожирения. В данном руководстве указано, что для данных пациентов характерен меньший риск ИР [5, 6]. Предполагают, что отсутствие внутрипеченочного стеатоза для метаболически «здорового» ожирения важнее, чем наличие абдоминального ожирения (АО) [7].

Цель настоящего исследования — выявление предикторов жировой дегенерации печени у пациентов с АО, относимых к метаболически «здоровым» по результатам клинического и лабораторно-инструментального обследования.

Изучены данные 262 пациентов с АО и 100 человек без АО в возрасте от 18 до 68 лет. Пациенты обследованы в условиях клиник ЗАО «Северо-Западный центр доказательной медицины» (ЗАО СЗЦДМ), Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета (ранее ФГБУ «Санкт-Петербургский многопрофильный центр» Минздрава России, ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России). В ходе исследования проводились сбор жалоб, анамнеза, анкетирование, в том числе для исключения алкогольного и лекарственного поражения печени; были определены антропометрические параметры, такие как рост, масса тела, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ). У всех включенных в исследование лиц было подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (анкетирование с учетом рекомендованных норм ВОЗ — менее 40 г этанола в день для мужчин и 20 г для женщин). Всем пациентам выполнено ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки и почек. С целью оценки изменений сосудистой стенки проводилось дуплексное сканирование каротидных артерий. Все обследуемые были ознакомлены с условиями проведения исследования и подписали информированное согласие на добровольное участие в них. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. Диагностика стеатоза печени проведена с помощью ультразвукового исследования печени, лабораторного обследования, а также по индексам FibroMax и/или SteatoScreen (алгоритм BioPredictive S.A., Франция).

Выбраны следующие критерии отбора: оценивались данные ранее не обследованных пациентов с АО (у женщин ОТ не менее 80 см, у мужчин — не менее 94 см) без клинических признаков патологии печени, сердечно-сосудистой системы и очаговой неврологической симптоматики, при наличии информированного согласия на участие в исследовании и отсутствии критериев исключения [5]. Таким образом, в исследование не включали пациентов с клиническими признаками патологии печени, проявлениями гипертонической болезни, клинически верифицированным атеросклерозом, заболеваниями и состояниями, которые потенциально могли бы отразиться на уровне исследуемых лабораторных показателей.

В результате из клинически здоровых пациентов сформированы группы исследования с учетом классификации функциональных состояний:

— 23 человека вошли в группу метаболически «здорового» фенотипа АО (МЗФАО) — состояние организма при нормальном или умеренном функциональном напряжении, относимом к физиологической норме;

— 85 пациентов составили группу метаболически нездорового фенотипа АО (МНЗФАО) — преморбидное состояние с выраженными функциональными отклонениями, диагностированными лабораторно-инструментальными методами, соответствующими доклинической стадии развития ассоциированной с АО патологии, например различной степени выраженности бессимптомной жировой дистрофии печени, формирующимся МС без артериальной гипертензии (АГ), субклиническим атеросклерозом брахиоцефальных артерий.

Медиана АД у пациентов группы МНЗФАО: систолического — 123,1 (95% ДИ 117,5−128,7) мм рт.ст., диастолического — 72,3 (95% ДИ 67,2—77,4) мм рт.ст. ОТ у женщин составила 96,0 (95% ДИ 94,54—100,0) см, у мужчин — 100,0 (95% ДИ 97,0—110,00) см. У 71% пациентов выявлен уровень общего холестерина (ОХс) выше 5,2 ммоль/л, у 69% — гипертриглицеридемия от 1,7 ммоль/л и выше, у 55% — снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс ЛПВП) ниже 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин.

Дополнительно выделена группа сравнения — 20 здоровых человек без АО.

Распределение пациентов указывает на однородность групп исследования по возрасту и степени ожирения (масса тела, ИМТ и ОТ) (табл. 1).

Лабораторные исследования проведены в ЗАО СЗЦДМ. Кровь забирали из локтевой вены утром натощак после не менее чем 12 ч голодания. Определялись следующие показатели: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), инсулин, глюкоза, триглицериды (ТГ), ОХС, ХС ЛПВП, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеиды-А1 (апоА1) и В (апоВ), гомоцистеин. Лабораторные исследования выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе Olympus AU 5800 фирмы «Beckman Coulter» (Германия). Индекс В.О. (VAI) получен по формулам, предложенным M. Amato и соавт. (2010) [8]:

VAI_мужчин =(ОТ/(36,58+(1,89×ИМТ))×(ТГ/0,81)×(1,52/ХС ЛПВП);

VAI_женщин =(ОТ/(39,68+(1,88×ИМТ))×(ТГ/1,03)×(1,31/ХС ЛПВП).

В ходе исследований получены также следующие индексы: соотношение ТГ/ХС ЛПВП (NCEP-ATP III, 2001); HOMA-IR по формуле D. Matthews (1985); QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) по A. Katz (2000); CARO по формуле F. Caro (1991); Метаболический индекс (МИ) по Г.Е. Ройтбергу и соавт. (2014). Коэффициент накопления продуктов липидов (LAP) по формулам H. Kahn и соавт. (2005), индекс ожирения печени FLI (fatty liver index) по формуле G. Bedogni и соавт. (2006).

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием статистического пакета Portable Statistica 8 («StatSoft Inc.», США), MedCalc («MedCalc Software», Бельгия) и программы Microsoft Exel («Microsoft», США). Уровень статистической значимости исследования составлял 5% (или 0,05). Использованы параметрические методы для нормального распределения (дисперсионный анализ t-критерий Стьюдента), в остальных случаях — непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна—Уитни). Для описания представлены абсолютные числа и проценты, значения медианы (Me) и 95% доверительного интервала (95 ДИ%), значения p. Взаимосвязь признаков оценивали с использованием метода корреляции Пирсона (для параметрического семейства) или Спирмена; операционные параметры тестов, такие как диагностическая чувствительность (Se), диагностическая специфичность (Sp), — по четырехпольным таблицам сопряженности; диагностическую точность — по характеристическим кривым (ROC) с использованием метода ДеЛонга (DeLong’s method, 1988) для вычисления среднеквадратичного отклонения ROC-кривой (Area Under the Curve, AUC) и индекса Юдена (Youden index J).

При выборе точек отсечения компонентов МС применены требования нескольких документов (табл. 2),

Дополнительные факторы МФР учитывались согласно критериям Национальных клинических рекомендаций (2013) [9]. Метаболически «здоровыми» считали пациентов с менее чем двумя МФР; метаболически нездоровыми — при наличии двух МФР и более [9]. Применение Национальных клинических рекомендаций РФ по ожирению [10] в нашем исследовании признано нецелесообразным, так как в данном руководстве за дискриминационную основу для диагностики ожирения принят индекс массы тела более 25 кг/м² и соотношение ОТ/окружность бедер.

В нашем исследовании выявлено, что метаболически «здоровым» пациентам с АО в зависимости от применяемых клинических рекомендаций по диагностике МС сопутствует разная выраженность НАС печени. Так, МЗФАО по «Национальным клиническим рекомендациям РФ по диагностике метаболического синдрома» (2013) (далее МЗФАО-2013) характеризуется умеренной жировой дегенерацией печени с поражением менее 32% гепатоцитов [9]. Группа МЗФАО по Клиническим руководствам AHA/IDF/NHLBI/IAS/WHF/IASO (2009) и EASL/EASD/EASO (2016) (МЗФАО-2009) достоверно отличается по степени стеатоза печени (р<0,05) и характеризуется выраженным стеатозом с поражением более 32% гепатоцитов [1, 6].

Таким образом, включение требований по уровню ХС ЛПНП в лучшей степени характеризует метаболическое состояние печени, что сопровождается умеренным неалкогольным жировым гепатозом при МЗФАО. При отсутствии этого критерия МЗФАО соответствует выраженная жировая дистрофия печени. Нарушение гликемии натощак и субклинический атеросклероз брахиоцефальных артерий у пациентов отсутствуют.

Статистически достоверных различий между группами МЗФАО по уровням лабораторных биомаркеров не выявлено, медианы большинства изученных показателей не превышают пограничных значений, соотношение АСТ менее или равно АЛТ (табл. 4).

Вместе с тем расчетные индексы по оценке ИР характеризуют группу МЗФАО-2009 как имеющую ИР (медиана индекса HOMA-IR — 3,98 ед., МИ — 9,78 ед.) (табл. 5).

Медиана ОТ мужчин при МЗФАО составила 97 (95% ДИ 94—98) см, женщин — 97 (95% ДИ 93—102) см. Достоверные различия по ОТ для МНЗФАО для женщин отсутствуют: ОТ_мужчин составила 104 (95% ДИ 100—113) см (р=0,0048), ОТ_женщин — 92 (95% ДИ 89—95) см. Не выявлено связи между количеством дополнительных МФР и изменением ОТ у мужчин и женщин.

Оценка площади (AUC) под ROC-кривой показывает, что ОТ_мужчин обладает высокой диагностической точностью для прогноза МС (AUC_{ОТмужчин}=0,85 (95% ДИ 0,66—0,96) (р_Area=0,5<0,0001), значение ОТ, ассоциированное с максимальной специфичностью, — более 100 см (Se=68%, Sp=100%). ОТ_женщин не обладает достоверной диагностической точностью для прогноза МС (AUC_{ОТженщин}= 0,65 (95% ДИ 0,50—0,78) (р_Area=0,5=0,0796), что, вероятно, связано с тем, что ОТ отражает не только степень ВО, но и толщину инертной подкожной жировой ткани передней брюшной стенки и поясничной области [7]. Значение О.Т. женщин, ассоциированное с максимальной специфичностью, отличается от указанных выше рекомендаций и составляет не более 92 см (Se=52%, Sp=92%).

Полученные в нашем исследовании результаты подтверждают данные литературы о значимости индекса VAI, отражающего метаболическую дисфункцию жировой ткани. При этом висцеральная жировая дисфункция (ВЖД), определенная по индексу VAI с использованием критериев M. Аmato и соавт. [13], достоверно реже сопровождает метаболически здоровое ожирение (OШ 0,089, 95% ДИ 0,031—0,26) (р<0,0001) и выявлена у 24% пациентов группы МЗФАО-2013 и у 36% — МЗФАО-2009. Не определена зависимость между наличием ВЖД и антропометрическими показателями (ОТ, р=0,09; ИМТ, р=0,74). Среди изучаемых параметров только уровень глюкозы и МИ продемонстрировали связь с ВЖД (р<0,05).

ВЖД характерна для группы МНЗФАО (р<0,0001). Среди лиц с МНЗФАО для 16% пациентов характерно отсутствие ВЖД, легкая степень ВЖД — у 11% обследованных, тяжелая — у 73%.

Уровень VAI для пациентов категории МЗФАО достоверно ниже и составляет 1,5±0,8 (95% ДИ) ед. против пациентов с МНЗФАО 4,2±2,1 (95% ДИ) ед. (р<0,001). В зависимости от количества дополнительных МФР у пациентов с АО выявлено закономерное нарастание уровня VAI.

Логистическая модель демонстрирует (р<0,0001; AUC=0,965), что при формирующемся МС статистическую значимость имеют изменения показателей дисфункции висцеральной жировой ткани: индекс VAI (р=0,009) и показатель стеатоза печени (р=0,002). ИР не оказывает непосредственного влияния на формирующийся МС (р_HOMA—_IR =0,25).

Можно предположить, что механизм формирования МС через ВЖД более ранний, следовательно, МС сложнее будет поддаваться коррекции, чем при развитии МС, индуцированного потерей чувствительности тканей к инсулину. Предлагаемая концепция формирования МС различными генетически обусловленными механизмами, компоненты которых определены в ходе исследования и доступны для клинико-лабораторного изучения, позволяет дифференцировать природу возникновения МС и адекватно проводить лечебные мероприятия.

Выявлены независимые факторы, увеличивающие риск метаболических нарушений, связанные с изменением уровня ТГ и ХС ЛПНП (предсказательная ценность — 89,74%, AUC=0,968), что соответствует данным литературы о механизме нарушения липидного метаболизма. По мнению авторов [7, 14], это подтверждает данные литературы о нескольких патогенетических путях развития МС (через ВЖД и ИР), а также отражает, что на доклиническом этапе формирование МС менее точно диагностируют с помощью изменения ОТ, уровня глюкозы натощак и оценки ИР.

Критерии Национальных клинических рекомендаций РФ по диагностике МС (2013) являются эффективными для донозологической диагностики и определения функционального напряжения при метаболически «здоровом» ожирении (AUC=0,971). Несмотря на то что метаболически «здоровое» ожирение характеризуется отсутствием клинической картины и существенных изменений лабораторных показателей по сравнению с референтным диапазоном, для пациентов с МЗФАО характерна умеренная степень жировой дегенерации печени. Поэтому при отсутствии клинических жалоб, отклонений в рутинных лабораторных показателях и компонентов МС у всех пациентов с АО необходимо оценивать стадию стеатоза печени.

Расчетные индексы демонстрируют большую точность в оценке ИР, чем уровень глюкозы и инсулина натощак. Следует признать целесообразность применения индекса HOMA-IR для выявления пациентов с жировой дегенерацией печени [1].

При использовании ОТ для оценки метаболического здоровья выявлены гендерные различия диагностической точности модели (AUCот_муж=0,85, AUCот_жен=0,65), что подтверждает потребность поиска новых маркеров кардиоваскулярного риска. Результаты демонстрируют преимущество лабораторной характеристики пациентов с АО по сравнению с антропометрическими измерениями.

Эти данные подтверждают недостаточность оценки только антропометрических показателей ожирения и свидетельствуют о необходимости стандартизации критериев для определения метаболически «здорового» ожирения. Оценка метаболического профиля ожирения может помочь при определении стратегий вмешательства в клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: kornouchova@mail.ru,