Растущее внимание к проблеме пищевода Баррета (ПБ) вызвано высокой частотой развития аденокарциномы пищевода (АП) — злокачественной опухоли пищевода, которая развивается из метаплазированного кишечного эпителия слизистой оболочки при ПБ либо (крайне редко) из эзофагеальных желез (тип I по классификации J. Siewert). За последние десятилетия произошли значительные изменения в показателях заболеваемости АП и плоскоклеточным раком пищевода. Теперь в большинстве случаев рака пищевода в странах Западной Европы и США выявляется именно АП. В США частота встречаемости АП увеличилась почти на 300% за последние 30 лет (рис. 1)

В России такая тенденция прослеживается не столь отчетливо: 7—20% диагностированных раков пищевода имеют гистологические признаки аденокарциномы. Однако оценить достоверность и точность таких данных сложно: заболевание выявляется на поздних стадиях распространенного рака, когда невозможно определить, где образовалась опухоль — в дистальном отделе пищевода или в проксимальном отделе желудка. Среди всей онкопатологии органов пищеварительной системы рак пищевода и рак желудка имеют наибольшие показатели смертности. Прогноз после постановки диагноза аденокарциномы неблагоприятный — 5-летняя выживаемость не превышает 10—20%, а совершенствование методик хирургического лечения вносит не столь значительный вклад в улучшение этих показателей [4].

Понимание причин возникновения АП и предраковой патологии, возможности раннего выявления предопухолевых процессов и ранних форм опухоли значительно улучшились в последнее время. Это позволяет формировать группы повышенного риска АП, организовывать экспертные центры для выявления и своевременного лечения предопухолевой патологии. По мнению авторитетных экспертов, аденокарцинома пищеварительного тракта наиболее часто развивается в патологически измененной слизистой оболочке. Хронический воспалительный процесс рассматривается как одно из важных звеньев в цепи процессов, приводящих в конечном итоге к АП [5,6]. Определены и основные заболевания, на фоне которых рак развивается достоверно чаще. Для А.П. фоновым заболеванием в большинстве случаев является ПБ.

Риск развития АП у пациентов с ПБ во многом зависит от наличия кишечной метаплазии, диспластических изменений эпителия и степени их выраженности в дистальном отделе пищевода (в сегменте цилиндроклеточной метаплазии дистального отдела пищевода). На основании данных наблюдения за 8522 пациентами, включенными в канцеррегистр Северной Ирландии (средние сроки наблюдения составили 7 лет), при наличии кишечной метаплазии с бокаловидными клетками риск развития аденокарциномы увеличивается с 0,04 до 0,23% в год, а при наличии дисплазии эпителия низкой степени в сегменте метаплазии — риск увеличивается более чем в 9 раз. Совокупный риск развития аденокарциномы и дисплазии эпителия высокой степени также значительно выше в группах пациентов, у которых на момент включения в регистр были морфологические изменения, характеризующиеся кишечной метаплазией и дисплазией низкой степени (табл. 1)

Риск развития АП на фоне ПБ является еще более значимым у пациентов с дисплазией эпителия в зоне сегмента цилиндроклеточной метаплазии и особенно дисплазии высокой степени (рис. 2).

Однако появлению АП предшествует постепенное прогрессирование диспластических изменений с потерей клетками признаков дифференцировки. Прогрессирование от легкой дисплазии (дисплазия низкой степени) к тяжелой (дисплазия высокой степени) в среднем может протекать в течение 29 мес, тогда как последующее развитие аденокарциномы занимает в 2 раза меньший интервал времени — 14 мес [7]. Широкое распространение ГЭРБ и определение каскада предраковых событий являются потенциально привлекательной целью для проведения скрининга ПБ и А.П. Одни из последних американских рекомендаций (American college of gastroenterology) предполагают, что проведение эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта необходимо всем пациентам, имеющим симптомы хронической ГЭРБ, в связи с высоким риском у них ПБ [12]. Европейским обществом гастроинтестинальной эндоскопии отмечено, что в настоящее время проведение скрининга целесообразно только в группах высокого риска развития аденокарциномы: при наличии длительного анамнеза ГЭРБ (более 5 лет), при сочетании таких факторов риска как возраст пациента более 50 лет, мужской пол, наличие кровных родственников, у которых была выявлена АП или ПБ, высокий индекс массы тела и другие факторы [13]. Среди всех методов скрининга эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта является «золотым стандартом» в диагностике патологических процессов слизистой оболочки пищевода, так как позволяет не только визуально определить наличие цилиндрического эпителия в пищеводе, но и выполнить биопсию для морфологического подтверждения диагноза, диагностики дисплазии и раннего рака. Это позволяет считать эндоскопический метод наиболее важным инструментом скрининга ПБ и АП.

Длительное время общепринятым в клинической практике было следующее определение ПБ: это патологическое состояние, при котором часть плоского эпителия слизистой оболочки дистальных отделов пищевода замещена метапластическим цилиндрическим эпителием. Сегмент цилиндрической метаплазии должен определяться при эндоскопическом исследовании, находиться выше зоны пищеводно-желудочного перехода или соединения (Z-линии) и подтверждаться морфологически путем обнаружения специализированной кишечной метаплазии (рис. 3)

В соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) в настоящий момент для установления диагноза «пищевод Баррета» требуется обязательное гистологическое подтверждение метаплазии эпителия слизистой оболочки пищевода по кишечному типу, так как это единственный тип цилиндрического эпителия, отличающийся повышенным потенциалом малигнизации [16].

Из этого определения следует, что эндоскопическое и морфологическое исследования лежат в основе правильной диагностики этого патологического состояния. От врача-эндоскописта, его знаний, методических навыков, правильности интерпретации выявленных изменений слизистой оболочки, опыта и, наконец, технического оснащения зависит своевременная и отвечающая современным критериям диагностика ПБ, диспластических изменений слизистой оболочки и ранних форм А.П. Однако кишечная метаплазия не всегда является зоной роста АП, в связи с чем в Японии для установления диагноза ПБ необходимо только обнаружить сегмент цилиндроклеточной метаплазии в дистальном отделе пищевода при эндоскопическом исследовании.

ПБ является одним из наиболее серьезных осложнений ГЭРБ — хронического рецидивирующего заболевания, обусловленного спонтанным, регулярно повторяющимся ретроградным поступлением в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, приводящего к повреждению дистального отдела пищевода и/или появлению характерных симптомов (изжога, ретростернальные боли, дисфагия). Как самостоятельная нозологическая единица ГЭРБ официально получила признание в материалах по диагностике и лечению этого заболевания, принятых в октябре 1997 г. на Междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в г. Генвале (Бельгия) [17]. Результаты исследований, проведенных в мире и охватывающих большие группы населения, показывают, что симптомы ГЭРБ испытывают более 1/3 населения, а наличие ежедневной изжоги — 7—10%. Осложнения рефлюксной болезни и изжога (основной симптом ГЭРБ) гораздо чаще наблюдаются у представителей белой расы (12,3 и 34,6% соответственно) и черной расы (2,8 и 46,1% соответственно) по сравнению с жителями Восточной Азии (0 и 2,6% соответственно [18]. Оценить распространенность цилиндроклеточной метаплазии в дистальном отделе пищевода достаточно сложно, так как более 80% случаев заболевания остаются не диагностированными, что отображают данные американского исследования материала аутопсий [19]. Результаты исследования, проведенного в США этой же группой специалистов (A. Cameron и соавт.), показывают 28-кратное увеличение числа клинически диагностированных случаев метапластических изменений в дистальном отделе пищевода за период с 1965 по 1995 г. Данные эндоскопического обследования верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов, поступивших в клиники с симптомами диспепсии или по поводу проведения колоноскопии, свидетельствуют о различиях в преобладании цилиндроклеточной метаплазии пищевода в зависимости от этнических и географических факторов (табл. 2).

Распространенность ГЭРБ в России среди взрослого населения составляет около 40%, а у 45—80% из них обнаруживается эзофагит: в 10—35% случаев это тяжелый эзофагит с множественными эрозивными поражениями слизистой оболочки дистального отдела пищевода. ПБ различной степени протяженности диагностируют в среднем у 8—15% пациентов с эзофагитом. АП развивается у 0,5% пациентов с ПБ в год при низкой степени дисплазии, у 6% в год — при дисплазии эпителия высокой степени [26]. К факторам риска ПБ относятся средний и пожилой возраст, мужской пол. У большинства пациентов эту патологию диагностируют в возрасте 50—60 лет, у мужчин в 3—4 раза чаще, чем у женщин.

Одной из основных причин развития ГЭРБ и ПБ является гастроэзофагеальный рефлюкс — заброс (попадание) желудочного содержимого (в первую очередь соляной кислоты) в пищевод. При развитии такого рефлюкса рН в дистальном отделе пищевода значительно смещается в сторону низких значений за счет попадания кислого содержимого желудка. Продолжительный контакт слизистой оболочки пищевода с кислым рефлюксатом, кроме того, содержащим пепсин, способствует развитию ее воспаления. Желчные кислоты и ферменты, которые также могут входить в состав рефлюксата, при нарушении моторики верхних отделов пищеварительного тракта способны оказывать сильное повреждающее воздействие на слизистую пищевода. Эзофагит в ряде случаев сопровождается структурной перестройкой эпителия слизистой оболочки пищевода с формированием желудочной или кишечной метаплазии, которая и является фоном для развития аденокарциномы. Анализ многочисленных исследований показывает, что риск развития рака в сегменте цилиндроклеточной метаплазии связан в первую очередь с наличием кишечной метаплазии (неполной кишечной метаплазии, тип II и III) [27, 28]. В пищеводе метапластические изменения начинаются с появления сначала цилиндрического эпителия желудочного типа, а затем эпителия толстокишечного типа. Экспозиция кислоты в пищеводе увеличивает, с одной стороны, активность протеинкиназ, инициирующих митогенную активность клеток, и, соответственно, их пролиферацию, и, с другой стороны, угнетает апоптоз в пораженных участках слизистой оболочки. Примерно 50—80% случаев дисплазии на фоне ПБ и АП характеризуются мутациями генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптозе [20]. Последние исследования в этой области свидетельствуют о важной роли генов (белков) Р53 и Р63, участвующих в развитии клеток плоского эпителия. В пищеводе экспрессия белка Р63 определяется только в клетках плоского эпителия и отсутствует в цилиндроклеточной метаплазии. При отсутствии Р63 стволовые клетки слизистой оболочки не могут начать дифференцировку по пути клеток плоского эпителия, в результате такого нарушения образуются клетки цилиндрического эпителия [29, 30]. Основой для происхождения клеток эпителия кишечного типа может служить как сам многослойный плоский и кубический эпителий протоков желез подслизистого слоя пищевода, так и эпителий кардиального типа в дистальном отделе пищевода, подверженные воздействию рефлюксата [31, 32]. Среди факторов, влияющих на процессы канцерогенеза в области пищеводно-желудочного соединения, необходимо учитывать также курение, алкоголь, повышенную массу тела и рефлюкс желчи. Динамические наблюдения за пациентами с ПБ показали, что развитие аденокарциномы происходит через многоступенчатый патологический процесс. Этот процесс характеризуется нарастанием степени дисплазии — патологии, предшествующей аденокарциноме. Важным промотором этого процесса является оксид азота, который может накапливаться в патологически измененных тканях дистального отдела пищевода и вызывать генетические изменения. Генетические изменения в клетках происходят параллельно переходу метаплазии в дисплазию и затем в аденокарциному [33].

Эндоскопическое исследование является ключевым при диагностировании ПБ: тогда как остальные методы (рентген, сцинтиграфия) могут лишь предположить этот диагноз, эндоскопический метод может с высокой степенью вероятности установить его. При эндоскопическом исследовании определяется протяженность изменения слизистой оболочки, отношение зоны изменений слизистой оболочки по протяжению к пищеводно-желудочному переходу, а также проксимальная граница по отношению к резцам. При этом распространение зоны метаплазии хорошо визуализируется в виде очагов гиперемии («языки пламени») на фоне «жемчужно-белого» эпителия пищевода. Одной из важных задач эндоскопического исследования является получение биопсийного материала. Задачами же морфологического исследования являются подтверждение метаплазии слизистой оболочки пищевода, выявление участков дисплазии и фокусов аденокарциномы.

C позиции эндоскопии точная диагностика ПБ сопряжена с несколькими проблемами. Одна из них заключается в определении ключевых ориентиров — зоны пищеводно-желудочного соединения или перехода (ПЖС), Z-линии и границ сегмента цилиндроклеточной метаплазии. Другая — точность выполнения биопсии при очаговом распределении участков кишечной метаплазии и дисплазии в сегменте цилиндроклеточной метаплазии пищевода и трудности эндоскопической диагностики этих очагов [34].

1. Зона пищеводно-желудочного соединения (перехода) — это область соединения мышечного слоя пищевода и мышечного слоя кардиального отдела желудка. Она соответствует границе между трубчатой структурой пищевода и проксимальной частью желудка с продольными складками. Эта анатомическая граница определяется в области проксимального края продольных складок слизистой оболочки желудка (рис. 4).

2. Зубчатая линия или Z-линия — граница между многослойным плоским эпителием пищевода бледно-розового цвета и более ярким и темным цилиндрическим эпителием желудка (см. рис. 3). Буква Z обозначает zero (ноль) — это нулевая отметка зоны, где заканчивается плоский эпителий пищевода [36]. В норме эта неровная линия совпадает с анатомической границей пищевода и желудка. При наличии цилиндроклеточной метаплазии в дистальном отделе пищевода Z-линия не совпадает с зоной пищеводно-желудочного соединения.

3. В том случае, когда Z-линия находится выше анатомической границы пищевода и желудка (ПЖС), определяется сегмент цилиндроклеточной метаплазии, расположенный между этими двумя ориентирами. Современная диагностика границ и протяженности сегмента цилиндроклеточной метаплазии дистального отдела пищевода основывается на Пражских критериях (The Barrett’s Prague C&M Criteria), разработанных Международной рабочей группой экспертов по классификации эзофагитов (The international working group for the classification of oesophagitis) на 12-й Европейской гастроэнтерологической неделе в Праге в 2004 г. Эти критерии предполагают определение проксимальной границы циркулярного сегмента метаплазии, а также определение максимальной протяженности и самой верхней границы наиболее длинного «языка» метаплазии, идущего от циркулярного сегмента до его верхнего края (значение М). Измерение протяженности циркулярного сегмента цилиндроклеточной метаплазии происходит от края желудочных складок (ПЖС) до его проксимального уровня (значение C) (рис. 6).

Наличие у пациента аксиальной пищеводно-желудочной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД) существенно изменяет положение ключевых ориентиров диагностики П.Б. Поэтому диагностика этого патологического состояния также является важным элементом эндоскопического исследования и предполагает определение сужения, соответствующего ПОД, расположенному дистальнее зоны ПЖС [38].

При гистологическом исследовании в зоне ПБ определяются три типа железистого эпителия: эпителий фундального отдела желудка (покровно-ямочный), эпителий кардиального отдела (или переходного типа) и специализированный (особый) кишечный эпителий с бокаловидными клетками [39]. Верификация П.Б. предполагает морфологическое подтверждение наличия специализированного, перестроенного по кишечному типу эпителия в дистальном сегменте пищевода. Если при гистологическом исследовании выявляются только клетки фундального или кардиального типов, следует говорить не о ПБ, а лишь о цилиндроклеточной метаплазии пищевода, не связанной с высоким риском возникновения А.П. До недавнего времени эндоскопическое исследование метаплазированного сегмента дистального отдела пищевода с выполнением так называемых «слепых» биопсий в четырех точках по окружности пищевода и на протяжении каждого сантиметра по длине сегмента являлось «золотым стандартом» диагностики П.Б. Однако результаты последних исследований показали, что точность такой диагностики очагов кишечной метаплазии составляет 48,2% [40].

Возможно ли повысить эффективность диагностики и динамического наблюдения за пациентами с ПБ с целью своевременного обнаружения не только специализированного кишечного эпителия, но и диспластических изменений эпителия, а также раннего рака?

В настоящее время актуальной является разработка новых и определение эффективности существующих методик окраски слизистой оболочки дистального отдела пищевода, позволяющих эффективно диагностировать метапластические, диспластические изменения, а также ранние формы рака. Кроме того, существует целый ряд новых оптических эндоскопических методик, позволяющих отказаться от выполнения «слепых» биопсий. Среди таких методик наиболее эффективными являются хромоэндоскопия, увеличительная и узкоспектральная эндоскопия.

Методика окраски с метиленовым синим, основанная на поглощении красителя метаплазированным кишечным эпителием, эффективна в диагностике очагов кишечной метаплазии в сегменте цилиндроклеточной метаплазии дистального отдела пищевода. Именно эта методика позволяет объективно оценить локализацию, размеры и распространенность очагов кишечной метаплазии (рис. 7, а).

Увеличительная эндоскопия позволяет детально исследовать микроархитектонику слизистой оболочки сегмента цилиндроклеточной метаплазии пищевода с помощью оптического 115-кратного увеличения ее поверхности, определить типы рисунка, соответствующего метапластическим и диспластическим изменениям эпителия. Эта методика в сочетании с хромоскопией 0,5% метиленовым синим показала высокую специфичность и чувствительность не только в диагностике очагов кишечной метаплазии, но и диспластических изменений эпителия у пациентов с ПБ и позволила определить типы микроструктуры поверхности слизистой оболочки (рис. 8),

Узкоспектральная эндоскопия является одной из наиболее современных эндоскопических методик, зарегистрированных Минздравом России и разрешенных к применению в Р.Ф. Эндоскопическое исследование с функцией узкоспектрального изображения (narrow band imaging) основано на использовании специальных узкоспектральных оптических фильтров, изменяющих спектр светового потока. Глубина проникновения светового потока зависит от длины волны, световые волны более длинного спектра (например, красный) более глубоко проникают в ткани, в то время как видимый синий спектр (более короткие волны) способен проникать только в поверхностные слои тканей, что позволяет более детально исследовать их микроструктуру. Таким образом, использование специальных узкоспектральных фильтров в этой системе, пропускающих световые потоки с длиной волны 415 и 445 нм и задерживающих световые волны, более глубоко проникающие в ткани, позволяет улучшить визуализацию поверхности слизистой оболочки. Кроме того, световые волны узкого спектра хорошо поглощаются гемоглобином тканей, что позволяет исследовать микрососудистый рисунок капилляров слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода. С помощью этой методики возможно не только повысить эффективность определения ключевых ориентиров диагностики ПБ (продольных сосудов), но и выявить мельчайшие нарушения архитектоники эпителия, характерные для метапластических, диспластических изменений и начальных форм рака (рис. 9).

С помощью увеличительной и узкоспектральной эндоскопии нами проведено исследование рисунка различных участков слизистой оболочки в сегменте цилиндроклеточной метаплазии дистального отдела пищевода, позволившее определить типы рисунка эпителия, не имеющего признаков дисплазии, а также структурных изменений, соответствующих дисплазии и раннему раку пищевода (рис. 10).

Эндоскопическое исследование с использованием оптического увеличения изображения (более чем 100-кратного) в комбинации с узкоспектральным контрастным режимом осмотра позволяет провести точную диагностику патологических изменений эпителия, выявить участки желудочной и кишечной метаплазии и обнаружить патологические участки дисплазии и аденокарциномы. Специфичность и чувствительность методики в отношении метаплазии составляет 92 и 95% соответственно.

Большинство пациентов с ПБ имеют симптомы, обусловленные рефлюксом желудочного содержимого в пищевод и характерные для ГЭРБ изжогу, регургитацию, загрудинные боли, а иногда и экстрапищеводные проявления (ларингит, хронический кашель и бронхиальная астма). Лечение пациентов с ПБ имеет два основных направления: терапия симптомов и проявлений ГЭРБ, а также снижение риска развития А.П. Современные принципы эффективной терапии любой формы ГЭРБ и, в частности, эрозивного эзофагита, отражены в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации и состоят из двух основных этапов: индукции ремиссии и поддержании ремиссии эрозивного эзофагита. Первый этап лечения предполагает назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартных дозировках в течение 4 нед при единичных эрозиях и в течение 8 нед при множественных эрозивных поражениях слизистой оболочки. Поддерживающая терапия предполагает прием ИПП в половинной дозировке в течение 26—52 нед. ИПП создают оптимальные условия рН для заживления эрозий и снижения гиперпролиферации в метаплазированном эпителии. Такая тактика позволяет добиться быстрого улучшения клинической симптоматики, положительной динамики воспалительных изменений, определяемых при эндоскопии, сократить время и затраты на лечебный курс. ИПП являются основой как курсовой, так и поддерживающей терапии всех форм ГЭРБ и превосходят по суммарной клинической эффективности блокаторы H₂-рецепторов гистамина в 2 раза, а прокинетиков — в 3 раза [44]. После длительного применения препаратов этой группы у пациентов с ПБ отмечается снижение маркеров пролиферации. И хотя считается, что ПБ, как правило, не подвергается обратному развитию, в ряде случаев удается добиться частичной регрессии ограниченного участка кишечной метаплазии. В одном из немногих рандомизированных исследований 68 пациентов с ПБ, получавших в течение 24 мес омепразол в дозе 40 мг (1-я группа) и ранитидин 150 мг (2-я группа) дважды в сутки, установлена небольшая, но статистически достоверная регрессия сегмента метаплазии. Уменьшение длины сегмента и его площади на 8% были зарегистрированы только в 1-й группе пациентов, получавших омепразол. Никаких изменений при приеме ранитидина отмечено не было [45].

Предотвращение прогрессирования метапластических изменений и неоплазии у пациентов с ПБ остается сложной и недостаточно изученной проблемой. В двух исследованиях было показано, что у 230 и 80 пациентов с ГЭРБ, получавших длительную терапию омепразолом в различных суточных дозах (от 20 до 80 мг), в процессе динамического наблюдения (в среднем 6,9 года) в 12 и 14,5% случаев соответственно были обнаружены метапластические изменения в дистальном отделе пищевода, характерные для ПБ [46, 47]. С другой стороны, результаты наблюдения за 350 пациентами с ПБ в среднем в течение 4,7 года показали, что риск диспластических изменений был в 5,6 раза выше у тех, кто не получал регулярную терапию ИПП (на протяжении как минимум 2 лет) в течение всего срока наблюдения [48]. Результаты работ в этой области в целом свидетельствуют о том, что терапия ИПП не может во всех случаях предотвратить метапластические и диспластические изменения в дистальном отделе пищевода у пациентов с ГЭРБ. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, совершенствование механизмов регистрации мельчайших структурных изменений в слизистой оболочке, которое возможно при использовании новых оптических эндоскопических методик.

В случае неэффективности медикаментозной терапии, а также при выявлении диспластических изменений слизистой оболочки возможно применение хирургических и эндоскопических методик лечения. Ретроспективный анализ результатов хирургических операций — фундопликаций — не показал значимых преимуществ этой методики по сравнению с лекарственной терапией ИПП. Фундопликация не предотвращает ни появления ПБ у пациентов с ГЭРБ, ни его прогрессирования в АП [49]. Эндоскопические методики абляции и резекции метапластических и диспластических изменений у пациентов с ПБ являются альтернативой хирургической резекции, имеющей высокий риск развития осложнений (рис. 11)