Аутоиммунный гепатит (АИГ) относится к заболеваниям печени неуточненной этиологии. Оно сопровождается широким спектром внепеченочных проявлений, среди которых ведущее место занимают артриты и артралгии, кожный васкулит, лихорадка, лимфаденопатия [1]. Хорошо известны сочетания АИГ с другими заболеваниями аутоиммунной природы: очаговой склеродермией, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, полимиозитом, язвенным колитом, целиакией, аутоиммунной гемолитической анемией и т. д. [1—3]. В последние годы спектр аутоиммунных заболеваний печени — АИГ, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — дополнены вариантными формами АИГ (перекрестные синдромы), при которых у больных обнаруживают диагностические признаки АИГ и ПБЦ или ПСХ [4—7]. При диагностике АИГ используют систему оценки признаков, выраженную в баллах (табл. 1). Диагностика вариантных форм АИГ основывается на сумме признаков, характерных для АИГ, ПБЦ, ПСХ (табл. 2.).

При АИГ/ПБЦ описывают разнообразные системные (внепеченочные) поражения со стороны органов дыхания, прежде всего, в виде фиброзирующего альвеолита и легочной гипертензии, плеврального выпота [9, 10]. Известно, что при холестатических типах прогрессирующих заболеваний печени (и прежде всего при ПБЦ) возможна гранулематозная реакция в печени в виде формирования неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем по типу саркоидных, но лимфоаденопатия и легочная диссеминация у больных с вариантными формами АИГ/ПБЦ, соответствующая клиническим и компьютерно-томографическим паттернам саркоидоза, встречается редко [10—12]. Мы наблюдали вариантную форму АИГ/ПБЦ у женщины с дебютом заболевания печени по типу острого гепатита и присоединением через 7 лет от начала заболевания саркоидоза с поражением легких, ВГЛУ и кожи.

Больная С., 56 лет, экономист, поступила в клинику в феврале 2010 г. с жалобами на постоянные боли в правом коленном суставе, периодическое повышение температуры до 37,5 °С. В дебюте заболевания в январе 1998 г. наблюдались желтуха, субфебрилитет, артралгии. В ГКБ им. С.П. Боткина при обследовании выявлен выраженный цитолитический синдром (АЛТ — 15N, АСТ — 14N), незначительный холестаз (ГГТ — 2.5N). В связи с подозрением на острый вирусный гепатит госпитализирована в инфекционное отделение: данных за вирусный гепатит не получено. В последующем обследована в поликлинике по месту жительства, отмечено снижение веса на 10 кг за 6 мес, сохранялся высокий уровень трансаминаз сыворотки, артралгии.

В июне 1998 г. впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева: диагностировано ожирение I степени (ИМТ=32,3 кг/м²), суставы не деформированы, СОЭ — 45 мм/час, АЛТ — 9N, ГГТП — 3.7N, ЩФ — 2N, маркеры вирусов гепатита В и С не обнаружены, антинуклеарный фактор (АНФ) в титре 1:80, АГМ в титре 1:40, АМА в титре 1:320. При биопсии печени выявлены очаговые некрозы и умеренное количество ступенчатых некрозов гепатоцитов с лимфогистиоцитарной инфильтрацией с примесью умеренного количества плазмоцитов и единичных эозинофилов (рис. 1, а, б). Диагностирован АИГ с аутоиммунным холангитом (сумма диагностических признаков составила 7 баллов). Начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном (ПЗ) в дозе 30 мг/сут с постепенным снижением до 10 мг, азатиоприном (АЗ) в дозе 50 мг/сут и урсофальком 500 мг/сут. Через 3 нед нормализовался уровень трансаминаз, ГГТ, ЩФ, восстановился аппетит, уменьшилась слабость. После выписки продолжено лечение ПЗ 10 мг/сут, АЗ 50 мг/сут, урсофальком 500 мг/сут. Предпринимались попытки снижения или отмены ПЗ в связи с наличием у больной избыточной массы тела, артериальной гипертензии, однако по причине нового эпизода обострения заболевания, повышения уровня трансаминаз до двухкратного увеличения, возобновлением артралгий, ухудшением общего самочувствия лечение ПЗ, АЗ и урсофальком продолжено в прежних дозах.

До 2003 г. состояние больной сохранялось стабильным. Из-за избыточной массы тела (100 кг) с 2003 по 2005 г. отменен ПЗ, продолжена терапия АЗ в дозе 100—150 мг/сут и урсофальком (урсодезоксихолевая кислота) 500 мг/сут. При динамическом наблюдении обращали на себя внимание стойкое повышение ГГТП, ЩФ до 2N при нормальном уровне трансаминаз, диагноз пересмотрен в пользу вариантной формы АИГ/ПБЦ, учитывая наличие АМА весь период наблюдения, доза урсофалька повышена до 1000 мг/сут. Отмечено снижение массы тела до 97 кг, улучшение самочувствия, стабилизация АД, убедительная тенденция к снижению печеночных ферментов, но артралгии сохранялись. В конце сентября 2005 г. у больной появилась лихорадка до 39 °С, интенсивный сухой кашель, одышка при незначительной физической нагрузке, усилились боли в крупных суставах. При рентгенологическом исследовании легких выявлено увеличение ВГЛУ. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) грудной клетки наряду с внутригрудной лимфаденопатией выявлена двусторонняя диссеминация в легких. Очаги размерами 1—2 мм, с четкими контурами расположены перилимфатически в междольковых перегородках, вдоль междолевой плевры, сосудов и бронхов. В субплевральных отделах очаги формируют зоны «матового стекла» в пределах нескольких вторичных долек. Определяются увеличенные перитрахеобронхиальные лимфоузлы размерами от 5 до 15 мм, с четкими контурами, однородной структуры, хорошо отграниченные друг от друга. По результатам КТ-исследования дано заключение о медиастинально-легочной форме саркоидоза (рис. 2, а).

Проведена трансбронхиальная биопсия легкого. В ткани легких обнаружены типичные для саркоидоза неказеозные эпителиоидно-клеточные гранулемы (рис. 2, б). Диагностирован саркоидоз с поражением ВГЛУ и легких. Уровень трансаминаз, ГГТ, ЩФ сохранялся в пределах нормы. Вновь назначен метипред 24 мг/сут, дополнительно — витамин Е 600 мг/сут, продолжен прием АЗ 50 мг/сут и препаратов урсодезоксихолиевой кислоты до 1000 мг/сут.

В результате проводимого лечения уменьшились одышка и кашель, больная отметила улучшение общего самочувствия. Доза метипреда постепенно была снижена до 8 мг/сут. При обследовании в клинике в конце 2006 г. выявлена клинико-лабораторная ремиссия АИГ/ПБЦ и положительная динамика в легких в виде уменьшения степени инфильтративных изменений и внутригрудной лимфаденопатии. При исследовании спирометрических показателей: признаки вентиляционных нарушений смешанного типа с преобладанием рестрикции II степени.

После выписки продолжен прием метипреда 8 мг/сут, АЗ 100 мг/сут, урсофалька. При плановом обследовании в клинике в феврале 2008 г. отмечена клинико-лабораторная ремиссия АИГ/ПБЦ и саркоидоза. Начато снижение дозы метипреда до 4 мг/сут. При контрольной МСКТ в августе 2008 года картина саркоидоза легких в фазе ремиссии. Летом 2009 г. вновь отмечен рецидив суставного синдрома, появились субфебрилитет, дискомфорт в правом подреберье. В связи с болями в суставах значительно ограничила двигательную активность, что привело к резкому увеличению массы тела с 85 до 110 кг. При обследовании в клинике в марте 2010 г. впервые на коже в области коленного сустава появились пальпируемые эритематозные высыпания, при МСКТ грудной клетки констатирована отрицательная динамика в виде увеличения размеров лимфатических узлов в средостении. При этом признаков клинико-лабораторной активности АИГ/ПБЦ не отмечено: уровень трансаминаз сыворотки сохранялся в пределах нормы, при иммунологическом исследовании АНФ в титре 1:40, уровень АМА-М2 увеличился в 10 раз при отсутствии АГМ. При морфологическом исследовании ткани, полученной при биопсии кожи из зоны эритематозных высыпаний, выявлены множественные эпителиоидные гранулемы, состоящие из многоядерных гигантских клеток (рис. 3). В связи с клинико-рентгенологическими признаками обострения саркоидоза назначены ингаляторные глюкокортикостероиды и препараты аминохинолинового ряда (плаквенил 200 мг/сут). От назначения системных глюкокортикостероидов решено воздержаться.

Таким образом, у 56-летней женщины клинические симптомы трактовались поначалу как острый гепатит. Снижение титра антимитохондриальных антител и маркеров холестаза, результаты морфологического исследования печени позволили диагностировать вариантную форму АИГ/ПБЦ с относительно невысокой активностью печеночного процесса. Присоединение признаков генерализованного саркоидоза, подтвержденного результатами морфологического исследования ткани легких и кожи, спустя 7 лет от первых проявлений заболевания печени можно рассматривать как системную аутоиммунную реакцию в рамках основного заболевания. С другой стороны, изменения в легких, возникшие на фоне аутоиммунного поражения печени, позволяют предполагать развитие второй болезни с гранулематозной реакцией в печени. В любом случае остается актуальным подбор адекватной и безопасной терапии с учетом нежелательных эффектов по причине избыточной массы тела и артериальной гипертензии.

Мы также наблюдали 32-летнюю женщину с саркоидозом легких и кожи, у которой поражение печени по типу вариантной формы АИГ/ПБЦ было диагностировано через 8 мес после появления кашля, одышки, изменений на коже в виде узловатой эритемы и обнаружения при компьютерной томографии органов грудной клетки лимфаденопатии и легочной диссеминации.

Больная И., 32 года, пекарь. С февраля 2012 г. отмечались субфебрилитет, узловатая эритема на голенях, артралгии, увеличение СОЭ до 65 мм/ч. При рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены внутригрудная лимфаденопатия, интерстициальные и очаговые изменения в легких. Диагностирован саркоидоз II стадии. Проводилось лечение плаквенилом и ингаляциями будесонида: исчезла узловатая эритема, нормализовалась температура тела, уменьшились артралгии. После отмены будесонида вновь усилилась слабость, утомляемость, отмечено повышение СОЭ, снижение массы тела на 15 кг к сентябрю 2012 г.

В сентябре 2012 г. впервые зарегистрировано пятикратное повышение АСТ и АЛТ, умеренное повышение уровня билирубина, гепатомегалия, усилились артралгии с утренней скованностью. Обследована в стационаре университетской клинической больницы Санкт-Петербурга: сохранялся синдром цитолиза (повышение АЛТ и АСТ до 5 и 4N соответственно), холестаза (ГГТ 8N, щелочная фосфатаза 7 N), СОЭ 35 мм/ч. Маркеры вирусов гепатита В и С не обнаружены. Повышение уровня ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) до 109,2 АСЕ (при норме до 70), данные МСКТ органов грудной клетки служили важными аргументами в пользу генерализованного саркоидоза с поражением легких, ВГЛУ, суставов, кожи. В связи с подозрением на ПБЦ проведено иммунологическое исследование, в ходе которого выявлен высокий титр АНФ — 1:10240 (на клеточной линии hep2) и АМА М2 класса (АМА М2) в титре 1:5120. Однако в связи с высоким титром АНФ и повышением уровня АЛТ до 5N в отсутствие клинических признаков ПБЦ обсуждалась возможность и вариантной формы АИГ/ПБЦ в сочетании с саркоидозом. Проводилось лечение пульмикортом в дозе 1000 мг через небулайзер, присоединен урсофальк в дозе 750 мг/сут: кашель полностью исчез, но сохранялась общая слабость, утомляемость.

В декабре 2012 г. при компьютерной томографии органов брюшной полости выявлена умеренная гепатомегалия и лимфаденопатия в воротах печени. При иммунологическом исследовании обнаружены АМА в низком титре. По данным биохимического анализа крови, сохранялись признаки холестаза и умеренного цитолиза. При первой биопсии печени выявлены неказеозные эпителиоидно-клеточные гранулемы в паренхиме (см. рис. 3) и портальных трактах, лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазмоцитов портальных трактов, небольшое количество ступенчатых некрозов. Подтвержден диагноз генерализованного саркоидоза с поражением ВГЛУ, легких, печени, кожи. К терапии урсофальком в дозе 1000 мг/сут добавлены ПЗ 40 мг/сут (с постепенным снижением дозы в течение 8 мес и последующей его отменой), АЗ 100 мг/сут. Состояние значительно улучшилось: исчезли все вышеперечисленные симптомы.

Через полгода после отмены ПЗ и АЗ отмечено нарастание слабости. При обследовании в Клинике им. Е.М. Тареева обращали на себя внимание клинические признаки синдрома Шегрена, ксантелазмы в параорбитальных областях, мелкие саркоидные узелки в области шеи, очаговая гиперпигментация кожи спины, умеренная гепатомегалия. При иммунологическом исследовании вновь выявлен высокий титр АМА М2. По данным компьютерной томографии, по-прежнему сохранялись внутригрудная лимфаденопатия и очаговые изменения интерстиция легких. При повторной биопсии печени выявлены признаки, характерные как для АИГ (розетки гепатоцитов, умеренное количество ступенчатых и центрилобулярных некрозов с примесью умеренного количества плазмоцитов в инфильтрате), так и признаки первичного холестатического заболевания (негнойный деструктивный холангит с сегментарным разрушением стенок протоков и перидуктальными эпителиоидно-клеточными гранулемами, слабый паренхиматозный билирубиностаз) (рис. 4). Таким образом, были получены морфологические данные в пользу вариантной формы аутоиммунной болезни печени. При биопсии узелковых образований на коже обнаружены множественные эпителиоидные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками (рис. 5).

Трактовка варианта поражения печени представляла определенные трудности. С одной стороны, обсуждалась возможность поражения печени в рамках саркоидоза, о чем свидетельствовали 10-кратное увеличение АПФ сыворотки, МСКТ-морфологические паттерны гранулематозного поражения легких и печени. С другой стороны, имелись признаки ПБЦ (АМА М2+, дуктопения), а при балльной системе оценки АИГ (АНФ+, перипортальная лимфогистиоцитарная инфильтрация, ступенчатые некрозы — 17 баллов) получены клинико-лабораторные данные в пользу вариантной формы аутоиммунной болезни печени. Диагноз был сформулирован следующим образом: генерализованный саркоидоз с поражением легких, ВГЛУ, кожи (синдромом Шегрена), суставов, печени — гранулематозный гепатит с элементами АИГ/ПБЦ.

Таким образом, у больной 32 лет наблюдался саркоидоз легких (по данным МСКТ, повышение содержания АПФ в сыворотке крови) с внелегочными поражениями и развитием своеобразного гранулематозного поражения печени, воспроизводящего по клинико-лабораторным (высокие титры АЛТ, АМА М2 и АНФ) признакам вариантную форму АИГ/ПБЦ. Длительная иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами в сочетании с урсофальком привела к стабилизации заболевания в целом (саркоидоз и АИГ/ПБЦ).

Саркоидоз относится к системным гранулематозным заболеваниям неизвестной этиологии с преимущественным поражением легких, лимфатических узлов, глаз, кожи, центральной нервной системы, сердца, морфологическими признаками поражения которых является образование неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем [11—13]. Клиническая картина заболевания очень разнообразна и варьирует от малосимптомных форм, ограничивающихся только внутригрудными изменениями в виде лимфаденопатии, до выраженных нарушений функций различных органов [13—15].

Обычно наблюдается латентное поражение печени, и только у 10—25% больных саркоидоз сопровождается транзиторным повышением уровня трансаминаз и ЩФ [15], у 5 и 15% больных соответственно регистрируют увеличение печени и селезенки [11]. В ряде случаев встречаются формы заболевания с кожным зудом, желтухой, портальной гипертензией и кровотечением из вен пищевода и желудка, печеночно-клеточной недостаточностью и формированием цирроза печени [10, 11].

В отечественной литературе имеется описание прогрессирующего варианта саркоидоза у мужчины 42 лет. Первоначально диагноз саркоидоза был установлен на основании обнаружения увеличенных ВГЛУ. Через 5 мес зарегистрированы повышение ферментов цитолиза (АЛТ до 4 норм) и выраженный холестаз (ГГТ — 10 норм) без признаков печеночно-клеточной недостаточности, но с быстрым развитием портальной гипертензии в виде ВРВП I степени, значительной спленомегалии (170×60 мм), расширения селезеночной вены и формированием гепаторенальных и спленоренальных анастомозов [16].

Предполагают, что тяжесть саркоидоза и риск внелегочных поражений определяется генетической предрасположенностью, в частности, установлена взаимосвязь системного CD4⁺ Т-клеточного ответа с активностью гранулематозного воспаления в интерстиции легких. В присутствии антиген-презентирующих клеток, экспрессирующих HLA молекулы II класса, пролиферирующие Т-клетки могут высвобождать Th₁-цитокины (преимущественно интерлейкин-2 и интерферон-гамма), обеспечивающие локальный клеточный иммунный ответ и формирование гранулем в органах [11, 17]. Наблюдение семейных случаев саркоидоза и различия в частоте выявления у лиц белой расы и афроамериканцев подтверждают гипотезу ведущей роли генетических факторов при саркоидозе, причем специфические HLA-генотипы ответственны за формирование определенного фенотипа саркоидоза в большей степени, чем за общую предрасположенность к заболеванию [11, 15]. Показано, например, что HLA-DQ B1*0201 и HLA—DRB1*0301 тесно коррелируют с остротой болезни и хорошим прогнозом, аллель В8 антигена HLA I класса встречается при остром саркоидозе Лефгрена, а аллели DRB1 и DQB1 антигена HLA II класса — при хроническом саркоидозе [17]. Кроме того, развитие саркоидоза связывают с полиморфизмом генов, ответственных за экспрессию АПФ, фактора некроза опухоли-α [18]. В качестве запускающих стимулов гранулематозной реакции обсуждают роль антигенов микобактерий туберкулеза, которые могут индуцировать гранулематозный ответ у генетически предрасположенных людей. Обсуждают также, что у части больных — носителей HLA-DRB1*1101, определяющего повышенный риск развития саркоидоза, микобактерии туберкулеза индуцируют гранулематозное воспаление, которое в дальнейшем прогрессирует в отсутствии инфекционного агента. Специфическая противотуберкулезная терапия оказывается неэффективной [18, 19]. К факторам внешней среды, способствующим саркоидозу, относят экспозицию к неорганическим частицам, инсектицидам, промышленной пыли, продуктам горения [11, 12].

Генетические детерминанты при различных вариантах системных гранулематозов, включая редкие поражения печени и ПБЦ, активно изучаются. У жителей Северной Европы первичной аллелью восприимчивости к заболеванию предполагается DRB1*0801, в Японии — DRB1*0803. У больных с III и IV стадиями ПБЦ аллель DRB1*0801 выявлялась в 24% случаев, при I и II стадиях — только в 5%, продемонстрирована зависимость генерализованного саркоидоза с аллелью HLA-DR8 [17].

Имеются данные, что системный саркоидоз является наиболее частой причиной появления гранулем в печени при инфекциях, в особенности вызванных вирусами гепатита В и С, иммунодефицита человека, а также при проведении противовирусной терапии [20—24]. Несмотря на то, что вирусные агенты рассматриваются в качестве причины саркоидной реакции, предположение о вирусной этиологии саркоидоза не получило веских доказательств. Одним из предположений причин формирования саркоидоза при вирусных инфекциях и лечении интерфероном-α является стимуляция под влиянием этих факторов интерлейкина-2 и γ-интерферона, которые наряду с фактором некроза опухоли-α участвуют в иммунопатогенезе гранулематоза [25]. Обнаружение гранулем в печени больных хроническим гепатитом С может отражать существование двух заболеваний — хронического гепатита С и саркоидоза у предрасположенного к такой реакции больного [27].

Имеющиеся в литературе редкие описания внутригрудного и генерализованного гранулематоза касаются также сочетания саркоидоза и ПБЦ [28, 29]. Последнему и в отсутствие подобного сочетания свойственен гранулематоз — гранулемы обнаруживаются в ткани печени (в 40—50% случаях), абдоминальных лимфатических узлах, реже в других органах и тканях. Обсуждается возможность существования латентного, нераспознанного саркоидоза легких при ПБЦ с гранулемами в ткани печени.

Сочетание саркоидоза и АИГ встречается крайне редко [18, 25]. В литературе приводится наблюдение саркоидоза у 53-летней женщины из Японии, страдающей системной красной волчанкой (СКВ) и АИГ, диагноз которых основывался на балльной оценке СКВ по критериям Американской ревматологической ассоциации и АИГ по критериям Интернациональной группы по изучению аутоиммунного гепатита [25, 27]. Саркоидоз диагностирован на основании патологического накопления изотопа галлия в медиастинальных лимфатических узлах, усиления легочного рисунка с паттернами саркоидного альвеолита и интерстициального легочного фиброза, наличия увеита, а также повышенного в сыворотке крови маркера активности саркоидоза — АПФ. Спустя год после начала терапии глюкокортикостероидами наблюдалась положительная динамика со стороны легких.

Вариантные формы АИГ встречаются в любом возрасте, но чаще у женщин до 40 лет. Причины развития перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ остаются неизвестными. Обращают на себя внимание сходные генетические и иммунологические аспекты данных заболеваний, сходство запускающих факторов развития перекрестного синдрома [30]. Среди возможных этиологических факторов развития вариантных АИГ/ПБЦ, также как и при изолированных формах, обсуждаются вирусные агенты (вирусы гепатита А, В, С, вирус Эпштейна—Барр), бактерии (микобактерии, кишечная палочка), дрожжевые грибы, токсины, лекарственные препараты [4, 5, 10].

При гистологическом исследовании определяются характерные для АИГ признаки перипортального гепатита, но вместе с тем часто наблюдаются и нехарактерные морфологические изменения — поражение желчных протоков в виде их пролиферации и негнойного деструктивного холангита, стеатоз печени и скопление лимфоидных клеток в портальных трактах. При вариантной форме АИГ/ПБЦ больные предъявляют жалобы на усиливающуюся слабость, ярко выраженный астенический синдром, повышенную утомляемость, отсутствие работоспособности, боли в мышцах и суставах. Типичные для гепатита биохимические изменения характеризуются лабораторными показателями холестаза, однако интенсивный кожный зуд, ксантелазмы или гиперпигментация кожи встречаются редко. Биопсия печени не имеет самостоятельной диагностической ценности при атипичных формах АИГ. Хотя при ретроспективном анализе результатов биопсии печени у 92% больных с вариантными формами аутоиммунных заболеваний печени описывают гистологические маркеры АИГ, достоверно выделить самостоятельные нозологические единицы с учетом иммунологических маркеров не удается. Так, известно, что АМА могут выявляться у 20% больных АИГ с колебаниями титра от 1:5 до 1:1280, у части больных могут исчезать или персистировать в сыворотке до 27 лет без эволюции в ПБЦ [10, 28,29]. В то же время показано, что М2 фракция АМА достоверно чаще обнаруживается при ПБЦ.

Таким образом, наши наблюдения свидетельствуют о возможности развития своеобразной формы аутоиммунного заболевания печени (АИГ/ПБЦ) и генерализованного саркоидоза. Сопоставление комплекса клинико-лабораторных признаков и морфологической картины позволило с высокой долей вероятности установить диагноз и определить рациональное лечение. У первой больной (с вариантной формой АИГ/ПБЦ и присоединением саркоидоза) стабилизация реакций иммунного воспаления в печени и легких с высокой вероятностью позволяет предполагать длительную ремиссию. У второй пациентки прогрессирующее поражение печени как в рамках вариантной формы АИГ/ПБЦ, так и системного гранулематозного процесса, отражающего активный саркоидоз, обосновывает длительное назначение иммуносупрессивных препаратов. Накопление новых данных о генетических детерминантах, определяющих тип аутоиммунных нарушений, открывает реальные перспективы для расшифровки механизмов и разработки методов персонифицированной диагностики и лечения больных с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.