Термином микробиота кишечника обозначается совокупность различных видов микроорганизмов (бактерий, грибков, вирусов и т. д.), населяющих все отделы кишечника, преимущественно толстой кишки (35—50%). Микробиота кишечника представляет собой сложную и динамичную микробную экосистему, которая, по некоторым оценкам, содержит более 400 различных видов бактерий [1].

Микробиота кишечника участвует в обмене веществ, обеспечивая метаболизм пищевых компонентов и холестерина, участвует в кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот, синтезе витаминов, моторике кишечника, обеспечивает трофику кишечного эпителия и выступает в качестве барьера, защищающего кишечник от колонизации оппортунистическими и патогенными микроорганизмами, а также участвует в формировании адекватного иммунного ответа [2].

Изменения в качественном и/или количественном составе микробиоты кишечника и дисбаланс микрофлоры (дисбиоз) могут приводить к клинически значимым негативным последствиям для процесса пищеварения, снижению детоксикационной функции печени и развитию ряда заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и болезни печени [3—5].

Согласно определению, предложенному в 2001 г. Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций и ВОЗ, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватном количестве оказывают положительное влияние на здоровье хозяина [6]. Пробиотики могут входить в состав различных пищевых продуктов, включая лекарственные препараты и пищевые добавки. В состав пробиотиков входят многие штаммы нормальной кишечной микрофлоры, из которых наиболее часто используются Lactobacillus и Bifidobacterium. Также в состав пробиотиков могут входить живые культуры Streptococcus thermophilus, Saccharomyces cerevisiae, Esherichia coli, Enterococcus faecium и т. д.

Пробиотические штаммы микроорганизмов активируют иммунитет слизистой оболочки кишечника посредством стимулирования синтеза цитокинов, секреции IgA, фагоцитоза и производства веществ, которые ингибируют факторы бактериальной агрессии. Они также конкурируют за питательные вещества с патогенными бактериями и таким образом подавляют жизнедеятельность возбудителей. Пробиотики оказывают трофическое влияние на слизистую кишечника, стимулируя пролиферацию нормального эпителия, который поддерживает слизистый барьер кишечника, модулируют врожденные и адаптивные иммунные механизмы, тем самым предотвращая бактериальную транслокацию [7].

Бактерии, входящие в состав пробиотиков, должны обладать устойчивостью к низкой рН желудочного сока и желчным кислотам; сохранять жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); обладать адгезивностью к кишечному эпителию; быстро размножаться и колонизировать кишечник; быть способными к оптимальному росту в кишечнике и самоэлиминации; иметь естественное происхождение и быть безопасными при применении; обладать антагонизмом к условно-патогенной и патогенной микрофлоре; оказывать положительное влияние на здоровье человека; оставаться стабильными при хранении [8].

Предполагается, что пробиотики, содержащие жизнеспособные микроорганизмы, могут оказать положительное воздействие на кишечную микробиоту и, посредством этого, на течение ряда заболеваний. В клинической практике пробиотики нашли широкое применение для профилактики и лечения заболеваний ЖКТ, преимущественно ассоциированных с инфекцией, а также патологических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит расстройствам иммунитета.

В данном обзоре рассматривается применение пробиотиков при ВЗК, болезнях печени и инфекционных заболеваниях.

К воспалительным заболеваниям кишечника относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) — идиопатические рецидивирующие заболевания, при которых наблюдается хроническое иммунное воспаление различных отделов ЖКТ с развитием диареи и боли в животе. ЯК и БК имеют как наслаивающиеся друг на друга, так и самостоятельные клинические и патологические черты.

К факторам риска развития ВЗК относятся семейная предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, социальные и географические факторы, стресс, лекарства (нестероидные противовоспалительные препараты), повышенная кишечная проницаемость, применение оральных контрацептивов, ожирение, диета с повышенным содержанием углеводов [9].

Патогенез ВЗК выяснен не полностью, однако генетические факторы и факторы окружающей среды, такие как измененные кишечные бактерии и усиленная кишечная проницаемость играют свою роль в нарушении регуляции кишечного иммунитета, что приводит к воспалительному поражению кишечника. Не удалось обнаружить специфического фактора внешней среды, питания, инфекционного агента, служащего причиной ВЗК. В то же время, научные факты указывают на ключевую роль кишечной микробиоты в возникновении и прогрессировании ВЗК [11, 12].

ЯК и БК имеют много общего в морфологической картине воспаления, механизмах его развития и в клинических проявлениях. В отличие от ЯК, протекающего с изолированным поражением толстой кишки, при БК в патологический процесс могут вовлекаться любые отделы пищеварительного тракта. Клиническая картина БК характеризуется большей мозаичностью, имеются различия по видам осложнений, прогнозу и ответу на терапию.

Для лечения ВЗК используются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, циклоспорин, антитела к фактору некроза опухоли и другая биологическая терапия [13].

Поскольку микрофлора играет определенную роль в патогенезе ВЗК, ряд воздействий может быть направлен на модуляцию микробиоты кишечника. Этот эффект достигают несколькими путями: антибиотикотерапией, назначением про- и пребиотиков, изменением характера диеты и т. д. Полагают, что пробиотики, содержащие жизнеспособные организмы, могут оказать положительное воздействие на кишечную микробиоту и течение заболевания [14, 15].

В последние десятилетия во всем мире опубликованы данные множества рандомизированных клинических испытаний (РКИ) эффективности пробиотиков при ВЗК, однако при рассмотрении всех этих работ по отдельности невозможно составить целостного представления об их роли в лечении этой патологии. Это связано как с противоречивостью результатов этих РКИ, так и со значительной разнородностью групп сравнения, разными видами и дозировками пробиотиков, различными сроками наблюдения и т. д. Кроме того, во многих РКИ сравниваемые группы были малочисленны, из-за чего при их сравнении было невозможно достичь статистической значимости. В связи с этим появились метаанализы, в которых синтезировались данные нескольких отдельных РКИ.

Всего к 2016 г. были опубликованы результаты 36 метаанализов, в которых синтезировались данные РКИ, изучавших эффективность пробиотиков в отдельных подгруппах пациентов с ВЗК, но ни один из них не объединял всю совокупность РКИ по этой проблеме.

При оценке методологического качества этих метаанализов по рейтинговой системе Канадского агентства по лекарствам и технологиям здравоохранения (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) 4, 24 и 8 из них были классифицированы как имеющие высокое, умеренное и низкое качество соответственно, а некоторые из них имели серьезные ограничения [16]. Например, несколько метаанализов объединяли РКИ пробиотиков и синбиотиков, в других одновременно оценивали РКИ, проведенные в детских и взрослых популяциях [17—22].

Наиболее современное, полное и структурированное представление о накопленной к настоящему времени доказательной базе применения пробиотиков при ВЗК у взрослых представлено в систематическом обзоре с метаанализом РКИ, результаты которого опубликованы в 2017 г. [23].

Всего в обзор было включено 22 РКИ, в которых изучалась эффективность пробиотиков в индукции ремиссии при активном ЯК (8 РКИ), противорецидивная эффективность при ЯК (6 РКИ), эффективность в индукции ремиссии при активной БК (2 РКИ), противорецидивная эффективность при БК (2 РКИ) и после резекции кишки при БК (4 РКИ).

Всего в обзор было включено 8 РКИ, в которых изучалась эффективность пробиотиков в индукции ремиссии при активном ЯК. В одном из них пробиотики сравнивались с 5-АСК, а 7 остальных были плацебо-контролируемыми. РКИ, в котором проводилась сравнительная оценка пробиотиков (Escherichia Coli Nissle 1917) и 5-АСК (месалазин) для индуцирования ремиссии при активном ЯК, включало 116 пациентов. Лечение в обеих группах проводилось в течение 12 нед; при включении в РКИ пациенты обеих групп в течение 1 нед получали гентамицин [24].

Ремиссии не достигли 18 (31,6%) из 57 пациентов, получавших пробиотики, и 15 (25,4%) из 59 пациентов, получавших 5-АСК (относительный риск — ОР не достичь ремиссии 1,24; 95% ДИ 0,70—2,22). Неблагоприятные побочные эффекты лечения имели место у 9 (15,8%) пациентов в группе пробиотиков и у 7 (11,9%) в группе больных, принимавших 5-АСК (p=0,54).

В 7 плацебо-контролируемых РКИ [25—31] входили в общей сложности 535 пациентов с активным ЯК. В общей сложности 166 (56,3%) из 295 пациентов, получавших пробиотики, не достигли ремиссии по сравнению с 159 (66,3%) из 240 принимавших плацебо (ОР 0,86; 95% ДИ 0,68—1,08). Данные о неблагоприятных эффектах лечения были предоставлены в 6 РКИ [25—28, 30, 31]. Неблагоприятные явления возникли у 69 (24,6%) из 281 пациентов, получавших пробиотики, и у 28 (12,4%) из 226 рандомизированных в группы плацебо, хотя эта разница не была статистически значимой (ОР 1,21; 95% ДИ 0,64—2,27).

В 3 исследованиях с общим числом пациентов 319 использовали VSL#3 («Ferring Pharmaceuticals Ltd.», Великобритания) — комбинированный пробиотик, состоящий из штаммов Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus и Streptococcus thermophilus [26, 29, 30].

В ходе отдельного метаанализа этих 3 РКИ показано, что 91 (56,2%) из 162 пациентов, получавших VSL#3, и 118 (75,2%) из 157 из групп плацебо не смогли достичь ремиссии (ОР 0,74; 95% ДИ 0,63—0,87). Число больных, которых необходимо лечить VSL#3, чтобы предупредить одно недостижение ремиссии при активном ЯК (NNT), составило 5 (95% ДИ 4—10). В двух РКИ с участием 140 пациентов в группах вмешательства применялся пробиотик Escherichia Coli Nissle 1917. Ремиссии не достигли 56 (58,9%) из 95 пациентов, получавших пробиотик по сравнению с 18 (40,0%) из 45 в группах плацебо (ОР неспособности достичь ремиссии 1,56; 95% ДИ 0,44; 5,53).

В 3 из 6 РКИ, в которых изучалась противорецидивная эффективность пробиотиков у больных с клинической ремиссией ЯК, пробиотики сравнивались с 5-АСК [32—34], а 3 РКИ [35—37] были плацебо-контролируемыми. 3 РКИ, в которых для сравнения применялся 5-АСК, включали в общей сложности 555 пациентов с клинической ремиссией ЯК.

Рецидив произошел у 110 (39,7%) из 277 пациентов, получавших пробиотики, и у 109 (39,2%) из 278, принимавших 5-АСК. ОР рецидива у пациентов с клинической ремиссией ЯК, лечившихся пробиотиками, против принимавших 5-АСК составил 1,02 (95% ДИ 0,85—1,23). Неблагоприятные побочные явления были зарегистрированы у 73 (25,6%) пациентов, принимавших пробиотики, и у 66 (23,2%) пациентов, получавших 5-АСК (ОР 1,09; 95% ДИ 0,71—1,67).

В 3 плацебо-контролируемых РКИ [35—37] участвовали 122 пациента с клинической ремиссией ЯК, из которых рецидив произошел у 32 (49,2%) из 65 пациентов, получавших пробиотики, и у 42 (73,7%) из 57 групп плацебо (ОР 0,62; 95% ДИ 0,33—1,16). Только в одном из этих РКИ сообщалось о неблагоприятных побочных явлениях, причем все они были зафиксированы у принимавших плацебо [37].

Эффективность пробиотиков в индукции ремиссии при активной БК изучалась только в 2 плацебо-контролируемых РКИ, включавших в общей сложности 37 пациентов [38, 39]. Из них 6 (31,6%) из 19 пациентов, получавших пробиотики, не смогли достичь ремиссии по сравнению с 6 (33,3%) из 18 из групп плацебо (ОР 0,99; 95% ДИ 0,57—1,72). Только в одном из этих РКИ сообщалось о неблагоприятных побочных явлениях, которые наблюдались только группе плацебо [38].

В обзор вошло только 2 РКИ (n=195), в которых сравнивалась противорецидивная эффективность пробиотиков [40, 41]. Обострение случилось у 52 (52%) из 100 пациентов, получавших пробиотики, и у 50 (52,6%) из 95 пациентов групп плацебо (ОР рецидива 1,03; 95% ДИ 0,70—1,51). Только в одном из этих РКИ [40] сообщилось о неблагоприятных побочных явлениях, которые возникли у 49 (58,3%) из 84 пациентов групп пробиотиков и у 45 (55,6%) из 81 принимавших плацебо (p=0,72).

Всего в обзор включено 4 плацебо-контролируемых РКИ (n=333), в которых изучалась эффективность пробиотиков с точки зрения предотвращения либо клинического, либо эндоскопического рецидива БК во время ремиссии после резекции кишки [43—46]. В 3 из этих 4 РКИ изучаемым исходом был клинический рецидив, который наблюдался у 28 (26,7%) из 105 пациентов, получавших пробиотики, и у 28 (25,9%) из 108, получавших плацебо (ОР 1,06; 95% ДИ 0,59; 1,92) [43—45].

Сведения об эндоскопических рецидивах активности болезни представлены во всех 4 РКИ. Для определения эндоскопического рецидива применялась шкала Рутгеертса [42] с оценкой в баллах от 1 до 4.

Результаты этих РКИ показали, что пробиотики не предотвращают эндоскопический рецидив БК. В 3 РКИ сообщалось о неблагоприятных побочных явлениях, которые наблюдались у 39 (30,2%) из 129 пациентов, получавших пробиотики, и у 52 (38,8%) из 134, входивших в группы плацебо (ОР 0,81; 95% ДИ 0,61—1,08) [43, 45, 46].

Таким образом, в целом данный систематический обзор и метаанализ продемонстрировал, что пробиотик VSL#3 способствует индуцированию ремиссии при активном ЯК с NNT=5. Также установлено, что пробиотики могут быть столь же эффективными, как 5-АСК в предотвращении рецидива ЯК, находящегося в стадии ремиссии. Не выявлено преимуществ пробиотиков перед плацебо в индуцировании ремиссии при активной БК, предотвращении рецидива БК в стадии ремиссии или предотвращении клинического или эндоскопического рецидива БК после ее хирургического лечения. Сравнение частот возникновения неблагоприятных побочных явлений при лечении пробиотиками, плацебо и 5-АСК не выявило статистически значимых различий.

Печеночная энцефалопатия — распространенное осложнение хронических заболеваний печени, представляющее собой дисфункцию головного мозга вследствие печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования и проявляющееся широким спектром неврологических и психических нарушений (от субклинических проявлений до комы). Основными лекарственными средствами для лечения печеночной энцефалопатии являются неабсорбируемые дисахариды (лактулоза), антибиотики (рифаксимин).

Интерес к применению пробиотиков при печеночной энцефалопатии связан с накопленными к настоящему времени научными данными о существенной роли микробиоты кишечника в патогенезе заболеваний печени. Известно, что длительно существующий дисбиоз кишечника, в особенности синдром избыточного бактериального роста, приводит к развитию неалкогольного стеатоза и стеатогепатита, внутрипеченочного интралобулярного холестаза, а также функциональных нарушений внепеченочных желчных путей [47].

Возможности воздействия на кишечную микрофлору сегодня активно изучаются, но пока являются довольно ограниченными. Большинство исследований посвящено диетической коррекции, воздействию пре- и пробиотиков. Наиболее полно доказательная база относительно применения пробиотиков при печеночной энцефалопатии представлена в недавно опубликованном Кохрейновском обзоре (2017 г.) [48].

Авторы обзора обобщили РКИ, опубликованные до июня 2016 г. включительно, в которых изучались любые пробиотики в любой дозировке в сравнении или с плацебо, или с отсутствием вмешательства, или с любым другим лечением у пациентов с любой степенью острой или хронической печеночной энцефалопатии.

Всего в обзор было включено 21 РКИ (n=1420). Из них в 14 пробиотики сравнивали с плацебо или с отсутствием лечения, а в 7 — с лактулозой. Длительность лечения колебалась от 10 до 180 дней. Наиболее часто используемым пробиотиком был VSL#3.

По сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства пробиотики не оказывали никакого влияния на смертность (7 РКИ; n=404; ОР 0,58; 95% ДИ 0,23—1,44).

Неполное разрешение симптомов печеночной энцефалопатии реже наблюдалось среди пациентов, получавших пробиотики (10 РКИ; n=574; ОР 0,67; 95% ДИ 0,56—0,79). По сравнению с отсутствием лечения, среди пациентов с минимальной печеночной энцефалопатией, получавших пробиотик, реже развивалась клинически явная энцефалопатия (10 РКИ; n=585; ОР 0,29; 95% ДИ 0,16—0,51), но влияние на частоту госпитализаций и отказ/изменение лечения было неопределенным. По сравнению с отсутствием лечения пробиотики улучшали качество жизни, однако этот вывод базируется на трех испытаниях с низким качеством доказательств.

У пациентов, принимавших пробиотики, уровень аммиака плазмы был ниже, чем при отсутствии лечения (10 РКИ; n=705; средняя разница 8,29 ммоль/л; 95% ДИ 13,17—3,31).

Все РКИ, в которых пробиотики сравнивались с лактулозой, были очень низкого качества, и результаты сравнения по всем изучаемым показателям были статистически незначимыми: смертность от всех причин (2 РКИ; n=200; ОР 5,0; 95% ДИ 0,25—102,00); неполное разрешение симптомов (7 РКИ; n=430; ОР 1,01; 95% ДИ 0,85—1,21); осложнения, связанные с развитием клинически явной печеночной энцефалопатии (6 РКИ; n=420; ОР 1,17; 95% ДИ 0,63—2,77); число госпитализаций (1 РКИ; n=80; ОР 0,33; 95% ДИ 0,04—3,07); непереносимость препаратов, ведущая к прекращению лечения (3 РКИ; n=220; ОР 0,35; 95% ДИ 0,08—1,43); изменение/отказ от лечения (7 РКИ; n=490; ОР 1,27; 95% ДИ 0,88—1,82); качество жизни (1 РКИ; n=69); концентрация аммиака в плазме (6 РКИ; n=325; средняя разница –2,93 ммоль/л; 95% ДИ 9,36—3,50).

На основании результатов обзора его авторы пришли к выводу, что в сравнении с плацебо или отсутствием вмешательства применение пробиотиков у больных с печеночной энцефалопатией улучшает восстановление, предупреждает развитие клинически явной печеночной энцефалопатии, повышает качество жизни и приводит к снижению плазменных концентраций аммиака, но незначительно или вовсе не влияет на смертность. Преимущество пробиотиков перед лактулозой при печеночной энцефалопатии оценить невозможно из-за очень низкого качества имеющихся доказательств. Для выяснения истинной эффективности пробиотиков при печеночной энцефалопатии необходимо проведение высококачественных РКИ, отвечающих стандартам их осуществления и представления результатов.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это заболевание или спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в печени с развитием стеатоза с поражением более чем 5% гепатоцитов, при отсутствии употребления алкоголя в токсических дозах, использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений [49]. НАЖБП — мультисистемное заболевание, повышающее риск сахарного диабета 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистой патологии, хронической болезни почек, остеопороза и гипогонадизма [50]. В настоящее время во всем мире отмечается рост заболеваемости НАЖБП, в результате чего она становится наиболее распространенной формой поражения печени среди населения индустриально развитых стран. НАЖБП может протекать в различных формах от печеночного стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени, а также является одной из причин развития гепатоцеллюлярного рака [51].

Как и при печеночной энцефалопатии, интерес к применению пробиотиков при НАЖБП связан с научными данными о существенной роли микробиоты кишечника в патогенезе заболеваний печени. Недавние публикации также указывают на потенциальную роль микрофлоры в развитии НАЖБП. Поскольку печень и кишечник анатомически связаны посредством печеночной портальной системы, кишечная микрофлора и ее метаболические побочные продукты могут влиять на печеночную патологию [52]. В связи с этим пробиотики были предложены в качестве варианта лечения НАЖБП из-за их модулирующего влияния на микробиоту. Микробиота кишечника реализует свое действие через формирование инсулинорезистентности, влияние на метаболизм липидов, белков и углеводов и индукцию ожирения, а также гепатотоксичных бактериальных продуктов, таких как этанол [53].

В 2007 г. были опубликованы результаты Кохрейновского систематического обзора о влиянии пробиотиков и синбиотиков на ожирение, инсулинорезистентность, СД2 и НАЖБП [54]. Авторы провели систематический поиск РКИ, изучивших применение пробиотиков при НАЖБП, среди публикаций, имевшихся в пяти базах данных к маю 2006 г. без ограничения давности и языка. Критериями отбора были РКИ, оценивающие лечение НАЖБП пробиотиками в любой дозе, продолжительности, независимо от пути введения по сравнению с отсутствием вмешательства, плацебо или других методов.

В результате не было найдено ни одного РКИ, соответствующего критериям включения. Из предварительных данных двух пилотных нерандомизированных исследований следовало, что пробиотики могут хорошо переноситься, улучшать показатели функции печени и уменьшать уровни маркеров перекисного окисления липидов. Авторы пришли к выводу, что из-за отсутствия РКИ невозможно ни поддержать, ни опровергнуть наличие пользы от применения пробиотиков у пациентов с НАЖБП.

После публикации этого систематического обзора и по настоящее время было проведено по крайней мере 5 РКИ. В плацебо-контролируемом РКИ R. Aller и соавт. [55] изучалось влияние пробиотиков L. bulgaris и S. thermophilus на различные параметры функции печени и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты РКИ показали, что прием изучаемых пробиотиков в сравнении с плацебо привел к снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), в связи с чем авторы сделали вывод о положительном влиянии пробиотиков на функцию печени.

В другом двойном слепом РКИ в течение 8 нед сравнивалось применение пробиотического йогурта, содержащего L. acidophilus La5 и B. lactis Bb12 (n=36), с приемом обычного йогурта (n=36) у пациентов с НАЖБП. Потребление Bb12 приводило к снижению уровней сывороточного содержания АЛТ, АСТ, триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности [56].

Позднее A. Alisi и соавт. [57] опубликовали результаты РКИ, в котором сравнивалось влияние VSL#3 (n=22) и плацебо (n=22) на тяжесть жирового гепатоза (по УЗИ) у детей с НАЖБП. Лечение проводилось в течение 4 мес. У детей, принимавших VSL#3, выявлено значительное снижение тяжести жирового гепатоза и индекса массы тела. Эти данные, по мнению авторов РКИ, свидетельствуют о том, что применение VSL#3 может облегчить тяжесть жирового гепатоза и, следовательно, предотвратить прогрессирование НАЖБП.

В РКИ P. Vajro и соавт. [58] было показано, что у детей с ожирением и НАЖБП прием пробиотика L. rhctmnosus GG ассоциирован со значительным снижением титра сывороточных антител к пептидогликан-полисахариду, которые являются косвенными показателем тяжести синдрома избыточного бактериального роста тонкой кишки. Кроме того, в группе, получавшей пробиотик, отмечено улучшение функции печени в виде снижения АЛТ.

Также в плацебо-контролируемом РКИ A. Sepideh [59] было показано положительное влияние пробиотиков на гликемические (глюкоза, инсулин, резистентность к инсулину) и воспалительные (TNF-α и IL-6) показатели у больных НАЖБП.

Результаты этих 5 РКИ мало что добавляют к выводам авторов Кохрейновского обзора 2007 г., так как во всех этих работах изучались косвенные (суррогатные) критерии оценки (показатели функции печени и т. п.), а не клинически значимые исходы, такие как смертность, развитие ишемической болезни сердца, СД2, хронической почечной недостаточности и т. д.

Таким образом, при существующей в настоящее время доказательной базе невозможно сделать вывод ни за, ни против применения пробиотиков при НАЖБП.

ВОЗ определяет диарею как жидкий или водянистый стул 3 раза в сутки и более или чаще обычного для конкретного человека. Диарея считается острой, если ее продолжительность составляет менее 14 дней. Тяжелая диарея приводит к обезвоживанию организма и может представлять угрозу для жизни, особенно у детей раннего возраста и людей, страдающих от недостаточности питания или имеющих ослабленный иммунитет. Тем не менее пероральная регидратация не уменьшает частоту дефекаций и не сокращает продолжительность диареи [60]. Поэтому, помимо оральной или внутривенной регидратации, применяются различные методы лечения, в т. ч. пробиотики [61, 62].

В Кохрейновском систематическом обзоре (2010 г.), включившем 63 РКИ (7 у взрослых и 56 у детей) с общим числом участников 8014 (1525 взрослых и 6489 детей), изучалось влияние различных пробиотических препаратов на клинические исходы инфекционной диареи [63]. Авторы не смогли оценить эффективность пробиотиков у взрослых с инфекционной диареей из-за гетерогенности в определении исходов и продолжительности диареи.

Среди детей пробиотики уменьшали среднюю продолжительность диареи в среднем на 24,8 ч (95% ДИ 33,6 — –15,9), а также частоту дефекаций на 2-й день после начала лечения (стандартизированная средняя разница –0,80; 95% ДИ –1,14 — –0,45). Пробиотиками, которые значительно уменьшали длительность диареи, были L. casei GG и S. boulardii, а также комбинация L. delbrueckii, L. acidophilus, S. thermophilus, Bacillus bifidum и S. boulardii, или комбинация L. acidophilus, L. rhamnosus, B. longum и S. Boulardii.

В метаанализе 9 плацебо-контролируемых РКИ, включавших 765 детей, C. Van Niel и соавт. [64] оценивали влияние штаммов Lactobacillus на длительность симптомов острой инфекционной диареи. Было установлено, что пробиотики уменьшают продолжительность диареи на 0,7 дня и ее частоту на 2-е сутки до 1,6 раза в день. По результатам метаанализа, пациенту необходимо получать минимум 10 млн КОЕ в течение первых 48 ч для снижения длительности диареи более чем на половину дня.

8 РКИ, изучавших эффективность пробиотиков в лечении острой инфекционной диареи у детей, были включены в систематический обзор J. Applegate и соавт. [65]. В исследованиях использовались как различные комбинации пробиотиков, так и моно-штаммы. Результаты показали снижение продолжительности диареи на 14% (95% ДИ 24,2—3,8), а частоты дефекаций на 2-й день лечения — на 13,1% (95% ДИ –25,3 — –0,8%).

В 2014 г. был опубликован обзор Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) о применении пробиотиков при остром гастроэнтерите [66]. Из обзора следует, что их применение приводит к сокращению длительности диареи примерно на один день. Эффективность пробиотиков зависит от используемого штамма и дозы. Пробиотиками с более высоким уровнем доказательности и большей силой рекомендации являются L. rhamnosus GG и Saccharomyces boulardii. Пробиотические штаммы L. reuteri DSM 17938 и L. acidophilus LB имеют меньшую силу рекомендации из-за слабых доказательств. Остальные пробиотики не могут быть рекомендованы.

В метаанализ S. Sazawal и соавт. [67] было включено 34 плацебо-контролируемых РКИ по изучению профилактической эффективности пробиотиков при разных видах острой диареи как у взрослых, так и у детей. Пробиотики уменьшали риск диареи, ассоциированной с антибиотиками, на 52% (95% ДИ 35—65), риск диареи у путешественников — на 8% (95% ДИ 6—21) и острой диареи с различными причинами — на 34% (95% ДИ 8—53).

У детей прием пробиотиков приводил к снижению риска диареи на 57% (95% ДИ 35—71), у взрослых — на 26% (95% ДИ 7—49). Профилактическая эффективность пробиотических штаммов S. boulardii, L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. bulgaricus как по отдельности, так и в комбинации двух или более штаммов существенно не различалась.

Результаты приведенных выше исследований говорят, что пробиотики для лечения острой инфекционной диареи не следует применять у взрослых ввиду отсутствия убедительных доказательств их эффективности, но они могут быть рекомендованы для лечения острой инфекционной диареи у детей.

Диареей путешественников (ДП) называется диарея, которая возникает в результате острой кишечной инфекции вирусной, бактериальной или паразитарной природы, приобретенных во время поездки в другую страну. Наиболее вероятными возбудителями кишечных инфекций при ДП являются распространенные во всем мире Escherichia coli, ротавирусы, шигеллы, сальмонеллы и Campilobacter jejuni. Основной мерой предупреждения ДП является строгое следование правилам личной гигиены, но предпринимаются попытки ее профилактики с помощью пробиотиков.

Результаты метаанализа 12 РКИ со слепым контролем [68] показали, что в 6 из них прием пробиотиков способствовал предотвращению Д.П. Один продемонстрировал тенденцию, благоприятствующую использованию пробиотиков, а в 5 РКИ не выявлено существенной разницы между группами, получавшими пробиотики, и группами контроля. Когда в метаанализ были включены все 12 РКИ, отмечен положительный эффект в пользу использования пробиотиков (ОР 0,85; 95% ДИ 0,79—0,91). Эффективными в профилактике ДП оказались пробиотические штаммы S. boulardii и смесь L. acidophilus и B. bifidum.

Однако в связи с тем, что в 5 РКИ пользы от пробиотиков выявлено не было, следует считать, что накопленных к настоящему времени доказательств недостаточно для рекомендации о применении пробиотиков для профилактики ДП. Противоречивые результаты РКИ могут быть вызваны различиями в изученных популяциях и местах путешествий, типе пробиотиков, дозе и продолжительности лечения. Для выяснения роли пробиотиков в предотвращении ДП необходимы дальнейшие исследования, контролирующие эти факторы.

Инфекция Clostridium difficile (CD-инфекция, CD-ассоциированная диарея) является наиболее распространенной причиной диареи, связанной с применением антибиотиков. С 2000 г. распространенность CD-инфекции значительно выросла. Основными факторами риска развития CD-инфекции являются пожилой возраст, госпитализация, применение антибиотиков, иммуносупрессия, операции на ЖКТ и использование ингибиторов протонной помпы [69].

Возможность лечения CD-инфекции анализировалась в Кохрейновском обзоре [70], включавшем 4 РКИ, в которых изучалось использование пробиотиков в сочетании с антибиотиками. 3 РКИ были проведены с использованием S. boulardii и одно с L. plantarum для лечения начального эпизода или рецидива CD-инфекции у взрослых. Число пациентов было небольшим, имелись просчеты в методике проведения РКИ. Только в одном из РКИ с применением S. boulardii выявлена эффективность этого пробиотика, который сократил продолжительность диареи (ОР 1,33; 95% ДИ 1,02—1,74) и риск рецидива после прекращения лечения (ОР 0,59; 95% ДИ 0,35—0,98). В 3 других РКИ было показано, что применение комбинации пробиотиков с антибиотиком не имеет преимуществ перед применением только антибиотика относительно продолжительности или интенсивности диареи, риска рецидива, или побочных эффектов.

В последние годы были опубликованы результаты нескольких систематических обзоров и метаанализов, в которых оценивалась роль пробиотиков в первичной и вторичной профилактике CD-инфекции. Первичная профилактика изучалась в систематическом обзоре S. Johnson и соавт. [71], который включал 11 плацебо-контролируемых РКИ у взрослых. Результаты показали, что S. boulardii (4 РКИ) и комбинация L. acidophilus, L. casei и L. rhamnosus (3 РКИ) эффективнее плацебо (ОР 0,39; 95% ДИ 0,19—0,18).

Метаанализ H. Szajewska и соавт. [72] объединил РКИ, изучавшие профилактическую эффективность пробиотиков в отношении CD-инфекции у детей. Его результаты показали значительное снижение риска CD-инфекции с применением S. boulardii и комбинации L. acidophilus, L. casei и L. rhamnosus, но не с применением L. GG.

Применение пробиотиков для вторичной профилактики (т.е. при рецидивирующей CD-инфекции) изучалось в трех систематических обзорах и метаанализах [70, 73, 74]. В Кохрейновском обзоре [70] было показано, что применение S. boulardii ассоциировалось со снижением риска рецидива CD-инфекции (ОР 0,59; 95% ДИ 0,35—0,98).

Систематический обзор O’Horo и соавт. [73] включал 8 РКИ, из них 4 с применением S. boulardii, 3 с применением Lactobacillus spp. и одно с применением нетоксического штамма Clostridium difficile. Наилучшие результаты были получены при использовании S. boulardii с положительным эффектом в 2 из 4 РКИ. Однако в одном из этих РКИ не контролировалось применение антибиотиков, а в другом положительный эффект был получен только при использовании пробиотика в комбинации с ванкомицином.

В систематический обзор и метаанализ C. Evans и S. Johnson [74] было включено 4 РКИ: первое показало, что комбинация антибиотиков с S. boulardii была более эффективной для предотвращения второго э?