Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Булгаков С.А.

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Агонисты опиатных рецепторов в гастроэнтерологической практике

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2015;4(1): 14‑18

Просмотров : 2137

Загрузок : 48

Как цитировать

Булгаков С.А. Агонисты опиатных рецепторов в гастроэнтерологической практике. Доказательная гастроэнтерология. 2015;4(1):14‑18.
Bulgakov SA. The use of agonists of opioid peptide receptors in the gastroenterological practice. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2015;4(1):14‑18. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/dokgastro201541-214-18

Авторы:

Булгаков С.А.

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (1)

В середине 70-х годов прошлого столетия были сформулированы основные положения диффузной нейроэндокринной системы организма, обнаружены и охарактеризованы новые семейства нейропептидов. Из этих семейств наиболее интересным и перспективным в свете дальнейшего изучения оказалось семейство опиоидных пептидов (ОП). ОП принято называть нейропептиды, взаимодействующие со специфическими опиатными (опиоидными) рецепторами (ОР) [1, 2]. ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5·105 Да, состоящий из белка и кислых липидов, в интактной мембране он соединен с аденилциклазой [3].

Система ОР гетерогенна и состоит из ряда популяций рецепторов с различной специфичностью. К наиболее охарактеризованным типам относятся рецепторы мю (µ), дельта (δ), каппа (κ), в меньшей степени ― рецепторы орфано, эпсилон, лямбда. У некоторых рецепторов обнаружены подтипы, например, κ1 и κ2. Наиболее изученными ОП являются энкефалины (лейцин- и метионин-энкефалины), эндорфины, динорфины, дерморфины и ряд других. Число фиксируемых в организме ОП постоянно расширяется. Обнаруженные О.П., их рецепторы и лиганды объединены в единую опиоидную систему, назначение которой ― поддержание оптимального статуса гомеостаза [4].

Накоплено огромное количество информации о биологических и фармакологических эффектах, присущих ОП [1, 5]. Эти пептиды обладают как центральными эффектами (психоневрологические и поведенческие реакции), так и возможностью оказывать влияние на периферические центры и органы, включая органы пищеварения. Высокое содержание опиоидов установлено в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в надпочечниках, в ганглиях вегетативной нервной системы, ОР всех типов определены в многочисленных нервных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также в мембранах гладкомышечных клеток пищеварительной системы. Гастроинтестинальные эффекты опиоидов, как правило, опосредованы δ-рецепторами и в меньшей степени ― μ-рецепторами [1]. Связь О.П. с соответствующими рецепторами оказывает выраженное и разнонаправленное действие на моторику пищеварительного канала. Активация κ-рецепторов приводит к угнетению моторной активности в результате блокады возбуждающих нейронов энтеральной нервной системы и к значительному аналгезирующему эффекту при висцеральных болевых реакциях. Μ- и δ-рецепторы оказывают стимулирующее влияние на моторику в результате блокады тормозных нейронов нервной системы ЖКТ [6].

В отношении результатов экспериментов по изучению влияния ОП на органы ЖКТ и их функциональных ответов необходимо подчеркнуть, что они, с одной стороны, многочисленны, но с другой ― во многом противоречивы. Расхождения результатов экспериментов и их трактовки, как правило, объясняются высокой гетерогенностью О.Р. Так, до настоящего времени нет четкой цельной картины о направленности секреторной реакции желез желудка на введение О.П. Известный польский физиолог S. Konturek демонстрировал в своих опытах на собаках стимулирующие свойства различных пептидов на желудочную секрецию [7], однако в наших экспериментах на собаках с изолированным желудком по Павлову и с фистулами желудка по Басову, а также на животных с денервированными желудочками по Генденгайну фиксировали достоверное угнетение желудочной секреции в ответ на введение лейцин-энкефалина [1]. Ингибирующее действие на желудочную секрецию нами наблюдалось и при введении собакам других пептидов [8]. Полученные эффекты блокировались специфическим антагонистом ОР — налоксоном, что указывало на опосредованность этих реакций О.Р. Подтверждение ингибирующих свойств ОП на желудочную секрецию можно найти в работах зарубежных авторов. Имеются данные, свидетельствующие о снижении уровня гастрина при введении животным лейцин-энкефалина [1]. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы в условиях введения опиоидов изучалась достаточно подробно. Можно говорить, что при центральном введении морфин и эндогенные опиоиды угнетают базальную секрецию, а при внутривенном введении фиксируется угнетение экзокринной секреции, стимулированной как гормональными стимулами, так и пищей [9]. При стимуляции ОР пропульсивная активность желудка снижается, а тонус других отделов желудка и двенадцатиперстной кишки повышается, что сказывается на снижении скорости эвакуации и пассажа содержимого желудка. Предполагается, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника и снижая его пропульсивную активность. За счет стимуляции центральных и периферических рецепторов опиоиды снижают секрецию воды и электролитов в кишечнике. Доказано участие эндогенных ОП в формировании ощущения голода и пищевого поведения.

В 70-е и 80-е годы прошлого века прогресс в области синтеза биологически активных пептидов был настолько стремителен, что создал основу для получения химическим путем не только самих эндогенных пептидов, но и их многочисленных аналогов. Эти аналоги часто обладают более избирательной биологической активностью, большей стабильностью и продолжительностью действия, чем природные соединения. Был разработан оригинальный аналог лейцин-энкефалина, получивший название даларгин [10, 11]. Он был синтезирован в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР (под руководством проф. М.И. Титова). В даларгине, в отличие от эндогенного лейцин-энкефалина, глицин заменен на Д-аланин, что ведет к замедлению расщепления пептида энкефалиназами, а к С-терминальной части молекулы энкефалина был добавлен аргинин. Положительно заряженный аргинин вводился для устранения проникновения даларгина в высшие отделы центральной нервной системы (ЦНС).

Произведенные замены послужили основанием для названия препарата ― Д-АЛа-нин-АРГИНин. В крови гексапептид даларгин расщепляется на несколько фрагментов, два из которых — N-терминальные пентапептид и тетрапептид — обладают опиоидноподобной структурой, а два других — D-Ala-Gly-Phe-Leu, а также Tyr-D-Ala-Gly — не имеют опиоидной активности. Время полураспада даларгина составляет около 2 мин. Даларгин является ОП периферического действия со своеобразным спектром действия на ОР висцеральных органов. Он преимущественно связывается с δ-рецепторами и в меньшей степени ― с μ-рецепторами. Даларгин практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает привыкания, физической зависимости и толерантности [10, 11]. Практически все фармакологические эффекты даларгина реализуются через опиоидные рецепторы, что подтверждается способностью антагониста ОР всех типов налоксона предупреждать или устранять эффекты гексапептида.

В ходе доклинических исследований даларгина были получены данные, указывающие на его высокие противоязвенные возможности. Этот гексапептид был тестирован на модели развития дуоденальных язв у крыс, вызванных цистеамином. Среди множества других протестированных соединений даларгин оказывал максимальное противоязвенное действие, блокируемое налоксоном, что свидетельствовало о взаимодействии пептида с периферическими рецепторами. При иммобилизационном стрессе у крыс даларгин уменьшал число эрозий и проявления воспаления в слизистой оболочке желудка. Несколько позднее были получены данные о целом ряде позитивных эффектов, которыми обладает гексапептид. Он умеренно ингибирует желудочную и панкреатическую секрецию, улучшает микроциркуляцию в зоне поражения, обладает иммуномодулирующими и антистрессорными свойствами.

Положительные качества пептида легли в основу создания лекарственного препарата. Первоначально даларгин предназначался для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Его эффективность была подтверждена в расширенных клинических испытаниях на базе шести медицинских центров, он демонстрировал высокий процент рубцевания гастродуоденальных язв в сравнительных испытаниях с блокаторами Н2-рецепторов гистамина и с плацебо [11, 12]. Побочные эффекты при внутримышечном введении пептида практически отсутствовали. В 90-е годы даларгин активно использовался клиницистами, однако отсутствие у препарата антиинфекционных свойств в отношении бактерии Helicobacter рylori (как и у других ОП) сдерживало его широкое применение. В последнее десятилетие он находит свое применение в лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентных к терапии и с недостаточным эффектом от лечения другими средствами.

Еще одной патологией, при которой даларгин демонстрирует высокую терапевтическую активность, является панкреатит и наиболее его грозная форма ― панкреонекроз. В 90-е годы клиницисты стали широко применять препарат в лечении острых и хронических панкреатитов. Клиническое использование даларгина в панкреатологии основывается на большом объеме экспериментальных изысканий. В работах, выполненных на собаках с интактной поджелудочной железой, была показана способность даларгина угнетать базальную секрецию и ингибировать синтез ферментов железы. Одновременно на модели острого геморрагического панкреатита, вызванного введением в вирсунгов проток аутожелчи, было продемонстрировано улучшение в панкреас микроциркуляции, пептид ограничивал очаги некроза, ускорял резорбцию некротического материала, уменьшал протеолитическую, кининогеназную и антитрипсиновую активность [13]. При сравнительном изучении эффективности даларгина, контрикала, 5-фторурацила продемонстрировано, что только гексапептид вызывал положительные изменения в сыворотке крови собак (биохимические показатели) и приостанавливал деструкцию экзокринной паренхимы железы.

В ряде клинических исследований была подтверждена возможность использования пептидного лекарства в терапии различных форм хронического панкреатита, что позволило определить место даларгина в алгоритме лечения этого заболевания [14]. Наши собственные результаты указывают на возможность использовать даларгин в лечении обострения (отечная форма) хронического алкогольного панкреатита [15]. Еще более широкое применение получил гексапептид в абдоминальной хирургии для лечения острого панкреатита и панкреонекроза. Некоторые авторы считают, что опиоидный пептидный препарат по своей терапевтической активности не уступает аналогу соматостатина ― октреотиду, а в ряде работ продемонстрирована эффективность комбинированного применения даларгина и аналогов соматостатина (октреотид и сандостатин) при лечении острого панкреатита [16]. При лечении патологии кишечника при помощи даларгина известны следующие данные: пептид оказывает позитивное репаративное и иммуномодулирующее действие у больных с дистальными формами язвенного колита, а также может применяться при лечении аллергической колопатии.

В последние годы лекарства, взаимодействующие с ОР, стали достаточно широко использоваться в лечении патологии кишечника. Действие опия на моторику кишечника и его антидиарейное влияние известно с древних времен, и на протяжении веков средство находило применение в медицине. Известно, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника, при этом эффекты морфина предотвращаются антагонистами ОР. В кишечнике различных животных имеется большое число ОР различных популяций, причем соотношение между μ- и δ-рецепторами существенно варьирует даже у отдельных видов животных. Была показана возможность образования лейцин- и метионин-энкефалинов в кишечнике. Известно, что ОП обладают отчетливым влиянием как на моторику кишечника, так и на процессы транспорта воды и электролитов. Сочетанием этих эффектов у агонистов ОР можно объяснить их антидиарейную активность; последняя складывается из увеличения тонуса гладкой мускулатуры (непропульсивной активности) и уменьшения объема внутрикишечной жидкости.

Давно известны синтетические препараты на основе опиатов: лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Лоперамид является агонистом периферических μ-рецепторов, он представляет собой производное фенилпиперидина. Для него характерно слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, включая наркотическое действие. Лоперамид в системах in vitro хорошо связывается с ОР тканей желудочно-кишечного тракта и мозга; этот эффект устраняется налоксоном [17]. Механизмом действия лоперамида представляется замедление моторики кишечника вследствие ингибирования пресинаптического освобождения ацетилхолина и угнетения II фазы мигрирующего моторного комплекса. Помимо этого, это опиоидное вещество повышает тонус анального сфинктера, уменьшает секрецию слизи в кишечнике [17]. Основными показаниями к применению лоперамида являются острая диарея (инфекционная, диарея путешественников, ятрогенная), хроническая диарея (при функциональных кишечных расстройствах, болезни Крона, язвенном колите), постоперационная (при илеостоме, после ваготомии). Средняя терапевтическая доза составляет 4—6 мг/сут. Антидиарейная эффективность и безопасность лоперамида неоднократно доказывалась в клинических испытаниях. Отсутствие у препарата выраженных центральных побочных эффектов, хорошая переносимость, достаточная длительность действия обеспечивают лоперамиду предпочтение при лечении диареи по отношению к другим агонистам ОР [18].

Другим известным агонистом ОР является дифеноксилат. Он также обладает отчетливым антидиарейным действием и в этом плане мало уступает лоперамиду, однако обладает достаточно большим количеством побочных реакций. В современных условиях наличие более безопасных антидиарейных средств отодвинуло в схемах терапии дифеноксилат на второй план.

В настоящее время внимание исследователей привлекает полный агонист ОР ― препарат тримебутин. Соединение имеет следующую структуру: 2-(диметиламино)-2-фенил-бутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Тримебутин был впервые синтезирован во Франции в 1969 г. Его особенностью является то, что он обладает неспецифическим сродством одновременно к трем периферическим рецепторам (µ, κ, δ). Механизм его действия состоит в непосредственном влиянии на гладкомышечные клетки желудка при помощи рецепторов на миоцитах и в ганглиях метасимпатической нервной системы ЖКТ, регуляции нарушений моторной активности без влияния на ЦНС [6]. Отсутствие у тримебутина определенной селективности к какому-либо типу рецепторов определяет его возможность как угнетать, так и усиливать перистальтику кишечника. Препарат предотвращает повышение двигательной активности в ответ на прием пищи, что соответствует антидиарейному эффекту, однако при запорах оказывает стимулирующее действие на перистальтику. Тримебутин стимулирует эвакуаторную функцию желудка, он стимулирует секрецию ряда гормонов ЖКТ с прокинетическим действием, что также является одним из механизмов его действия на моторику пищеварительного канала. Обсуждаются обезболивающие эффекты тримебутина на висцеральные органы. Предполагается, что в основе его обезболивающего эффекта лежит влияние на антиноцицептивную систему организма, что может приводить к повышению порога болевой чувствительности, снижению восприимчивости рецепторов слизистой желудка к медиаторам воспаления [6].

Тримебутин используется преимущественно в лечении функциональной диспепсии, синдрома раздраженной кишки, диареи, кишечной непроходимости после операций [19]. В статье Э.П. Яковенко и соавт. [20] сообщается о купировании при помощи тримебутина симптомов функциональных и диспепсических расстройств у больных с функциональными нарушениями деятельности билиарной системы, побочные эффекты у пациентов в ходе исследования не возникали.

В ряду препаратов-агонистов ОР имеется еще ряд интересных и перспективных средств для использования в гастроэнтерологической практике. Агонистом κ-рецепторов является лекарственное средство федотозин. Показано, что ОП, стимулирующие κ-рецепторы, обладают противовоспалительным действием преимущественно за счет высвобождения цитокинов [21]. Этот опиоидный препарат способен оказывать обезболивающее действие во многом благодаря связи с нервными окончаниями волокон, входящих в состав блуждающего нерва и висцеральных нервных центров. Федотозин можно использовать в лечении синдрома раздраженного кишечника.

Продолжается поиск новых субстанций, взаимодействующих с О.Р. На основе эндогенного энкефалина разработано антидиарейное средство, получившее название нифалатид. Этот петапептид взаимодействует преимущественно с δ-рецепторами. Он демонстрирует клиническую эффективность в экспериментах на животных с хронической диареей. Синтезированы два препарата ― алвимопан и метилналтрексон, ― которые показали высокую эффективность при атонических запорах после операций на кишечнике [22]. Заметим, что в России эти средства не зарегистрированы. Высокоселективный κ-агонист U50488Н подавлял кишечную моторику у крыс, при этом селективный антагонист не оказывал влияния на моторику [23].

Ведутся клинические испытания препарата рацекадотрил (ацеторфан). Он представляет собой ингибитор энкефалиназы ― фермента, разрушающего энкефалиназы. При его использовании повышается уровень эндогенных энкефалинов. Это может положительно сказываться на водно-электролитных взаимоотношениях в тонкой кишке. Рацекадотрил способен оказывать только антисекреторное действие, не влияя на моторику кишечника, что определяет отсутствие запоров по окончании терапии [18]. Проведенные клинические испытания подтвердили эффективность и безопасность нового средства [24].

Применение лекарств, взаимодействующих с ОР, насчитывает уже не одно десятилетие, накоплен огромный научный материал, объясняющий эффекты опиоидных соединений и механизм их действия, получены убедительные клинические данные. Все это стимулирует на поиск новых агонистов ОР, потенциально безопасных и активных в лечении заболеваний пищеварительной системы, что приведет к расширению арсенала гастроэнтерологических средств.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail