Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Охлобыстин А.В.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Аутоиммунный панкреатит: новые представления о патогенезе, диагностике и лечении

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(1): 22‑27

Просмотров : 4723

Загрузок : 148

Как цитировать

Охлобыстин А.В. Аутоиммунный панкреатит: новые представления о патогенезе, диагностике и лечении. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(1):22‑27.
Okhlobystin AV. Autoimmune pancreatitis: new concepts of pathogenesis, diagnostics, and treatment. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2013;(1):22‑27. (In Russ.).

Авторы:

Охлобыстин А.В.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Все авторы (1)

Согласно современному определению, аутоиммунный панкреатит (АИП) - это системное воспалительное заболевание с выраженным фиброзом, которое поражает не только поджелудочную железу (ПЖ), но и ряд других органов, включая желчные протоки, слюнные железы, забрюшинную клетчатку, лимфатические узлы. В вовлеченных органах наблюдается лимфоплазмоцитарная инфильтрация (клетки дают положительную окраску на IgG4). Заболевание успешно поддается терапии стероидными препаратами [1].

Впервые возможность существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом, в 1961 г. предположил H. Sarles («первичный воспалительный склероз ПЖ») [2]. В Марсельско-Римской классификации хронического панкреатита (1988 г.) панкреатит, характеризующийся увеличением размеров железы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной инфильтрацией (который в настоящее время расценивают как аутоиммунный), был отнесен в группу хронического воспалительного панкреатита [3]. Сам термин «аутоиммунный панкреатит» впервые использовал К. Kawaguchi [4] при описании случая холангита с поражением ПЖ.

В последние годы количество публикаций, посвященных как клиническим, так и патогенетическим аспектам аутоиммунного панкреатита, увеличивалось в логарифмической прогрессии: если в 1995 г. в системе PubMed были лишь единичные публикации по теме АИП, в 2002 г. - порядка двух десятков, с 2008 г. счет идет на сотни. Все больше практических врачей узнают об этом заболевании, и в некотором смысле можно сказать, что диагноз АИП стал «модным».

Тем не менее АИП - это редкое заболевание. При оценке с использованием диагностических критериев Японского панкреатологического общества его распространенность в Японии на 2002 г. составляла всего 0,82 случая на 100 тыс. населения [5]. Больные АИП составляют 5-6% от общего числа всех случаев хронического панкреатита. В США выявлено 43 случая (2,4%) АИП на 1808 резекций ПЖ. Мужчины болеют примерно в 2-3 раза чаще женщин, 85% больных АИП старше 50 лет.

Обнаружена связь заболеваемости АИП с наследственными факторами: сцепленность с серотипами HLA DRB1*0405 и DQB1*0401, по данным исследований, проведенных в Японии, и HLA DQβ1-57 - в Корее [6].

Продолжаются исследования возможной роли аутоиммунных факторов в патогенезе данного заболевания. Так, показано, что сывороточные IgG4 больных АИП связываются с нормальным эпителием протоков ПЖ, желчных протоков, протоков слюнных желез.

К потенциальным аутоантигенам относят карбоангидразу, лактоферрин, панкреатический секреторный ингибитор трипсина и трипсиногены, однако они неспецифичны и не могут быть использованы для диагностики [7]. Выявляют антинуклеарный фактор, антилактоферрин, антитела к карбоангидразе-2, ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре. Карбоангидразы распределены преимущественно в желудочно-кишечном тракте, а также в дистальных канальцах почек, бронхиальном дереве. Таким образом, наличие аутоантител к этому ферменту может объяснять механизм сочетанного иммунного поражения органов пищеварения, почек и легких, клетки которых несут на своей поверхности антигены-мишени [8, 9]. Аналогично этому, лактоферрин определяется во многих человеческих тканях, включая бронхиальные, слюнные, желудочные железы, панкреатические ацинусы. Лактоферрин также может выступать в роли антигена-мишени, вызывая клеточно-опосредованный иммунный ответ при этом заболевании. К настоящему времени выделен только один белок сыворотки массой 13,1 кД, который может быть специфическим аутоантигеном [10].

Интересна взаимосвязь аутоиммунных и инфекционного факторов - выявлена молекулярная мимикрия: обнаружены антитела к плазминогенсвязывающему белку и UBR2 пилорического хеликобактера [11].

Морфологически заболевание проявляется склеротическими изменениями ПЖ без псевдокист или кальцификации/конкрементов, т.е. без признаков предшествующего острого и/или алкогольного панкреатита. Характерна лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенок протоков T- и B-лимфоцитами, иногда также эозинофилами и нейтрофилами. Наблюдаются сужение и разрушение стенок протоков. Воспалительная инфильтрация распространяется на дольки ПЖ, нередко наблюдается флебит. При АИП выделяют диффузные, сегментарные и очаговые формы поражения ПЖ. В типичных случаях воспаление охватывает более 1/3 органа. Как и при других формах хронического панкреатита (ХП), возможно возникновение кальцификации ПЖ. В 2009 г. были описаны две формы АИП: лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит и идиопатический перипротоковый панкреатит [12]. Для обеих форм основным морфологическим признаком является преимущественное поражение протоков ПЖ. Однако при АИП 1-го типа выявляют выраженную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию с большим количеством клеток, дающих положительную окраску на IgG4, облитерирующий флебит, вихревидные фиброзы. При АИП 2-го типа в инфильтрате преобладают нейтрофилы, которые образуют скопления наподобие микроабсцессов, менее выражен флебит и фиброзирование. Обычно отмечаются потеря дольчатой структуры, минимальная реакция перипанкреатического жира, редко выявляется увеличение регионарных лимфатических узлов.

У многих пациентов возникает существенное увеличение головки ПЖ, что приводит к сдавлению общего желчного протока, очень часто боли в животе отсутствуют или гастроэнтерологическая симптоматика носит стертый характер. Острый панкреатит и панкреатит тяжелого течения возникают редко (рис 1).

Рисунок 1. Клинические проявления АИП.

У пациентов обычно отсутствуют типичные клинические признаки панкреатита, они обращаются к врачу по поводу незначительной боли в животе, общей слабости, желтухи, сухости во рту. Такие симптомы, впервые возникшие у пожилого человека (примерно в 1/3 случаев заболевание начинается у лиц старше 60 лет) в сочетании с признаками механической желтухи, сахарного диабета, требуют исключения рака ПЖ/желчных протоков. В большинстве сообщений, посвященных АИП, заболевание выявляется при изучении препарата, удаленного при резекции ПЖ по поводу предполагаемой опухоли. Изначально убедительное предположение об АИП можно сделать лишь в том случае, когда у больного имеется тотальная (диффузная) форма АИП. В этом случае при КТ выявляют так называемую «колбасовидную ПЖ» с характерным гиподенсным ободком в паренхиматозную фазу контрастирования. У больных с очаговыми или сегментарными формами АИП возникают существенные сложности диагностики. АИП встречается чаще у мужчин, причем нередко он возникает уже в пожилом возрасте (около 1/3 пациентов; рис. 2).

Рисунок 2. Возраст пациентов (n=110) к началу проявлений симптоматики АИП.
Начальная симптоматика заболевания (рис. 3)
Рисунок 3. Начальная симптоматика АИП.
- желтуха, похудание, боли, не имеющие четкой связи с приемом пищи и, в целом, нехарактерные для ХП, также наводят на мысли, скорее, о раке. Повышение уровня онкомаркера CA-19-9 выявляют у 40% больных, что также осложняет дифференциальную диагностику при очаговых формах панкреатита.

У больных АИП часто наблюдается повышение уровня IgG4: по данным японских исследователей (преимущественно пациенты с 1-м типом заболевания) - около 95%, по данным исследователей из США и Европы (пациенты с 1-м и 2-м типом панкреатита) - 53-76%. Для АИП (1-го типа) также характерна выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация ткани ПЖ клетками, дающими положительную окраску на IgG4 (более 10 клеток в поле зрения при большом увеличении). Уровень IgG4 сыворотки у здоровых людей варьирует в значительном диапазоне - 0,01-1,4 г/л, что составляет 1-12% от общего содержания IgG в сыворотке. Однако у отдельного человека уровень данного показателя в течение жизни достаточно стабилен. К сожалению, этот самый известный лабораторный показатель АИП не отличается ни достаточной чувствительностью, ни специфичностью. Он оказывается нормальным у 1/4 больных с доказанным заболеванием и нередко повышается при других заболеваниях, в том числе при аденокарциноме ПЖ (табл. 1).

У 43% больных обнаруживают гипергаммаглобулинемию. Для АИП типично поражение других органов. В этой связи нередко АИП 1-го типа рассматривают как часть IgG4-ассоциированного заболевания, которое включает в себя также поражение желчных протоков (как внутри-, так и внепеченочных), фиброз забрюшинной клетчатки, увеличение слюнных и слезных желез, лимфоаденопатию средостения, поражение плевры (рис. 4).
Рисунок 4. IgG4-зависимое системное заболевание: спектр основных проявлений.
АИП нередко сопровождается поражением желчных путей в виде отдельных или множественных сужений, на начальном этапе вызванных перипротоковыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами, которые чаще всего поражают места слияния протоков, внепеченочные протоки, желчный пузырь и терминальную часть холедоха. В отличие от первичного склерозирующего холангита, для которого характерны лентовидные сужения протоков, локальные четкообразные стриктуры или протоковая система в виде «обгоревшего дерева», АИП необходимо подозревать при диффузном сужении или протяженной сегментарной стриктуре интрапанкреатической части общего желчного протока. Одной из проблем является частое сочетание АИП и первичного склерозирующего холангита, что затрудняет дифференциальную диагностику и выбор лечебной тактики. Изменения со стороны желчных путей и симптомы АИП обычно регрессируют после назначения стероидов, что нехарактерно для первичного склерозирующего холангита. При исследовании легких выявляют отдельные или сливающиеся узлы и инфильтраты, увеличение перибронхиальных лимфатических узлов. В почках, так же как и в ПЖ, при КТ могут выявляться множественные образования пониженной плотности. При гистологическом исследовании этих узлов наблюдаются лимфоплазмоцитарная инфильтрация с большим содержанием IgG4-позитивных клеток и очаги деструкции.

К настоящему времени в мире существует большое количество национальных критериев диагностики АИП: Американские (критерии клиники Мэйо), Японские, Корейские, объединенные азиатские, Немецкие (критерии Маннгейм) [13]. Наиболее тщательно разработаны критерии HiSORT (клиника Мэйо) [14]. Система HiSORT включает в себя следующие группы признаков:

- «Histology» - перидуктальный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмоцитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4+-клеток (не менее 10 IgG4+-клеток в поле зрения);

- «Imaging» - диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность Вирсунгова протока;

- «Serology» - повышение уровня IgG4 сыворотки (8-140 мг%);

- «Other organ involvement» - стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;

- «Response to steroid therapy» - быстрый положительный эффект от терапии стероидами внутрь.

Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности диагностики АИП:

- уровень A: типичные гистологические признаки. Наличие одного или более из следующих признаков:

- участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмоцитарного склерозирующего панкреатита;

- не менее 10 IgG4+-клеток в поле зрения на фоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации;

- уровень B: типичные лабораторно-инструментальные данные. Наличие всех признаков:

- диффузное увеличение ПЖ по данным КТ/МРТ с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»);

- диффузная неравномерность просвета Вирсунгова протока при эндоскопической ретроградной панкреатикографии;

- повышение уровня IgG4 сыворотки;

- уровень C: положительный ответ на стероидные гормоны. Наличие всех признаков:

- исключение всех других причин поражения ПЖ;

- повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+-клеток;

- исчезновение/значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.

Важно, чтобы диагностика ex juvantibus с помощью пробной терапии стероидами применялась только при уверенности в отсутствии опухоли. Тонкоигольной биопсии недостаточно для определения типа АИП (чувствительность составляет 33%), как и для дифференциальной диагностики АИП и аденокарциномы ПЖ. Золотым стандартом является получение морфологического материала при толстоигольной биопсии, краевой биопсии или после резекции ПЖ (табл 2).

Лечение

Назначение стероидов с лечебной целью обеспечивает купирование клинических проявлений панкреатита или внепанкреатических поражений, восстановление размеров и структуры ПЖ (при отсутствии выраженного фиброза). Минимальная эффективная доза преднизолона при АИП - 30-40 мг/сут. Клинический эффект наступает обычно через 2-3 нед лечения; нормализация лабораторно-инструментальных данных - через несколько недель или месяцев.

При сочетании АИП с ретроперитонеальным фиброзом доза может быть увеличена в 2 раза. Длительность курса стероидной терапии зависит от клинического ответа, побочных эффектов, наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также необходимости их лечения. Стероидная терапия обычно эффективна и при поражении желчных протоков, слюнных желез. Только в редких случаях состояние больных спонтанно улучшается без применения лекарственных препаратов.

С того момента, когда глюкокортикостероиды (ГКС) начали успешно применять для лечения АИП, немногое известно о состоянии пациентов после достижения клинической ремиссии. T. Nishino и соавт. [15] провели исследование отдаленных результатов стероидной терапии. Авторы более 1 года наблюдали за 12 пациентами. Исходно увеличение размеров ПЖ и неравномерное сужение Вирсунгова протока имели все больные, стриктуры холедоха - 10 человек. Все больные получали преднизолон в начальной дозе 30-40 мг/сут с последующим снижением. Нормализация размеров ПЖ и разрешение стеноза Вирсунгова протока отмечены у всех больных. Стриктуры желчных протоков уменьшились в разной степени во всех случаях, однако у 4 (40%) пациентов стриктуры терминальной части холедоха сохранялись длительно. Рецидивов АИП в дальнейшем не отмечено. Атрофия ПЖ развилась у 4 (33%) из 12 пациентов. Ухудшения экзокринной функции ПЖ на фоне терапии ГКС, эпизодов лекарственного панкреатита не отмечено. Эти результаты предполагают, что большинству больных АИП стероиды обеспечивают благоприятный и долгосрочный эффект. При длительной терапии преднизолоном необходим контроль течения заболевания, включающий оценку симптомов, диагностику нарушений экзо- и эндокринной функции ПЖ, контроль уровня IgG4 и размеров ПЖ, а также состояния протоков по данным КТ/МРТ. Для пациентов с бессимптомными и неосложненными формами АИП рекомендации по ведению не разработаны.

Предпринимаются попытки для поддержания ремиссии использовать азатиоприн [16], микофенолат мофетила [17] и метотрексат [18]. Однако эффективность этих препаратов (в отличие от преднизолона) в клинических исследованиях не доказана.

У больных с рефрактерным течением заболевания применяют ритуксимаб [19], который снижает число B-лимфоцитов, что обеспечивает быстрый клинический ответ и снижение уровня IgG4.

При морфологически верифицированном диагнозе АИП можно рекомендовать расширение терапии с включением в схему (дополнительно к преднизолону) ферментных препаратов, ингибиторов протонной помпы. С симптоматической целью по показаниям можно использовать спазмолитики и нестероидные противовоспалительные препараты. По данным K. Tsubakio и соавт. [20], получен клинический эффект препаратов урсодезоксихолевой кислоты при АИП, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха. Препарат в дозе 12-15 мг/кг может эффективно использоваться при АИП, особенно если в патологический процесс вовлечена билиарная система.

При значительном увеличении ПЖ и нарушении оттока панкреатического секрета показано назначение панкреатических ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков по схеме, применяемой для лечения болевой формы ХП. Рекомендуется принимать препараты в виде минимикросфер по 25-40 тыс. ед. при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 10-25 тыс. ед. при приеме небольшого количества пищи. Поскольку острые формы с деструкцией ПЖ встречаются редко, голод, блокада желудочной секреции, антибактериальные препараты обычно не требуются. Если у пациента возникают симптомы обструктивной желтухи, показано чрескожное чреспеченочное или же эндоскопическое ретроградное дренирование, особенно при присоединении бактериальной инфекции. Если малоинвазивные подходы к разрешению желтухи безуспешны, больному может быть проведена холецисто- или гепатикоэнтеростомия [21].

Несмотря на то что АИП не имеет многих характерных клинических проявлений, присущих панкреатиту другой этиологии, при этом варианте заболевания также наблюдается исход в экзокринную панкреатическую недостаточность. Это объясняют разрушением функционально-активной паренхимы ПЖ: обнаружены антитела к трипсиногенам 1 и 2, ряду других ацинарных антигенов: амилазе α-2A, лактоферрину, панкреатическому секреторному ингибитору трипсина, лептину. У больных выявлено уменьшение количества трипсинсодержащих ацинарных клеток. Вклад в развитие проблемы также может вносить выраженное фиброзирование ПЖ. По существующим данным, у 34% больных АИП через 3 года возникает экзокринная недостаточность ПЖ. Адекватная заместительная терапия должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Для этого показано назначение минимикросферических ферментов в дозе 40 тыс. ед. с каждым приемом пищи (5-6 раз в сутки). В дальнейшем дозу ферментов корректируют, добиваясь нормализации индекса массы тела и других трофологических показателей (например, уровня ретинолсвязывающего белка).

Прогноз при АИП зависит от тяжести осложнений, сопутствующих аутоиммунных заболеваний и сахарного диабета.

Таким образом, согласно современной классификации ХП, АИП выделен в самостоятельную нозологическую форму, его патогенез обусловлен преимущественно аутоиммунными нарушениями наряду с генетическими и инфекционными факторами. Для этой формы ХП характерно повышение уровня сывороточного 0xE3;-глобулина или IgG, наличие аутоантител, диффузное увеличение ПЖ и диффузное неравномерное сужение главного панкреатического протока. Терапия с применением ГКС эффективно уменьшает воспаление в ПЖ, однако долгосрочные эффекты стероидов в отношении АИП изучены мало.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail