Джеймс Педжет, британский хирург и патофизиолог, в 1874 г. впервые описал болезнь соска молочной железы, которая проявлялась зудом, раздражением, эритемой, а также жидкими выделениями из сосков и была связана с подлежащим новообразованием молочной железы [1—3].
Сегодня болезнь Педжета молочной железы считается редким вариантом злокачественного новообразования кожи соска и ареолы (в ряде случаев и подлежащего эпидермиса вне фокуса основной опухоли).
Стоит отметить, что у большей части пациенток также отмечается подлежащий рак молочной железы (протоковый рак in situ и/или инвазивный протоковый рак, гораздо реже дольковый рак) [1, 4, 5].
Этот вид рака встречается не только в молочной железе, существует также экстрамаммарная болезнь Педжета, которая имеет свои клинико-морфологические особенности [6, 7].
За почти 200 лет изучения патологии было предложено множество различных теорий, объясняющих патогенез и морфогенез болезни Педжета молочной железы, большинство из них в конечном итоге было отвергнуто. В настоящее время лидируют две основные теории клеточно-молекулярного патогенеза: эпидермотропическая и трансформационнная [1, 8—10].
Проведен анализ данных прижизненной патоморфологической диагностики болезни Педжета молочной железы, сравнительный анализ полученных данных с результатами других публикаций и формулировка четкого дифференциально-диагностического патолого-анатомического алгоритма.
Исследован материал, полученный от 18 пациенток с болезнью Педжета молочной железы, 2 пациенток с нормальными и атипичными клетками Токера соска, 6 с болезнью Боуэна (плоскоклеточный рак in situ) соска, 1 пациентки с меланомой соска и 1 с BAP1-инактивированным невусом (BAPома, Weisner nevus) в период с 2009 по 2021 г. Средний возраст пациенток составил 55 лет. Материал исследовали гистологическими методами с окраской гематоксилином и эозином, альциановым синим и PAS-реакцией, а также иммуногистохимическим (ИГХ) методом со следующей панелью антител: CD138, р53, CK8, CК7, HER2/neu, EMA, HMB-45, Melan A, S-100, p63, p16 и BAP1.
Результаты
Болезнь Педжета молочной железы
Болезнь Педжета молочной железы характеризуется чешуйчатыми, эритематозными бляшками на коже соска и ареолы, в ряде случаев возможны лихенификации и даже эпидермальная гиперплазия с развитием выраженного гиперкератоза.
Эритематозное пятно у пациенток обычно резко отграничено (72,2%, 13/18). Втяжение соска или наличие ощутимых узелков указывает на подлежащий рак молочной железы. Могут присутствовать серозно-кровянистые выделения из соска (16,6%, 3/18). Размер очага варьирует от 3 мм до 15 см в диаметре (средний размер 2,8 см). Иногда наблюдается инвагинация соска (11,1%, 2/18).
Стоит отметить, что в настоящем исследовании 2/3 пациенток имели пальпируемые опухоли молочной железы (66,6%, 12/18), которые в 8 случаях были представлены протоковым раком in situ, в 3 — инвазивным протоковым раком, а в 1 случае определялись очаги обоих вышеназванных новообразований.
Гистологическая характеристика болезни Педжета молочной железы
Во всех случаях были отмечены выраженный гиперкератоз (орто- и паракератоз) и умеренный акантоз, а во всех слоях эпидермиса находились крупные, округлые и элиптоидные гиперхромные опухолевые клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой и ядрами с угловатыми границами и вариабельным (от 1 до 2) числом ядрышек (100%, 18/18).
Клетки Педжета, как правило, акантолитичные и расположены одиночно, с редкими гнездными пролиферациями, в ряде случаев они и вовсе вытесняют базальные кератиноциты эпидермиса (55,5%, 10/18), что видно на рис. 1. При этом стоит помнить, что клетки Педжета в основном не проникают непосредственно в дерму, однако они часто располагаются вдоль эпителия сальных и потовых желез, формируя дермальную псевдоинвазию (88,8%, 16/18), которую легко спутать с истинной дермальной инвазией, что наблюдается значительно реже (11,2%, 2/18).
Рис. 1. Атипичные клетки Педжета в соске молочной железы.
Окраска гематоксилином и эозином, ×100.
При подсчете митозов в среднем определялось от 2 до 4 митотических фигур на 10 полей зрения при увеличении в 400 раз. Часто виднелись атипичные митозы (83,3%, 15/18), среднее число атипичных митозов 2 на 10 полей зрения при увеличении 400.
Цитоплазма клеток Педжета часто содержит PAS-позитивные гранулы, что указывает на присутствие нейтральных мукополисахаридов (55,5%, 10/18). Реже в клетках удается обнаружить кислые мукополисахариды, включая сиаломуцин (22,2%, 4/18), которые идентифицируются в реакции с альциановым синим или при окрашивании альдегид-фуксином.
Также важно иметь в виду, что аллергический контактный дерматит, как и простой (ирритантный) контактный дерматит и некоторые другие болезни кожи (лекарственная сыпь, себорейный кератоз, актинический кератоз, веруциформная эпидермодисплазия), могут наблюдаться одновременно с раком Педжета. В данных условиях клетки Педжета выявить гораздо сложнее.
Иммуногистохимический профиль болезни Педжета молочной железы
При ИГХ-исследовании выявляется экспрессия таких молекул, как низкомолекулярные кератины (100%, 18/18), EMA (88%, 16/18), pCEA (83,3% 15/18). Также часто отмечается повышенная экспрессия протеинов HER-2-семейства (94,4%, 17/18) и вариабельная экспрессия ER (72,2%, 13/18), PR (55,5%, 10/18). Кроме того, стоит отметить экспрессию таких молекул, как синдекан 1-го типа (CD138, 83,3%, 15/18), а также вариабельную экспрессию регуляторов клеточной пролиферации таких, как протеины семейства p53 и S-100. Ряд авторов рассматривают экспрессию GATA3 как одно из косвенных подтверждений эпидермотропической теории канцерогенеза болезни Педжета молочной железы.
ИГХ-характеристика болезни Педжета молочной железы представлена на рис. 2, 3.
Рис. 2. Экспрессия HER-2/neu клетками Педжета и клетками подлежащего рака.
а — выраженная экспрессия HER-2/neu в клетках Педжета; ×200; б — слабая иммуноэкспрессия HER-2/neu в структурах внутрипротокового рака, ×100; в, г — слабая экспрессия HER-2/neu в инвазивном протоковом раке, ×100. Иммуногистохимическая реакция.
Рис. 3. Иммуногистохимический профиль болезни Педжета молочной железы.
а — выраженная экспрессия CAM5.2; б — выраженная экспрессия Е-кадгерина; в — выраженная экспрессия GATA3; г — выраженная экспрессия CD138. Иммуногистохимическая реакция, ×100.
Клетки Токера
Клетки Токера в соске морфологически и иммуногистохимически сходны с клетками Педжета, что может представлять значительные дифференциально-диагностические трудности, особенно когда они присутствуют в большом количестве (рис. 4). Клетки Токера демонстрируют вариабельную экспрессию Ki67, но уровень экспрессии в целом ниже, чем в клетках Педжета (рис. 5).
Рис. 4. Атипичные клетки Токера в эпидермисе соска.
Окраска гематоксилином и эозином, ×100.
Рис. 5. Экспрессия Ki-67 в клетках Педжета и клетках Токера.
а — экспрессия Ki-67 в клетках Педжета; б — экспрессия Ki-67 в клетках Токера. Иммуногистохимическая реакция, ×100.
Меланома in situ
Меланома соска встречается относительно редко, но все же представляет трудности диагностики, особенно в случае педжетоидного характера роста (рис. 6). Однако с помощью ИГХ-исследования данная проблема решается относительно просто: клетки Педжета не экспрессируют меланоцитарные ИГХ-маркеры (0/18), в то время как меланоциты не экспрессируют Her2/neu, GATA3 и другие маммарные ИГХ-маркеры.
Рис. 6. Меланома in situ соска.
а — множество атипичных эпидермальных меланоцитов с педжетоидным характером роста; окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — выраженная экспрессия S100; иммуногистохимическая реакция ×50.
Плоскоклеточная карцинома in situ
В ряде случаев диспластические и опухолевые кератиноциты имеют морфологию, весьма схожую с клетками Педжета, что может вызывать существенные трудности при интерпретации гистологической картины в рутинных окрасках (гематоксилин и эозин) особенно при поражении соска, ареолы и эпидермиса подлежащей кожи. В таких случаях будет полезным ИГХ-исследование с плоскоклеточными маркерами (p40, p63). В нашем исследовании при болезни Боуэна соска в 5 из 6 случаев отмечена выраженная экспрессия плоскоклеточных маркеров (рис. 7), в 1 — слабая. Стоит отметить, что в контексте маммарных опухолей p63 в ряде случаев может быть даже более полезен, чем его изоформа, так как эта молекула экспрессируется также миоэпителиальными клетками и может дополнительно использоваться для диагностики подлежащего рака молочной железы.
Рис. 7. Болезнь Боуэна соска.
а — атипичные педжетоидные кератиноциты с инвазией в подлежащую дерму; окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — выраженная экспрессия p63; иммуногистохимическая реакция, ×100.
BAP1-инактивированный невус
Следует отметить такое меланоцитарное поражение, как BAP1-инактивированный невус (Wiesner nevus). Эта опухоль возникает в среднем возрасте (крайне редко у детей) и имеет мутацию BRCA1, что выражается в отсутствии экспрессии BAP1 при ИГХ-исследовании. Опухоль представлена двумя основными компонентами, которые встречаются с разной частотой: веретеновидные клетки, включая клетки шпитцоидного типа, и эпителиоидные клетки, включая клетки педжетоидного типа (рис. 8). Таким образом, BAP1-инактивированный невус с большим количеством педжетоидных клеток может быть неправильно диагностирован как болезнь Педжета молочной железы или экстрамаммарная болезнь Педжета.
Рис. 8. BAP1-инактивированный невус.
а — множество меланоцитов с вариабельной атипией с педжетоидными и шпитцоидными характеристиками; окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — отсутствие экспрессии BAP1; иммуногистохимическая реакция ×400.
Разработанный алгоритм и рекомендации к его использованию
Исходя из данных, приведенных выше, предлагаем рутинный алгоритм патолого-анатомической диагностики рака Педжета проводить в 2 этапа. Первый этап — гистологическая диагностика при окраске препаратов гематоксилином и эозином с дополнительной окраской альциановым синим, а также проведение PAS-реакции при необходимости. Второй этап — ИГХ-методика со следующими антителами: CD138, р53, CK8, Ck7, HER2/ neu, EMA, HMB-45, Melan A, S-100, p63, p16 и BAP1. Для упрощения дифференциальной диагностики мы предлагаем использовать таблицы (табл. 1, 2), в которые внесены основные характеристики всех нозологий, входящих в вышеназванный дифференциально-диагностический ряд.
Таблица 1. Основные гистологические дифференциально-диагностические критерии болезни Педжета молочной железы
| Гистологический диагностический критерий | Болезнь Педжета молочной железы | Клетки Токера | Меланома | Плоскоклеточная карцинома in situ (Болезнь Боуэна) | BAP1-инактивированный невус |
| Морфология клеток | Крупные клетки с обильной бледной цитоплазмой и крупными ядрами с нечеткими границами. Видны ядрышки | Крупные клетки с обильной цитоплазмой и крупными, хорошо ограниченными ядрами. Ядрышки встречаются редко | Атипичные меланоциты, формирующие сливные пролиферации. Возможны внутриклеточные и внеклеточные отложения меланина | Крупные клетки, частые клетки типа матового стекла с фокальным ороговением. Возможно формирование роговых жемчужин | Крупные меланоциты с минимальной атипией |
| Подлежащий рак | Протоковый рак in situ или инвазивный рак неспецифического типа | Нет | Нет | Нет | Нет |
Таблица 2. Расширенная иммуногистохимическая характеристика (иммуногистохимический паспорт) болезни Педжета молочной железы и других нозологий, включаемых в дифференциальный диагноз
| Заболевание | Антитела | ||||||||||
| CD138 | p53 | Ck8 | Ck7 | HER2/neu | EMA | HMB-45, Melan A | S-100 | p63 | p16 | BAP1 | |
| Болезнь Педжета молочной железы | + | +/– | + | + | + | + | – | +/– | – | + | ? |
| Клетки Токера | – | – | +/– | + | – | +/– | – | – | – | +/– | ? |
| Меланома | +/– | +/– | – | – | – | – | + | + | – | +/– | + |
| Плоскоклеточная карцинома in situ (болезнь Боуэна) | + | +/– | – | – | – | +/– | – | – | + | + | ? |
| BAPома | +/– | +/– | +/– | +/– | – | – | + | + | – | + | – |
Примечание. (+) — выраженная иммуноэкспрессия; (+/–) — вариабельная иммуноэкспрессия; (–) — отсутствие иммуноэкспрессии, ? — неизвестно.
Обсуждение
В настоящее время широко распространено мнение, что болезнь Педжета молочной железы часто ассоциирована с подлежащей карциномой молочной железы. Так, R. Muir [11, 12] описал внутриэпидермальную миграцию злокачественных протоковых эпителиальных клеток через протоки и определил данный феномен как эпидермотропизм.
На современном этапе принято считать, что «виновниками» хемотаксиса являются молекулы херегулинов (HRG), главным образом херегулины-альфа, которые экспрессируются нормальными клетками эпидермиса и взаимодействуют с гетеродимерами рецепторов группы HER. Связывание херегулина-альфа с рецепторным комплексом, расположенным на поверхности клеток Педжета, приводит к хемотаксису этих клеток, которые в конечном итоге мигрируют в вышележащие слои эпидермиса соска [13].
Благодаря вышеназванному механизму, херегулины способны контролировать метастазирование опухоли. Так, было доказано, что блокада экспрессии херегулина-альфа резко снижает онкогенный потенциал опухоли молочной железы [8].
Ранее мы уже упоминали, что клетки Токера могут быть ошибочно приняты за рак Педжета. Существует теория, что раковые клетки Педжета могут происходить из железистых стволовых клеток или эпидермальных клеток Токера [14].
Клетки Токера обнаруживаются в коже соска в норме (около 10—16% случаев) [15, 16]. Для клеток Токера характерна выраженная вакуолизация прозрачной цитоплазмы при отсутствии (или крайне малом количестве) фигур митозов, полном отсутствии как клеточной, так и ядерной атипии.
S.F. Kuan и соавт. [9] в 2001 г. сообщили об иммуногистохимической экспрессии апомуцинов MUC1, MUC2 и MUC5AC в клетках Педжета и пришли к выводу, что как эпидермальные клетки Педжета, так и расположенная в подсосковой зоне протоковая карцинома демонстрируют фенотипические апомуцины, которые также экспрессируются клетками Токера.
На основании данного факта авторы сделали заключение о гистогенетическом родстве данных структур. Однако, согласно данным L. Morandi и соавт. [10], полученным двумя годами позже, хромосомные изменения, наблюдаемые в клетках Педжета (потеря гетерозиготности и нарушение последовательности петли смещения митохондриальной ДНК), отличаются от изменений, выявляемых в клетках подлежащей карциномы молочной железы. Они предположили, что эпидермальные клетки Педжета генетически отличаются от клеток подлежащего рака молочной железы. Была выдвинута концепция «опухолевой коллизии» между раком Педжета и подлежащей протоковой карциномой. Однако данная концепция основана на небольшом числе наблюдений, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить ее или опровергнуть. Также стоит отметить, что L. Di Tommaso [17] и M. Garijo [18] ранее отмечали существование атипичных и гиперпластических клеток Токера.
Как было уже сказано, меланома и другие меланоцитарные поражения соска и ареолы в ряде случаев представляют собой сложности при дифференциальной диагностике с болезнью Педжета молочной железы, особенно при выраженном педжетоидном эпидермальном распространении меланоцитов. В литературе [19, 20] широко известны случаи неправильной диагностики этих состояний. Мы считаем, что это необходимо иметь в виду, особенно в контексте беспигментных форм меланомы и пигментных форм болезни Педжета молочной железы. Меланомы в отличие от клеток Педжета экспрессируют меланоцитарные маркеры (S-100, Sox-10, HMB-45, Melan A), что при использовании ИГХ-исследования может быть прекрасно продемонстрировано и свести вероятность неадекватной диагностики этих двух поражений к минимуму. При дифференциальной диагностике BAP1-инактивированных меланоцитарных опухолей и болезни Педжета молочной железы, по сути, используются те же диагностические критерии, что и при других меланоцитарных поражениях, включая меланому, с двумя поправками: BAP1-инактивированные невусы, как правило, имеют невысокий уровень атипии, а также теряют ядерную экспрессию BAP1 [21, 22].
Обычно сложности диагностики педжетоидных поражений наблюдаются при болезни Боуэна и экстрамаммарной болезни Педжета [19, 20]. Тем не менее описаны редкие случаи возникновения болезни Боуэна в сосково-ареолярной области [23], что актуализирует проблему дифференциальной диагностики.
Таким образом, большинство авторов отмечают, что болезнь Педжета молочной железы следует дифференцировать от нормальных и атипичных клеток Токера и таких нозологических единиц, как меланома с педжетоидными паттернами, BAP1-инактивированные невусы и болезнь Боуэна. Данный диагностический алгоритм позволяет повысить вероятность успешной диагностики болезни Педжета молочной железы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.