Пятое издание «Классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей мягких тканей и костей» было опубликовано в апреле 2020 г. С момента публикации предыдущего, 4-го, издания в феврале 2013 г. были достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза и биологии этих опухолей преимущественно за счет впервые выявленных молекулярно-генетических механизмов. В настоящей публикации остановимся на основных изменениях и дополнениях, касающихся классификации опухолей мягких тканей. Впервые в классификации выделена новая отдельная категория недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком костей и мягких тканей, а также значительно дополнены и переработаны остальные разделы классификации в соответствии с молекулярно-генетическим подходом, классификация впервые стала использовать в подходе не морфологический принцип разделения нозологий, а молекулярно-генетический.
Адипоцитарные опухоли
Впервые включена в классификацию атипичная веретеноклеточная/плеоморфная липоматозная опухоль. Это доброкачественное адипоцитарное новообразование характеризуется делецией локуса 13q14, включая RB1, и фланкирующими его соседними генами RCBTB2, DLEU1 и ITMB2. В отличие от конвенциональной атипичной липоматозной опухоли, вышеуказанная опухоль не имеет потенциала дедифференцировки и метастазирования. Морфология вариабельна и дифференцировать ее с другими адипоцитарными опухолями позволяют отсутствие амплификации MDM2/CDK4, экспрессия CD34, а также потеря ядерной экспрессии RB1 [1—4].
Другим значительным новшеством является включение в классификацию миксоидной плеоморфной липосаркомы — крайне редкой агрессивной саркомы, характерной для детского и молодого возраста. В ее морфологии комбинируются признаки, характерные для миксоидной и плеоморфной липосаркомы. Амплификация MDM2/CDK4, реаранжировка DDIT3 отсутствуют; при этом выявлена инактивация гена-супрессора RB1 [5—7].
Фибробластические/миофибробластические опухоли
В этой категории опухолей новыми нозологическими единицами являются EWSR1-SMAD3-позитивная фибробластическая опухоль, ангиофиброма мягких тканей и поверхностная CD34-положительная фибробластическая опухоль. Миксоидная выбухающая дерматофибросаркома, выбухающая дерматофибросаркома с миоидной дифференцировкой, бляшковидная выбухающая дерматофибросаркома, липоматозная солитарная фиброзная опухоль, гигантоклеточная солитарная фиброзная опухоль, эпителиоидная воспалительная миофибробластическая саркома и эпителиоидная миксофибросаркома классифицируются как отдельные варианты существующих типов опухолей. Солитарная фиброзная опухоль подразделяется на доброкачественную, промежуточную и злокачественную; представлена многомерная система стратификации риска, более точно отражающая биологию этих опухолей (табл. 1) [8—10].
Таблица 1. Трехфакторная и модифицированная четырехфакторная модели для прогнозирования риска метастазирования при солитарных фиброзных опухолях
| Фактор риска | Предельная величина | Трехфакторная модель | Четырехфакторная модель |
| Возраст пациента, годы | Моложе 55 | 0 | 0 |
| 55 и старше | 1 | 1 | |
| Митозы на 1 мм2 (на 10 полей зрения большого увеличения микроскопа) | 0 (0) | 0 | 0 |
| 0,5—1,5 (1—3) | 1 | 1 | |
| 2 и более (4 и более) | 2 | 2 | |
| Размер опухоли, см | 0—4,9 | 0 | 0 |
| 5—9,9 | 1 | 1 | |
| 10—14,9 | 2 | 2 | |
| 15 и более | 3 | 3 | |
| Некрозы опухоли, % | Менее 10 | Нет данных | 0 |
| 10 и более | Нет данных | 1 | |
| Риск | Низкий | 0—2 | 0—3 |
| Промежуточный | 3—4 | 4—5 | |
| Высокий | 5—6 | 6—7 |
Считаем важным подробнее остановиться на поверхностной CD34-положительной фибробластической опухоли. Сходство клинической картины, морфологии и иммунофенотипа с выбухающей дерматофибросаркомой может вызвать диагностические трудности. Следует помнить, что для CD34-положительной фибробластической опухоли, в отличие от выбухающей дерматофибросаркомы, характерны выраженный полиморфизм опухолевых клеток, эозинофильная гранулярная, «стекловидная» цитоплазма, значительный полиморфизм ядер с цитоплазматическими псевдовключениями и хорошо заметными ядрышками (рис. 1) [11—13].
Рис. 1. Поверхностная CD34-положительная фибробластическая опухоль [1].
Окраска гематоксилином и эозином, ×200.
Сосудистые опухоли
Раздел сосудистых опухолей был подвергнут радикальной ревизии из-за отсутствия четких морфологических критериев для диагностики и данных о генетическом профиле многих сосудистых опухолей, необходимых для включения в список нозологий. Так, из классификации в настоящем издании был исключен ангиоматоз. Другие промежуточные сосудистые новообразования, такие как полиморфная гемангиоэндотелиома и гигантоклеточная ангиобластома, также были удалены из-за нечетких диагностических критериев и недостатка имеющихся данных [14—17].
Впервые в категории сосудистых опухолей описана анастомозирующая гемангиома. «Пучковая» ангиома в настоящее время классифицируется как капошиформная гемангиоэндотелиома, так как эти опухоли имеют идентичные морфологические признаки. Клеточная эпителиоидная гемангиома, атипичная эпителиоидная гемангиома, нейроэндокринная композитная гемангиоэндотелиома, эпителиоидная гемангиоэндотелиома со слиянием генов WWTR1-CAMTA1 и YAP1-TFE3 были классифицированы как отдельные варианты существующих типов опухолей.
Гладкомышечные опухоли
Представлены две новые нозологические формы под терминами «вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ)-ассоциированная гладкомышечная опухоль» и «воспалительная лейомиосаркома».
ВЭБ-ассоциированная гладкомышечная опухоль имеет неопределенный потенциал злокачественности. Этиологически связана с ВЭБ-инфекцией у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом. Гистологически опухоль состоит из пересекающихся пучков веретеновидных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и удлиненными ядрами. Примерно в 50% случаев встречаются более примитивные округлые клетки. Цитологическая атипия от легкой до умеренной. У ВИЧ-позитивных пациентов эти опухоли, как правило, более митотически активные, могут встречаться некрозы. Иммуногистохимически опухолевые клетки обычно диффузно экспрессируют SMA, Desmin, Caldesmon. Диагноз подтверждается с помощью хромогенной in situ гибридизации с РНК-зондами для идентификации ВЭБ (рис. 2) [18—22].
Рис. 2. ВЭБ-ассоциированная гладкомышечная опухоль [1].
а — окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — гибридизация in situ для кодируемой ВЭБ малой РНК.
Воспалительная лейомиосаркома — злокачественная опухоль с гладкомышечной дифференцировкой и выраженным диффузным стромальным воспалительным инфильтратом, состоящим из малых лимфоцитов с примесью плазматических клеток и гистиоцитов. Патогенез связан с процессом неполной гаплоидизации, с потерей одной копии почти всех хромосом, не наблюдаемой в других типах лейомиосарком [23—25].
Скелетно-мышечные опухоли
В классификации ВОЗ 2020 г. рабдомиосаркомы по-прежнему подразделяются на 4 типа: эмбриональную, альвеолярную, плеоморфную и веретеноклеточную/склерозирующую. Веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома подразделяется на 3 подтипа в зависимости от специфических генетических поломок: 1) врожденная веретеноклеточная рабдомиосаркома с реаранжировками VGLL2/NCOA2/CITED2; 2) MYOD1-мутантная веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома; 3) внутрикостная веретеноклеточная рабдомиосаркома с реаранжировками TFCP2/NCOA2 [26].
Хотя все эти опухоли имеют общий термин «веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома», их морфология, клиника и лежащие в основе патогенеза молекулярные изменения различны. Пациенты с врожденной веретеноклеточной рабдомиосаркомой с VGLL2/NCOA2-реаранжировкой имеют благоприятный прогноз [27, 28], в то время как MYOD1-мутантная веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома демонстрирует агрессивное клиническое течение [29].
Внутрикостная веретеноклеточная рабдомиосаркома (с реаранжировками TFCP2/NCOA2) часто может содержать обширные участки с эпителиоидной морфологией. Также эктомезенхимома (ранее классифицированная в категории опухолей оболочек периферических нервов) в обновленной классификации реклассифицирована в категорию опухолей скелетных мышц за счет новых данных о наличии трисомий хромосом 2,8, 11 и HRAS-мутации [30, 31].
Опухоли оболочек периферических нервов
По классификации ВОЗ 2013 г. меланотическая шваннома классифицировалась как доброкачественная опухоль. В классификации ВОЗ 2020 г. термин «меланотическая шваннома» был изменен на «злокачественная меланотическая опухоль из оболочек периферических нервов», которая реклассифицирована как злокачественная опухоль из-за накопления данных об ее агрессивном клиническом поведении [32].
Термин «атипичное нейрофиброматозное новообразование с неопределенным биологическим потенциалом (ANNUBP)» был предложен для пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа и не применяется при спорадических образованиях.
ANNUBP имеет, по крайней мере, 2 из следующих 4 признаков: цитологическая атипия, потеря гистоархитектоники нейрофибромы, гиперклеточность и количество митозов >1 на 50 полей зрения при большом увеличении микроскопа, но <3 на 10 полей зрения [33, 34].
Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы костей и мягких тканей
Новая отдельно выделенная глава классификации, в которую были включены саркома Юинга и 3 основные категории: круглоклеточные саркомы со слиянием EWSR1 и non-ETS, саркомы с CIC-реаранжировкой и саркомы с альтерацией гена BCOR. Хотя эти саркомы имеют зачастую почти идентичную гистологию, большинство из них характеризуется клиническими и иммунофенотипическими особенностями, которые обусловлены лежащими в основе их генеза молекулярными изменениями. Комбинация гистологических, иммуногистохимических и молекулярных данных, включая подходы, основанные на секвенировании следующего поколения, позволяет точно классифицировать их в большинстве случаев. Суммарные сравнительные данные о недифференцированных мелкокруглоклеточных саркомах костей и мягких тканей приведены в табл. 2 [35—46].
Таблица 2. Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы костей и мягких тканей в классификации ВОЗ (2020 г.)
| Опухоль | Клинические признаки | Гистологические признаки | Иммуногистохимические маркеры | Молекулярные признаки |
| Саркома Юинга | Дети и взрослые до 25 лет; длинные кости, ребра и тазовые кости, около 12% — экстраскелетные, включая локализацию в мягких тканях конечностей, паравертебральной зоне, средостения | Классический вариант: мономорфные, мелкие, округлые клетки со скудной цитоплазмой. Атипичный вариант: более крупные клетки с неровными границами цитоплазмы, ядра с заметным ядрышком | CD99 (+) диффузная мембранная экспрессия, NKX2.2 (+) диффузная ядерная экспрессия, FLI1 (+), ERG (+) | Слияния генов, включающие член семейства генов FET (обычно EWSR1) и член семейства ETS |
| Круглоклеточные саркомы со слияниями генов EWSR1 и non-ETS | EWSR1/FUS-NFATC2-саркома: дети и взрослые, преобладают лица мужского пола; длинные кости. EWSR1-PATZ1-саркома: широкий возрастной спектр; мягкие ткани грудной и брюшной стенок, конечностей, головы и шеи | Гнездный либо солидный паттерн, встречаются веретеновидные клетки, фиброгиалиновая строма, могут быть выраженная атипия и полиморфизм ядер клеток опухоли | EWSR1/FUS-NFATC2-саркома: CD99 (+) в 50%, PAX7 (+), NKX2.2 (+), EWSR1-PATZ1-саркома: коэкспрессия миогенных и нейрогенных маркеров | EWSR1-NFATC2, FUS-NFATC2, EWSR1-PATZ1 |
| Саркома с CIC-реаранжировкой | Чаще у молодых, но возрастное распределение широкое; глубокие мягкие ткани конечностей или туловища, около 10% — висцеральные (часто в почках, органах ЖКТ) | Преимущественно круглоклеточные, встречаются веретеноклеточный и эпителиоидно-клеточный компоненты, умеренный ядерный полиморфизм, миксоидная строма | ETV4 (+), WT1 (+), NKX2.2 (−), CD99 (+), неравномерная, фокальная экспрессия | CIC-DUX4 (95%), CIC-FOXO4, CIC-LEUTX, CIC-NUTM1, CIC-NUTM2A |
| Саркома с BCOR-генетическим повреждением | Чаще в детском возрасте, преобладают лица мужского пола; кости, мягкие ткани параспинальной области | Примитивные округлые либо веретеновидные клетки, образующие поля, плохо сформированные пучки, миксоидная строма с хорошо развитой сетью капилляров | BCOR (+), SATB2 (+), TLE1(+), CD99 (+), гетерогенное окрашивание в 50% | BCOR-CCNB3, BCOR-MAML3, BCOR3-ZC3H7B |
Разделы, посвященные фиброгистиоцитарным, перицитарным (периваскулярным) и гастроинтестинальным стромальным опухолям, не претерпели значительных изменений.
Новые открытия и дальнейшие перспективы
Прогресс в понимании патогенеза и усовершенствование диагностики опухолей мягких тканей происходят исключительно быстро. Последняя классификация опухолей мягких тканей ВОЗ 2020 г. содержит много новых нозологий и уточнений старых, причем даже этот всеобъемлющий документ на сегодняшний день (2022 г.) является неполным или нуждается в модификации. Как написал в своей статье эксперт и соавтор классификации ВОЗ A. Folpe: «покой нам только снится...», и почти ежедневно появляются новые публикации, обещающие изменить подходы к диагностике и классификации опухолей мягких тканей. Дополняя наш обзор, расскажем о нескольких новейших открытиях, опубликованных уже после выхода классификации 2020 г., которые еще больше подчеркивают факт того, что ни одна классификационная схема в настоящее время не может быть принята «на века» и нуждается в постоянном пересмотре, реклассификации и обновлении данных.
В заключение обзора мы остановимся только на двух нозологиях, которые, как представляется, имеют наибольшее клиническое значение.
Воспалительная рабдомиобластическая опухоль
В классификацию ВОЗ 2020 г., как уже говорилось ранее, впервые включено понятие «воспалительная лейомиосаркома». Возможно, ее наиболее характерной особенностью является кариотип, причем в большинстве изученных случаев наблюдается неполная гаплоидизация. В 2019 г. A. Martinez и соавт. [47] сообщили о богатой гистиоцитами рабдомиобластической опухоли — довольно необычном новообразовании мягких тканей, демонстрирующем значительное морфологическое сходство с воспалительной лейомиосаркомой, но имеющей, согласно определению, дифференцировку скелетных мыщц (например, экспрессия десмина, миогенина и MyoD1).
Клиническое поведение этих новообразований полностью доброкачественное, и было высказано предположение, что они могут представлять собой первые примеры опухолей скелетной мускулатуры пограничной злокачественности. Богатая гистиоцитами рабдомиобластическая опухоль не была включена в классификацию ВОЗ 2020 г., так как считалось, что она не полностью изучена.
Однако в настоящее время совершенно ясно, что подавляющее большинство ранее зарегистрированных случаев воспалительных лейомиосарком и богатых гистиоцитами рабдомиобластических опухолей представляет собой одно и то же образование, демонстрирующее дифференцировку скелетных (а не гладких) мышц. Первым исследованием, показавшим связь между этими двумя опухолями, была работа E. Arbajian и соавт. [25], в которой показано участие нескольких генов, специфических для скелетных мышц (например, MYF5, MYF6, MYOD1, MYOG и PAX7) в генетически типичных воспалительных лейомиосаркомах с подтвержденной неполной гаплоидизацией; при этом высокий уровень экспрессии генов, связанных с гладкой мускулатурой, таких как ACTA2, SMTN и CALD1, не наблюдался. Авторы не проводили иммуногистохимический анализ, однако последующее иммуногистохимическое исследование 9 воспалительных лейомиосарком, выполненное M. Michal и соавт. [48], продемонстрировало экспрессию маркеров скелетных мышц во всех случаях.
Совсем недавно J. Cloutier и соавт. [49] изучили 4 образования, которые ранее классифицировались как воспалительная лейомиосаркома, и 9 богатых гистиоцитами рабдомиобластических опухолей и показали, что они имеют идентичные клинические, морфологические и иммуногистохимические профили и неполные гаплоидные кариотипы с сохраненной дисомией хромосом 5, 20 и 22.
В частности, во всех случаях наблюдалась коэкспрессия десмина, миогенина, MyoD1 и PAX7, что является диагностическим иммунофенотипом для скелетно-мышечной дифференцировки. Хотя ограниченная экспрессия гладкомышечных и мышечных актинов часто присутствовала, ни одна опухоль не экспрессировала H-кальдесмон, который является наиболее специфичным маркером гладкомышечной дифференцировки.
Таким образом, был предложен консенсусный термин «воспалительная рабдомиобластическая опухоль», который заменил оба термина — «воспалительная лейомиосаркома» и «богатая гистиоцитами рабдомиобластическая опухоль». Описан единственный исключительный случай генетически подтвержденной воспалительной рабдомиобластической опухоли с прогрессией в рабдомиосаркому с летальным исходом [50].
Дифференциальный диагноз воспалительной рабдомиобластической опухоли проводится с другими образованиями, которые могут демонстрировать скелетно-мышечную дифференцировку или выраженный, богатый гистиоцитами воспалительный клеточный инфильтрат, включая рабдомиому, различные виды рабдомиосарком, ангиоматоидную фиброзную гистиоцитому, воспалительную миофибробластическую опухоль, теносиновиальную гигантоклеточную опухоль и саркому EWSR1-PATZ1.
Недавно обнаруженные опухоли мягких тканей, богатые гигантскими клетками
Гигантоклеточные опухоли мягких тканей — это мезенхимальные опухоли кожи и подкожной клетчатки промежуточной степени злокачественности, обладающие потенциалом локального рецидивирования, но риск метастазирования незначителен [51].
Хотя морфологические особенности гигантоклеточных опухолей мягких тканей неотличимы от гигантоклеточных костных опухолей, они представляют собой различные образования. В отличие от гигантоклеточных опухолей костей, которые почти всегда содержат мутации H3F3A в кодоне Gly34 и экспрессируют гистон 3 G34W (H3G34W) иммуногистохимически [52], гигантоклеточные опухоли мягких тканей не имеют мутации H3F3A и/или экспрессии H3G34W [53—55].
Кроме того, экспрессия p63, RANKL и SATB2 характерна для гигантоклеточных опухолей костей, но не для гигантоклеточных опухолей мягких тканей [56]. Поскольку совершенно ясно, что гигантоклеточные опухоли мягких тканей и костной ткани отличаются друг от друга, генетические события, лежащие в основе развития опухолей мягких тканей, богатых гигантскими клетками, остаются неясными. Два недавних исследования позволяют предположить, что это отличие может быть частично обусловлено гетерогенностью гигантоклеточных поражений мягких тканей. Недавнее исследование A. Agaimy и соавт. [57] выявило отличительную подгруппу гигантоклеточных опухолей мягких тканей, характеризующихся наличием кератинположительных мононуклеарных клеток и слияния HMGA2-NCOR2.
Эти опухоли возникают в подкожной клетчатке, демонстрируют поразительно высокую частоту встречаемости у женщин и морфологически схожи с обычными гигантоклеточными опухолями мягких тканей с пролиферацией круглых или овоидных мононуклеарных клеток, бесчисленных гигантских многоядерных остеокластоподобных клеток и очагов кровоизлияний. Интересно, однако, что другие характерные особенности гигантоклеточных опухолей мягких тканей, такие как реактивная костная «скорлупа» и экспрессия SATB2, отсутствовали.
Второй новый подтип гигантоклеточных опухолей был совсем недавно представлен K. Fritchie и соавт. [58] как ксантогранулематозная эпителиальная опухоль.
Хотя эти необычные опухоли также экспрессируют кератины, они отличаются от HMGA2-NCOR2-реаранжированных опухолей. Ксантогранулематозные эпителиальные опухоли демонстрируют высокую частоту встречаемости у женщин, но регистрируются приблизительно в равной степени в мягких тканях и костях, где рентгенографически проявляются как смешанные (литические и склеротические) образования с мягкотканным компонентом. В дополнение к вариабельному количеству остеокластоподобных гигантских клеток ксантогранулематозные эпителиальные опухоли содержат обширные поля пенистых макрофагов, многоядерных гигантских клеток типа Тутона и хронических воспалительных клеток, иногда имеют небольшие очаги некроза и отложения кристаллов холестерина. При внимательном изучении обнаруживаются небольшие скопления цитологически атипичных эпителиоидных клеток, в некоторых случаях с ярко эозинофильной цитоплазмой. Эти эпителиоидные клетки экспрессируют панцитокератины (OSCAR и AE1/AE3) (рис. 3 и 4). Эндотелиальные и миоидные маркеры отрицательные; экспрессия SMARCB1 и SMARCA4 сохраняется. Генетические события, лежащие в основе патогенеза ксантогранулематозной эпителиальной опухоли, неизвестны, но предполагается, что в них происходит слияние HMGA2-NCOR2.
Рис. 3. Ксантогранулематозная эпителиальная опухоль [58].
Отчетливая популяция крупных эпителиоидных клеток с ярко эозинофильной цитоплазмой, которые иногда образуют тяжи или небольшие скопления в плотной коллагеновой строме. Окраска гематоксилином и эозином, ×200
Рис. 4. Ксантогранулематозная эпителиальная опухоль [58].
С помощью иммуногистохимического метода эозинофильные мононуклеарные клетки обычно демонстрируют диффузную экспрессию кератина AE1/3, ×200.
Заключение
Новые данные в области опухолей мягких тканей благодаря технологиям секвенирования нового поколения, возможностям машинного анализа так называемых больших данных способствуют стремительно ускорившемуся процессу развития классификации и, как следствие, развитию персонализированного подхода к диагностике и лечению этих опухолей, в том числе крайне редких.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.