Среди нейродегенеративных заболеваний, диагностируемых в пожилом возрасте, наиболее распространены болезни Паркинсона (БП) и Альцгеймера (БА) [1]. Оба заболевания характеризуются неблагоприятным исходом, который в случае БП проявляется стойким нарушением двигательной активности и инвалидизацией [2], а при БА — нарастанием когнитивных расстройств вплоть до деменции и высокой смертностью [3].
Патоморфологическим субстратом БП являются накопление фосфорилированного альфа-синуклеина — патологически измененного белка в телах нейронов (тельца Леви) и их отростках (нейриты Леви) — и гибель значительного количества дофаминовых нейронов в черном веществе головного мозга на ранних стадиях заболевания [4]. БА патоморфологически характеризуется накоплением в структурах головного мозга аномальных форм белков: бета-амилоида и тау-белка, которые образуют вне- и внутриклеточные агрегаты соответственно, что приводит к гибели нейронов [5]. По данным литературы [6], при нейродегенеративных заболеваниях нарушается формирование третичной структуры (фолдинг) белков, что вызвано окислительным стрессом, который возникает при нарушении метаболизма металлов. Среди этих металлов различают биометаллы, необходимые для формирования и функционирования головного мозга (железо, кальций, цинк, медь и др.), и токсичные металлы, в норме не включаемые в биологические процессы и пагубно влияющие на головной мозг и организм в целом (ртуть, свинец, кадмий и алюминий) [7]. Нарушение обмена биометаллов в формировании патологических субстратов при БП и БА в литературе охарактеризовано достаточно полно, а роль токсичных металлов показана явно недостаточно. Среди последних особое внимание при изучении влияния на головной мозг в контексте инициации и течения нейродегенеративного процесса уделяют ртути и мышьяку — металлоиду, сочетающему химические свойства металлов и неметаллов [8]. В литературе [9] показано, что острая интоксикация этими микроэлементами вызывает у пациентов двигательные нарушения, сходные с таковыми при паркинсонизме, и существенные когнитивные расстройства, аналогичные тем, которые развиваются при БА. Другие исследователи предполагают, что хроническая интоксикация ртутью или мышьяком в субклинической дозе может являться одним из основных этиологических факторов БП [10].
Цель работы — проанализировать данные литературы о влиянии токсичных элементов (ртути и мышьяка) на формирование морфохимических изменений в головном мозге человека и лабораторных животных и оценить связь этих изменений с этиопатогенезом БП и БА.
Роль ртути в этиопатогенезе БП
Ртуть присутствует в воздухе, почве и воде в виде органических и неорганических соединений [11]. Последние, являясь более токсичными, чем первые, при попадании в организм человека проникают через гематоэнцефалический барьер и транспортируются в головной мозг [12]. Соединения ртути, как и других металлов, переносятся через гематоэнцефалический барьер при помощи транспортеров. Они образуют комплекс с L-цистеином, который, имитируя метионин, обеспечивает их транспорт. В головном мозге соединения ртути препятствуют физиологическому течению внутриклеточных процессов. Они снижают активность эндоплазматического ретикулума и рибосом, затрудняют синтез ДНК и белков [13], при этом, ингибируя метиониновые связи металлопротеинов, высвобождают свободную форму меди, которая отличается высокой токсичностью и нарушает функцию медь-, цинксодержащей супероксиддисмутазы (Cu-СОД, Zn-СОД) — фермента, регулирующего содержание активных форм кислорода в клетках и являющегося важным компонентом антиоксидантной защиты нервной ткани [14]. Кроме того, соединения ртути могут ингибировать важные этапы синтеза митохондриального гемоглобина, а в высокой концентрации — экспрессию мРНК [15].
Показано, что у лиц при длительном воздействии ртутью (зубные пломбы из амальгамы) заболеваемость БП была в 6 раз выше, чем у не подвергавшихся такому воздействию [16]. У врача-стоматолога 47 лет был диагностирован паркинсонизм на основании клинической симптоматики (тремор покоя и феномен «зубчатого колеса») и результата анализа мочи, показавшего наличие ртути; терапия агентами, хелатирующими ртуть, улучшила клиническое состояние больного [17]. У дантистов и ассистентов стоматолога, работа которых была связана с материалом, содержащим ртуть, отмечается повышенная смертность от БП и деменции [18]. Сообщается, что у мужчины, проработавшего на заводе по производству хлора 30 лет и в течение этого периода подвергавшегося интоксикации ртутью, развился паркинсонизм [19]. Предполагают, что БП у лиц, испытавших хроническую интоксикацию ртутью, связана не столько с ее непосредственным влиянием, сколько с нарушением регуляции или истощением внутриклеточного трипептида глутатиона [20]. В естественных условиях тяжелые металлы выводятся из организма, конъюгируясь с глутатионом, а при изменении этих условий, например при старении, внутриклеточное содержание этого трипептида снижается, что способствует накоплению ртути в нервной ткани.
Накопление ртути исследовали методом автометаллографии в структурах медиального и латерального коленчатых тел головного мозга (на аутопсийных образцах) 50 людей с неврологической патологией и психическими расстройствами [21]. Ртуть обнаруживали в нейронах, олигодендроцитах, астроцитах и эндотелиальных клетках капилляров. По мнению авторов, накопление ртути нарушало функцию коленчатых тел, что способствовало появлению зрительных и слуховых нарушений, которые могут сопутствовать диагнозу основного заболевания у больных с неврологической патологией и психическими расстройствами. Метод автометаллографии в сочетании с методиками иммуногистохимии, позволяющими выявить отложения альфа-синуклеина и локализацию глиальных клеток, использовали при исследовании аутопсийного материала головного мозга больных с БП, лиц, перенесших хроническую интоксикацию ртутью, а также у тех, у кого при жизни не выявляли неврологическую симптоматику, и у лиц, не подвергавшихся воздействию ртутью (контрольная группа) [22]. В результате показано, что при БП ртуть определялась в нейронах черного вещества, двигательной области коры, стриатума, таламуса и мозжечка, а также в олигодендроцитах белого вещества и мозжечка. Ртуть, обнаруживаемая в нейронах, локализовалась в клетках, не только содержавших тельца Леви (альфа-синуклеин), но и без таковых. У людей, имевших в анамнезе указание на интоксикацию ртутью, и лиц из группы контроля распределение ртути в структурах головного мозга имело ограниченный характер: в первой группе ее определяли преимущественно в нейронах голубого пятна, латерального коленчатого тела и ядре блокового нерва, а в контрольной группе — в нейронах латерального коленчатого тела и зубчатом ядре мозжечка. В этих двух группах ртуть не обнаруживали в структурах черного вещества, стриатуме и таламусе, поражение которых может вызывать характерную для БП симптоматику.
Роль мышьяка в этиопатогенезе БП
Неорганические соединения мышьяка более токсичны, чем органические [23]. Триоксид мышьяка (As2O3) — наиболее распространенная неорганическая форма мышьяка, которая содержится в воздухе, в то время как другие неорганические формы — арсенаты (AsO43−) и арсениты (AsO2−) менее распространены и содержатся в воде, почве и пищевых продуктах [24]. Кроме этих соединений мышьяка, широко распространен арсенид галлия (GaAs), который используется в электронной промышленности, но токсичен для организма человека [23]. Метилированные формы мышьяка по своему воздействию на человеческий организм менее вредны, чем его неорганические формы [25]. Их источником в основном являются морепродукты, рис, мясо птицы и грибы. Вместе с тем некоторые из органических соединений мышьяка чрезмерно токсичны [26]. Так, в эксперименте было показано, что астроциты коры головного мозга, подвергавшиеся острому воздействию монометиларсиновой кислоты, демонстрировали повышенную экспрессию генов провоспалительных цитокинов.
Токсическое действие мышьяка на нервную систему осуществляется двумя путями [27]. В первом случае, нарушая целостность цитоскелета нейронов, мышьяк снижает скорость проведения нервных импульсов, что клинически проявляется в форме периферических нейропатий. Во втором случае он вызывает нейротоксичность за счет индукции апоптоза в нейронах головного мозга путем активации путей митогенактивируемой протеинкиназы P38 и N-концевых киназ c-Jun. В этом случае, увеличивая высвобождение активных форм кислорода, он способствует развитию окислительного стресса, который в свою очередь приводит к снижению экспрессии ферментов антиоксидантной защиты нейронов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатион S-трансферазы и др.) и развитию дегенеративных изменений дофаминовых нейронов [28]. Продолжительное действие мышьяка обусловливает значительное снижение уровня моноаминов в лобной области коры, полосатом теле и гиппокампе [29]. Кроме того, хроническая интоксикация, развивающаяся в головном мозге при продолжительном поступлении мышьяка в организм, приводит к дисбалансу внутриклеточного содержания ионов кальция, митохондриальным нарушениям, нарушению синтеза аденозинтрифосфата, изменению мембранного потенциала митохондрий и гибели нейронов [30].
У крыс, которые 16 нед подвергались воздействию арсенита натрия, содержавшегося в питьевой воде, снижалась концентрация в центральной нервной системе таких нейротрансмиттеров, как дофамин, норадреналин и 5-гидрокситриптамин [31]. В исследовании, проведенном на Тайване, изучалась корреляционная связь между высоким содержанием токсичных химических элементов в почве и распространенностью БП. В результате установлено, что из всех изученных токсинов только содержание мышьяка коррелировало с высокой заболеваемостью БП в этом регионе, составлявшей от 83 до 213 случаев на 100 000 населения [32].
Концентрация мышьяка в цереброспинальной жидкости у лиц с БП была достоверно выше, чем в контрольной группе, которую составляли пациенты без неврологической симптоматики [33]. Вместе с тем концентрация мышьяка в аутопсийных образцах головного мозга больных БП, определяемая методом нейтронно-активационного анализа, была более низкой, чем в контроле [34]. Подобный результат, вероятно, можно объяснить тем, что астроциты первыми из клеток головного мозга поглощают мышьяк, который поступает через гематоэнцефалический барьер, и сами же элиминируют его из мозга [35]. Наиболее вероятной причиной, которая способствует поддержанию постоянной концентрации мышьяка в астроцитах, является быстрое установление равновесия между поглощением клетками арсенита или арсената и элиминацией этих неорганических форм мышьяка из клеток [36].
Следовательно, последующее снижение поступления соединений мышьяка в клетки головного мозга будет приводить к снижению его концентрации в мозге, а основные клеточные изменения будут инициированы теми биохимическими изменениями, которым подвергнутся астроциты (снижение содержания глутатиона, увеличение гликолитического лактата и др.).
Связь между интоксикацией, вызываемой ртутью и мышьяком, и развитием БА
Клиническая картина, наблюдаемая при БА и хронической интоксикации ртутью, характеризуется сходной симптоматикой, проявляющейся в первую очередь со стороны когнитивной и двигательно-рефлекторной сфер [37]. В настоящее время показано, что большинство морфофункциональных изменений, развивающихся в организме человека при этих патологических состояниях, имеет сходную картину [38]. В основе этих изменений лежит накопление соединений ртути в организме, концентрация которых в крови пациентов с БА в 2 раза выше, чем у людей без нейродегенеративных расстройств [39]. Кроме того, при моделировании БА на лабораторных животных показано, что ртуть накапливается в структурах конечного мозга [40]. Подобные изменения выявляют в аналогичных структурах головного мозга (затылочная доля) у пожилых людей [41].
Механизм развития БА при накоплении ртути в структурах головного мозга, вероятно, связан с тем, что ее соединения могут взаимодействовать с бета-амилоидным пептидом Аβ-42 и образовывать на его основе крупные аморфные нерастворимые агрегаты, т.е. ртуть может изменять агрегацию этого пептида [42]. Ионы ртути (II) могут также взаимодействовать с N-концевой областью бета-амилоида через остатки гистидина (His-6, His-13, His-14), демонстрируя способ, который характерен для связывания с этой областью ионов меди (II) и цинка (II). Следовательно, как и ионы биометаллов (железа, меди, цинка и кальция), ионы ртути (II) способны связываться с бета-амилоидными пептидами и модулировать процессы их агрегации [43]. Наряду с тем, что присутствие ртути повышает образование аморфных нерастворимых форм бета-амилоидных пептидов, ее высокие концентрации вызывают гиперфосфорилирование тау-протеина [44]. Изменение химической структуры тау-протеина нарушает его функции, что усиливает нейродегенеративный процесс [10].
Другим возможным механизмом токсического воздействия соединений ртути на головной мозг в контексте патогенеза БА является активация нейроглии. При длительном воздействии ртутью на культуры клеток головного мозга в них обнаруживаются реактивная микроглия и астроциты, что предшествует морфологическим повреждениям нейронов [45]. Подобное воздействие ртути на организм человека происходит у людей, занимающихся очисткой золота, в крови которых определяют более высокую концентрацию провоспалительных цитокинов, чем у лиц, не подвергавшихся воздействию ртутью [46]. Хроническая интоксикация ртутью у рабочих вредных производств может приводить к аутоиммунной дисфункции с сопутствующим нейровоспалением, напоминающим упомянутую воспалительную реакцию при отравлении ртутью у людей, занимающихся очисткой золота [46]. Подобная реакция на интоксикацию ртутью — активация цитокиновых каскадов с вовлечением аутоиммунного ответа, а также стимуляция экспрессии циклооксигеназы-2 и NO-синтазы [47] — может усиливать нейровоспаление и нейродегенерацию при БА.
В качестве фактора риска развития БА может выступать интоксикация не только ртутью и ее соединениями, но и мышьяком. Связь между интоксикацией мышьяком в результате употребления питьевой воды и нарушением памяти показана как в эксперименте [48], так и при клиническом обследовании пожилых людей [49]. Установлено, что в странах с высоким содержанием мышьяка в почве (Италия, Швейцария, Испания, Франция, Бельгия и Норвегия) по сравнению со странами с низким его содержанием в почве (Люксембург, Дания, Финляндия, Великобритания) распространенность деменции среди населения, в том числе обусловленной БА, значительно выше [50]. В то же время отмечена отрицательная корреляционная зависимость между концентрацией мышьяка в сыворотке крови и когнитивными способностями у пациентов с БА [51].
Ключевым звеном в ослаблении памяти и когнитивных функций, обусловленным вредным воздействием мышьяка, является нарушение амилоидного обмена [5]. На культуре клеток показано, что в холинергических нейронах, инкубированных на протяжении 12—24 ч с арсенитом натрия или органической формой диметиларсиновой кислоты в количестве 5—10 мкмоль, увеличивалось содержание как белка — предшественника бета-амилоида (APP), так и самого бета-амилоида [52]. Подобная повышенная экспрессия APP выявлена этими же авторами в нейронах мышей линии Tg2576, которые подвергались токсическому воздействию арсенита натрия. Кроме того, установлено, что при интоксикации мышьяком наряду с накоплением АРР в нейронах в астроцитах ингибируется клиренс глутамата вследствие подавления экспрессии глутаминсинтетазы. В связи с этим нарушение взаимоотношения между содержанием глутамата и ГАМК-глутамина в астроцитах некоторые исследователи считают основным механизмом нейротоксичности, индуцированной мышьяком [53].
Заключение
Идиопатические формы БП, обусловленные мутациями в генах SNCA, LRRK2, GBA, PINK1 и PARK2 и подтвержденные клинически отягощенным семейным анамнезом, свидетельствуют о роли наследственности в этиологии этого заболевания и составляют не более 10% от общего количества всех его случаев [54]. Распространенность генетически обусловленной пресенильной формы БА 1—6% от всех случаев заболевания, а при сенильной форме БА генетическая компонента составляет 58—79% [55]. В остальных случаях причины БП и БА остаются до конца не выясненными. Вместе с тем представленный анализ источников литературы свидетельствует, что при БП и БА ртуть накапливается в структурах головного мозга, а мышьяк, поступая в них, элиминируется астроцитами. Кроме того, наш анализ свидетельствует также о том, что биохимические и морфологические изменения, развивающиеся в головном мозге при интоксикации ртутью и мышьяком, во многом совпадают с теми изменениями, которые характерны для БП и БА. Учитывая, что клиническая симптоматика при интоксикации ртутью и мышьяком во многом коррелирует с симптомами рассматриваемых нейродегенеративных заболеваний, а их патогенетические механизмы (окислительный стресс и нейровоспаление) совпадают, можно охарактеризовать роль токсического воздействия ртути и мышьяка при БП и БА как влияние наиболее значимых факторов риска.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.