Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) объединяет опухоли и опухолеподобные состояния, возникающие из продукта зачатия. Классификация ГТБ ВОЗ (2014) включает пузырный занос (полный, частичный и инвазивный), опухоли (хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарной площадки, эпителиоидную трофобластическую опухоль) и неопухолевые поражения (усиленную реакцию плацентарной области и узелок плацентарной области) [1].
Наиболее частым вариантом ГТБ является пузырный занос, представляющий собой аномально развитую плаценту с отеком ворсин и пролиферацией трофобласта [1, 2]. Распространенность ГТБ значительно варьирует — в США и странах Европы она составляет 0,5—1,84 случая на 1000 беременностей, а в странах Юго-Восточной Азии достигает (3,8—13): 1000. ГТБ существенно чаще развивается в возрасте младше 15 и старше 50 лет. Так, по данным P.M. Savage и соавт. [3], частота полного пузырного заноса (ППЗ) в возрасте 18—40 лет составляет 1 случай и менее на 1000, 45 лет — 1:156, а старше 50 лет — 1:8 беременностей. По мнению ряда авторов, частота ГТБ повышена при эктопической беременности [4, 5]. Если при эктопической беременности с нормальной морфологией хориона на долю трубной беременности приходится более 98% случаев, то при эктопическом ППЗ локализация в маточной трубе отмечена лишь в 61%, в остальных случаях ППЗ наблюдался в яичниках, роге и шейке матки, рубце на матке после кесарева сечения, брюшине [6].
Пузырный занос является неопухолевым поражением плаценты, но имеет склонность к злокачественной трансформации. Случаи, когда после эвакуации ткани пузырного заноса в организме женщины сохраняется трофобласт с пролиферативной активностью, обозначаются как персистирующая гестационная трофобластическая болезнь — ПТБ (синонимы — персистирующая трофобластическая опухоль, или неоплазия) [7].
Риск развития ПТБ наиболее высок при ППЗ, составляя 15—25%, при этом на долю инвазивного заноса приходится около 15%, хориокарциномы — 2—8%. При частичном пузырном заносе (ЧПЗ) персистенция встречается реже, по разным данным, с частотой 0,1—5% [1, 8].
ПТБ может быть представлена инвазивным пузырным заносом, хориокарциномой, другими редкими формами трофобластической болезни, однако морфологическая диагностика поражения не всегда возможна. Универсальным опухолевым маркером в случае ПТБ является сывороточный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Любое повышение уровня ХГЧ, не связанное с развивающейся беременностью, свидетельствует о возникновении трофобластической опухоли (крайне редко повышение уровня ХГЧ может наблюдаться вне связи с беременностью). Всем пациенткам после эвакуации пузырного заноса необходимо динамическое наблюдение за уровнем ХГЧ. Согласно рекомендациям FIGO, диагноз гестационной трофобластической опухоли после эвакуации пузырного заноса ставится при наличии плато уровня ХГЧ в течение 3 нед или более, повышении уровня ХГЧ в течение 2 нед и более при еженедельном контроле, персистенции сывороточного ХГЧ в течение 6 мес либо при гистологическом диагнозе хориокарциномы [1, 8]. Кроме того, при наличии метастазов неясного генеза у пациенток репродуктивного возраста следует в первую очередь определить уровень ХГЧ в сыворотке крови для исключения трофобластической болезни. При раннем выявлении и начале лечения ПТБ монохимиотерапия позволяет добиться хороших результатов, в то время как при поздней диагностике лечение более длительное и требует, как правило, применения нескольких химиопрепаратов [9].
Морфологические признаки полного и частичного пузырного заноса хорошо известны, и в типичных случаях дифференциальный диагноз этих состояний не вызывает сомнений. При ППЗ отек ворсин генерализованный, гиперплазия ворсинчатого трофобласта выражена значительно, сосуды в ворсинах не определяются, эмбрион/плод отсутствует. При ЧПЗ гидропической трансформации подвергается лишь часть ворсин, гиперплазия трофобласта выражена слабее, васкуляризация ворсин сохранена. Плод имеется, но часто отстает в развитии, рано погибает, возможны множественные пороки [10]. Значительные затруднения могут возникать при прерывании беременности с пузырным заносом на ранних сроках (очень ранний полный пузырный занос, very early complete mole, VECM) [1, 11]. При сроке беременности менее 12 нед типичные ультразвуковые и морфологические признаки ППЗ еще не сформированы [12]. Ворсины обычно увеличены незначительно, отек с формированием цистерн не выражен, могут определяться фетальные капилляры. Гиперплазия трофобласта также выражена слабее. Таким образом, на ранних сроках беременности подобные признаки сложно дифференцировать от изменений ворсин при неразвивающейся беременности или выкидыше, патогенетически не связанных с пузырным заносом [1, 10]. Следует помнить об особенностях морфологии хориона при эктопической беременности: отек ворсин выражен сильнее, нередко наблюдается усиленная пролиферация трофобласта реактивного характера. Уровень ХГЧ при эктопическом пузырном заносе может быть ниже, чем при внутриматочном, что также осложняет диагностику [13].
Важную роль в диагностике пузырного заноса играет генетическое исследование. В большинстве случаев ППЗ имеет диплоидный набор хромосом, причем все они отцовского происхождения. Полагают, что хромосомный набор сперматозоида удваивается, а ядро яйцеклетки при этом инактивируется или погибает. Реже наблюдается диспермное оплодотворение. При ЧПЗ кариотип триплоидный, при этом дополнительный третий набор хромосом имеет отцовское происхождение [14, 15]. Методы, используемые для определения однородительской диплоидии, достаточно сложны и дорогостоящи и, к сожалению, не нашли пока широкого применения для диагностики ППЗ.
Иммуногистохимическое исследование с антителами p57 позволяет идентифицировать ППЗ [16]. Ген CDKN1(11р15.5), кодирующий ингибитор циклинзависимой киназы p57, импринтирован (неактивен) на отцовской хромосоме и экспрессируется с материнской хромосомы. В ткани ППЗ, при котором в большинстве случаев все хромосомы имеют отцовское происхождение, экспрессия p57 в клетках ворсинчатого трофобласта и строме ворсин отсутствует (во вневорсинчатом трофобласте экспрессия p57 имеется, что может служить внутренним положительным контролем). В ткани нормальной плаценты при ЧПЗ и не связанных с пузырным заносом поражениях ворсин, т.е. в тканях, содержащих как материнские, так и отцовские гены, экспрессия p57 наблюдается в ворсинах (трофобласте и строме) и во вневорсинчатом трофобласте [11, 12, 17, 18].
Приводим наблюдение ПТБ при эктопической (шеечной) беременности.
Пациентка К., 56 лет, поступила в МОНИИАГ с жалобами на длительные мажущие кровянистые выделения из половых путей. За 2 мес до поступления в институт пациентка обратилась к гинекологу по месту жительства в связи с задержкой менструации, положительным тестом на беременность. Была диагностирована эктопическая шеечная беременность малого срока. Произведено выскабливание слизистой оболочки тела матки и цервикального канала. По данным гистологического исследования: «обрывки гравидарного эндометрия, фрагменты децидуальной ткани с дистрофическими изменениями, отечные ворсины хориона». На 27-е сутки после выскабливания появились мажущие темные кровянистые выделения из половых путей, при УЗИ органов малого таза определялись гипертрофия и неоднородное содержимое шейки матки, в связи с чем высказано подозрение на онкологическое заболевание; при жидкостной цитологии атипичных клеток не выявлено. На 49-е сутки после выскабливания пациентка повторно обратилась на прием в связи с мажущими кровянистыми выделениями из половых путей; при УЗИ отмечено увеличение размеров шейки матки в динамике, неоднородное содержимое цервикального канала, высказано предположение о трофобластической болезни. Уровень ХГЧ в сыворотке соответствовал 7—8 нед беременности. Пациентка была направлена на консультацию в МОНИИАГ.
При поступлении в клинику по данным УЗИ тело матки нормальных размеров, структура миометрия однородная, эндометрий нормальной толщины. Шейка матки бочкообразно увеличена за счет гиперэхогенного образования размером 79×59×82 мм с множественными кистозными включениями размером до 9×10 мм с резко усиленной васкуляризацией. По передней стенке выше внутреннего зева на расстоянии 18 мм миометрий не определяется, передняя стенка матки представлена патологическим образованием. В области наружного зева выявляется сохранный фрагмент шейки матки длиной 10 мм. На всем протяжении наружный контур шейки и образования четкий.
Уровень ХГЧ в динамике на 50-е сутки после прерывания беременности и в дальнейшем с интервалом в 2—3 дня составил (в МЕ/мл) 147 373 — 160 663 — 163 640. Уровень гемоглобина при поступлении в клинику 91 г/л, лейкоциты 6,9.109/л, тромбоциты 196.109/л. Биохимический анализ крови и коагулограмма без патологии. Диагноз: трофобластическая болезнь после прерывания эктопической шеечной беременности.
Произведена операция: нижнесрединное чревосечение, пангистерэктомия, ревизия органов малого таза и брюшной полости.
Из протокола операции: матка увеличена до 16 нед беременности, мягковатой консистенции. Пузырно-маточная складка вместе с мочевым пузырем перерастянуты. Перешеечная область матки бочкообразно расширена. Слева по ребру область перешейка сине-багровой окраски, стенка матки резко истончена, выбухает. Придатки с обеих сторон без особенностей. После отсечения тела матки с шейкой и придатками из полости матки выделилось темно-коричневое содержимое с некротическими массами. Отмечалось выраженное истончение левого бокового свода влагалища. При ревизии регионарных лимфатических узлов, органов брюшной полости метастатических очагов не выявлено.
При гистологическом исследовании операционного материала обнаружены многочисленные атипичные элементы трофобласта в шейке матки местами с распространением до субсерозных отделов и истмическом отделе, наличие трофобласта в просвете сосудов (см. рисунок, а—в). Среди расположенных в цервикальном канале сгустков крови определялись бессосудистые отечные ворсины с пролиферирующим трофобластом (см. рисунок, г). При пересмотре микроскопических препаратов соскоба слизистой оболочки цервикального канала, полученного при прерывании шеечной беременности, среди сгустков крови и фрагментов децидуальной ткани обнаружены отечные ворсины с пролиферирующим трофобластом и комплексы атипичных клеток трофобласта (см. рисунок, д, е). Иммуногистохимическое исследование с антителами p57 и Ki-67 было проведено в архивном материале соскоба и материале гистерэктомии, результаты исследования соответствовали ППЗ: отрицательная реакция с p57 в ворсинах (см. рисунок, ж), высокая пролиферативная активность трофобласта — индекс пролиферации Ki-67 в цитотрофобласте ворсин более 95% (см. рисунок, з). На основании микроскопической картины и результатов иммуногистохимического исследования диагностирован ППЗ с эктопической локализацией в шейке матки (персистирующая трофобластическая болезнь), с распространением многочисленных элементов атипичного трофобласта в ткань шейки и истмического отдела матки, в том числе в просвет сосудов.
Рис. Картина гестационной трофобластической болезни в материале соскоба, полученного при прерывании шеечной беременности, и матки, удаленной через 2 мес после прерывания.
а, б — многочисленные атипичные клетки трофобласта в ткани шейки матки; в — трофобласт в сосудах шейки матки; г — группы ворсин с пролиферирующим трофобластом и дистрофичной стромой среди сгустков крови, прилежащих к шейке матки; д — фрагмент крупной отечной ворсины с пролиферацией трофобласта (материал соскоба слизистой оболочки тела матки); е — атипичные клетки трофобласта в соскобе; ж — негативная реакция с антителами p57 в ворсинчатом трофобласте; з — пролиферация ворсинчатого трофобласта, реакция с антителами Ki-67.
а—е — окраска гематоксилином и эозином, ж,з — иммуногистохимическая реакция; а, в, г, д — ×100, ж, з — ×200, б, е — ×400.
Уровень ХГЧ в динамике составил 53 551 МЕ/мл в первые сутки после операции, 19 815 МЕ/мл на 4-е сутки послеоперационного периода. Пациентка была выписана на 6-е сутки послеоперационного периода и направлена на консультацию в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина». При последующем динамическом наблюдении отмечен рост уровня ХГЧ, что явилось основанием для установления диагноза злокачественной трофобластической опухоли и проведения химиотерапии. После выполненного в условиях РОНЦ курса полихимиотерапии достигнута ремиссия, на момент написания статьи уровень ХГЧ составил 0,7 МЕ/мл, данных, подтверждающих наличие метастатических очагов, нет.
Представленное наблюдение демонстрирует объективную сложность диагностики пузырного заноса на ранних сроках беременности — отсутствие типичной кистозной трансформации стромы ворсин, очаговый характер пролиферации ворсинчатого трофобласта. В то же время иммуногистохимическое и/или генетическое исследование позволило бы своевременно диагностировать ППЗ, что в представленном наблюдении было особенно важно в связи с возрастом пациентки, эктопической локализацией беременности и наличием атипии трофобласта в материале соскоба.
Следует еще раз подчеркнуть целесообразность использования маркера p57 для дифференциального диагноза ППЗ и других вариантов кистозной трансформации ворсин, что особенно актуально для эктопической беременности, при которой морфологические изменения хориона не всегда соответствуют классической картине.
Наличие эктопической беременности у пациентки старше 50 лет требует особого внимания клиницистов и мониторинга уровня ХГЧ. При развитии кровотечения на 27-е сутки после выскабливания у пациентки было заподозрено злокачественное новообразование, однако уровень ХГЧ не был определен. Морфологическая верификация ППЗ и корректный мониторинг уровня сывороточного ХГЧ были необходимы для раннего выявления персистенции трофобластической болезни, что могло существенно улучшить прогноз заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.