Синдром Такоцубо (СТ) (англоязычное название — Takotsubo syndrome, синонимы — стресс-индуцированная кардиомиопатия, кардиомиопатия Такоцубо, синдром апикального баллонирования, синдром разбитого сердца) — остро развивающаяся перемежающаяся дисфункция левого желудочка сердца с приступом загрудинных болей, наблюдающаяся чаще у женщин в постменопаузе на фоне предшествовавшего эмоционального или физического стресса (не всегда обязательного) при отсутствии выраженной патологии коронарных артерий. СТ может также развиваться у мужчин и более молодых женщин. Синдром впервые описан на основании 5 наблюдений японскими авторами в 1990 г. [1]. Название синдрома не связано, как это обычно бывает, с именем описавшего его автора, а является японским обозначением горшка (ловушки) для ловли осьминогов (octopus trap) из-за своеобразного сходства с этим предметом конфигурации левого желудочка сердца, возникающей в период систолы в зоне акинезии стенки, что определяется прижизненно при эхокардио- или вентрикулографии (рис. 1). Посмертно, при вскрытии, этот феномен изменения формы левого желудочка уловить не удается. По рекомендации Европейского общества кардиологов, среди синонимов заболевания наиболее предпочтительно номенклатурное использование термина «синдром Такоцубо», а термин «кардиомиопатия» применительно к этому состоянию рекомендуется исключить из употребления, так как поражение миокарда не является первичным [2].
Рис. 1. Вентрикулография сердца при синдроме Такоцубо.
а — во время диастолы; в — во время систолы баллонообразное расширение апикального отдела левого желудочка, контракционное сужение базальных отделов левого желудочка. [Цит. по J. Ghadri и соавт.].
СТ проявляет себя чаще всего симптоматикой острого коронарного синдрома с подъемом или без подъема сегмента ST на ЭКГ, без появления патологического зубца Q и с клинической картиной, напоминающей острый инфаркт миокарда [3]. В сыворотке крови отмечают нерезкое повышение уровня тропонинов, креатинкиназы, а также существенное повышение уровня натрийуретических пептидов, которые считаются более информативными биомаркерами СТ в отличие от тропонина. В популяции больных с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST на ЭКГ 1—3% от всех пациентов составляют больные с СТ, который вовремя не был диагностирован. В настоящее время СТ исключен из группы острых форм ишемической болезни сердца и рассматривается как состояние, отличное от острого коронарного синдрома. В связи с этим есть основания полагать, что роль СТ в развитии внезапной сердечной смерти не оценена в достаточной степени [4].
Как уже было сказано, баллонообразное расширение верхушки левого желудочка при сохранной сократимости или гиперкинезе базального сегмента — самый характерный диагностический признак СТ, определяемый при визуализации сердца [3]. Это состояние обратимо, обычно проходит через несколько дней, и прогноз чаще всего благоприятен. Выделяют редкие варианты СТ с поражением не левого, а правого желудочка [5] или же вариант СТ инвертированного или реверсивного типа, при котором имеет место акинезия не апикальных, а базальных отделов левого желудочка при сохранении сократительной способности апикального отдела [6]. Известен также промежуточный вариант между апикальным и базальным типом.
Патогенез поражения миокарда при СТ связывают с повреждающим воздействием на его ткань во время стресса большого выброса катехоламинов, как плазменных, поступающих из надпочечников, так и местных тканевых за счет высвобождения норадреналина из адренергических нервных терминалей симпатической нервной системы, концентрация которых максимальна именно в апикальных отделах левого желудочка [3, 7]. Выбросу катехоламинов могут способствовать различные сосуществующие патологические состояния. Связь между тяжелой утратой и СТ привела к появлению термина «синдром разбитого сердца». В течение последнего 10-летия в литературе описывается широкий спектр триггеров СТ, в том числе физическое перенапряжение, а также положительные и избыточно радостные эмоциональные события. О ведущей патогенетической роли катехоламинов свидетельствуют наблюдения СТ у пациентов с феохромоцитомой [8]. Описано возникновение СТ ятрогенного характера после ошибочного внутримышечного введения больной большой дозы адреналина — 5 мг вместо положенных 0,5 мг [6]. Показано, что уровень норадреналина в плазме крови больных с СТ в 2 раза превышает таковой у больных с инфарктом миокарда и нормализуется только через несколько суток [4, 7]. Также повышены уровни адреналина, дофамина, нейропептида Y, серотонина [2]. В культуре кардиомиоцитов больных с СТ показана их повышенная по сравнению с контролем реакция на β-адренергическую стимуляцию, что расценено как их генетическая гиперреактивная предрасположенность к воздействию катехоламинов [9].
Механизм токсического действия норадреналина на ткань миокарда реализуется посредством стимуляции выше физиологического уровня β-адренорецепторов кардиомиоцитов, что приводит к повышению активности аденилатциклазы за счет стимуляции синтеза белка Gs (тримерный ГТФ-связывающий белок). Преобразование АТФ в цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую кальциевые каналы, что приводит к их открытию. Следствием этого является неконтролируемый ток ионов Ca2+ внутрь кардиомиоцитов с активацией Ca2+-зависимых протеаз и Na+-Ca2+-обменных каналов, что ведет к ускорению окислительных процессов и накоплению активных форм кислорода, и в конечном итоге через активацию каспазы вызывает апоптоз и некроз кардиомиоцитов [10].
Повреждающий эффект катехоламинов реализуется также в значительной мере за счет вазоспазма терминальных отделов коронарного русла на уровне сосудов микроциркуляции с развитием в итоге распространенной ишемии миокарда, не приуроченной к бассейну определенной коронарной артерии [4, 11]. У больных с СТ по сравнению с больными с острым инфарктом миокарда значительно выше уровень эндотелина, сильного вазоконстриктора в отношении сосудов микроциркуляции [12]. Отмечена корреляция между повышением у больных с СТ уровня эндотелина-1 и снижением экспрессии циркулирующей микроРНК miR-125a-5p, ингибитора эндотелина [13]. Тест на снижение экспрессии miR-125a-5p предлагают использовать как чувствительный биомаркер для диагностики СТ. Признаком эндотелиальной дисфункции у больных с СТ служит апоптоз эндотелиоцитов микрососудов, установленный на материале эндомиокардиальных биопсий [14].
Эндотелиальная дисфункция может быть связана с врожденной патологией коронарного русла. В пользу этого довода приводится редкое наблюдение СТ у больной 74 лет, госпитализированной с подозрением на инфаркт миокарда [15]. При коронарной ангиографии у нее была выявлена аномалия развития передней нисходящей и огибающей ветвей левой коронарной артерии, которые через аномальную артерию были соединены с устьем правой венечной артерии. При этом указанные ветви были гипоплазированы, а коронарный атеросклероз не был выражен. Авторы полагают, что причина СТ в данном случае обусловлена нарушением коронарного кровообращения на уровне расстройств микроциркуляции в условиях гипоплазии основных стволов артерий. Сходное наблюдение СТ с сосудистой аномалией описано у больной 66 лет, у которой ангиографически найдено отхождение правой коронарной артерии от синуса Вальсальвы, а также пересечение среднего сегмента передней нисходящей артерии мышечным мостиком [16]. В обоих описанных случаях исход заболевания был положительным.
Существенным повреждающим фактором в патогенезе СТ является оксидативный стресс. Это подтверждается экспериментальными данными, согласно которым при моделировании СТ у крыс уровень оксидативного стресса четко коррелировал со степенью кардиальной дисфункции. Последнюю удается устранить воздействием сернистого водорода, подавляющего активность НАДФ-оксидазы, что в итоге снижает уровень свободнорадикальных перекисных соединений в ткани миокарда [17].
Летальность при СТ колеблется в пределах 1—4,5% [18, 19]. У мужчин летальность выше, чем у женщин, при этом у мужчин с СТ чаще выявляется удлинение интервала QT на ЭКГ, что является основным фактором риска для развития желудочковых тахиаритмий [20]. Летальные исходы обычно наступают в острой фазе развития синдрома. Возможно, по причине относительно низкой летальности патологоанатомы недостаточно осведомлены об этом синдроме, тем более что своеобразная деформация контуров сердца наблюдается только прижизненно и неуловима при посмертном патолого-анатомическом исследовании. Есть мнение, что летальные исходы при СТ встречаются гораздо чаще, но не распознаются как клиницистами, так и патологоанатомами из-за того, что заболевание протекает под маской острой коронарной смерти или инфаркта миокарда [21]. По данным шведского регистра коронарной ангиографии и ангиопластики, показатели заболеваемости и смертности при СТ сопоставимы с аналогичными при остром коронарном синдроме [22].
Осложнениями СТ могут быть острая левожелудочковая недостаточность с отеком легких, кардиогенный шок, обструкция выносящего тракта левого желудочка, митральная регургитация, апикальный пристеночный тромбоз левого желудочка, тромбоэмболические осложнения, в частности, в отношении головного мозга. СТ является одной из частых причин развития острой сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде и предиктором неблагоприятного прогноза для пациентов в критическом состоянии. Описаны редкие наблюдения разрыва при СТ стенки левого желудочка [21, 23]. Особенностью этих разрывов при СТ является то, что они локализованы преимущественно в апикальном отделе, инфарцирование сердечной мышцы отмечено только в месте разрыва без наличия сформированного некротического очага. К факторам риска разрыва сердца при СТ относят: принадлежность к женскому полу, преклонный возраст, артериальную гипертензию, подъем сегмента ST в нижнем отведении, снижение фракции выброса [21, 24]. Случаи инфаркта миокарда у больных с СТ выделяют в отдельную разновидность инфаркта миокарда без обструкции коронарных артерий, обозначаемую известной среди кардиологов англоязычной аббревиатурой MINOCA — Myocardial Infarction with Non Obstructive Coronary Arteries [25].
Международная группа экспертов разработала в 2018 г. на основе консенсуса с учетом заключений кардиологов клиники Мейо (США) перечень диагностических критериев СТ, среди которых основным является дисфункция миокарда (акинезия, гипокинезия или дискинезия), проявляющаяся баллонообразным расширением в момент систолы апикального, реже среднего или базального отдела стенки левого желудочка, в редких случаях, возможно, и правого желудочка. Пусковым триггерным механизмом является психоэмоциональный и/или физический стресс. Триггерными факторами могут служить феохромоцитома, неврологические поражения (субарахноидальные кровоизлияния, ишемические атаки, судороги). Нарушения на ЭКГ (элевация, депрессия или инверсия сегмента ST, удлинение интервала QT) могут отсутствовать. В большинстве случаев умеренно повышен уровень биомаркеров ишемии миокарда (тропонин, креатинкиназа), в то же время уровень мозгового натрийуретического фактора гораздо выше, чем у больных инфарктом миокарда. Не исключено развитие СТ у больных коронарной болезнью сердца, хотя это две самостоятельные разновидности патологии. СТ наблюдается, как было отмечено, преимущественно у женщин в постменопаузе. Предрасположенность последних к развитию СТ объясняют снижением с возрастом защитной функции эстрогенов, которые ослабляют катехоламин-опосредованную вазоконстрикцию и уменьшают симпатическую реакцию на психогенный стресс [26].
Морфологические исследования СТ относительно немногочисленны. На аутопсийном материале авторы отмечали выраженный интерстициальный отек миокарда с нерезко выраженной лимфомакрофагальной инфильтрацией очагового или диффузного характера, небольшие субэндокардиальные кровоизлияния [27, 28]. Выраженный интерстициальный отек подтвержден на материале 26 эндомиокардиальных биопсий задней стенки левого желудочка у больных с СТ, причем он отмечен на фоне диффузного интерстициального фиброза [29]. Эти данные коррелируют с клинико-инструментальными исследованиями, согласно которым при МРТ установлено, что основным признаком поражения миокарда в зоне баллонообразного расширения апикального отдела сердца является отек ткани сердечной мышцы, который в своем максимальном проявлении может даже симулировать картину гипертрофической кардиомиопатии [30]. В кардиомиоцитах умерших больных с СТ отмечены контрактурные повреждения с некрозами полос сокращения, которые расценены как результат прямого токсического воздействия норадреналина на сердечную мышцу [4]. В двух наблюдениях СТ, которыми мы располагаем, наблюдалась сходная с вышеописанным картина с выраженным интерстициальным отеком, причем обращал на себя внимание мукоидный характер интерстициального отека с базофилией стромы, отмечена нерезко выраженная диффузная лимфомакрофагальная инфильтрация стромы (рис. 2), местами очагового характера (рис. 3). В участках миокарда, взятых из базальных сегментов левого желудочка (сокращающихся в период систолы), на фоне мукоидного отека стромы отмечены множественные контрактурные повреждения кардиомиоцитов с характерной гиперэозинофилией саркоплазмы (рис. 4). В участках миокарда, взятых из зоны акинезии (баллонообразного расширения апикального отдела левого желудочка), отек стромы носил «криброзный» вид, чем-то напоминающий липоматоз; при этом в кардиомиоцитах была резко подчеркнута поперечная исчерченность, отражающая феномен гиперрелаксации саркомеров в зоне акинезии ишемизированного миокарда (рис. 5).
Рис. 2. Миокард левого желудочка при синдроме Такоцубо.
Мукоидный отек стромы миокарда. Слабовыраженная лимфомакрофагальная инфильтрация диффузного характера. Гипертрофия кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ×200.
Рис. 3. Миокард левого желудочка при синдроме Такоцубо.
Отек стромы миокарда с нерезкой базофилией, нерезко выраженная очаговая лимфомакрофагальная инфильтрация. Гипертрофия кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 4. Миокард левого желудочка при синдроме Такоцубо из базального сегмента стенки левого желудочка.
На фоне мукоидного отека стромы контрактурные повреждения и диссоциация кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Рис. 5. Миокард левого желудочка при синдроме Такоцубо из зоны акинезии стенки.
Отек стромы миокарда «криброзного» вида. Подчеркнутая поперечная исчерченность кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
При иммуногистохимическом исследовании лимфоциты в миокарде умерших были представлены в основном Т-клеточной популяцией с положительной реакцией на CD3, CD8 и CD45, а среди макрофагов преобладала субпопуляция М1 с положительной реакцией на CD68 [28, 31]. Макрофаги М1, как известно, обладают высоким повреждающим цитокиновым потенциалом. На экспериментальной модели СТ у крыс показано, что обратное развитие стрессорных повреждений миокарда сопровождается сдвигом баланса макрофагов от М1 в сторону М2 [28]. Гистологическая картина миокарда на экспериментальной модели у крыс при подкожном введении им изопротеренола соответствовала аутопсийным данным, найдены выраженный интерстициальный отек, контрактурные повреждения кардиомиоцитов с некрозами полос сокращения, очаговые скопления мононуклеарных клеток [32].
На материале 26 эндомиокардиальных биопсий левого желудочка от больных с СТ, проведенных в острой фазе заболевания, установлено повреждение сигнальной системы мембранных β-адренорецепторов кардиомиоцитов, что проявлялось иммуногистохимически гиперэкспрессией G-протеин-ассоциированной рецепторной киназы 2 и β-аррестина 2 [29]. Повторные биопсии, проведенные у двух больных с СТ, показали восстановление через несколько дней нормального уровня этих показателей.
Несмотря не определенное сходство морфологических признаков СТ с острым инфекционным миокардитом (отек, лимфомакрофагальная инфильтрация стромы), общепризнана позиция, согласно которой СТ представляет собой самостоятельное острое реактивное состояние сердца в ответ на стресс, отличное от миокардита [2, 33], а среди клинических критериев СТ, принятых международным консенсусом, инфекционный миокардит фигурирует в качестве критерия исключения из СТ [4]. Наряду с этим СТ нередко называют «катехоламиновым миокардитом». Некоторые авторы умеренно выраженные лимфомакрофагальные инфильтраты при СТ расценивают как лимфоцитарный миокардит [31]. Прижизненная визуализация макрофагов в миокарде больных с СТ с помощью МРТ и использование ультрамикроскопических парамагнитных частиц оксида железа в качестве маркера моноцитов и макрофагов позволили установить, что макрофагальные скопления персистируют в ткани миокарда в течение 5 мес после возникновения острой атаки сердечного приступа [34]. На основе этого авторы склоняются к воспалительной природе СТ.
СТ, развивающийся вторично по отношению к другой соматической патологии (например, при феохромоцитоме или тиреотоксикозе) и/или медицинскому вмешательству, в том числе реанимационным мероприятиям, принято обозначать термином «вторичный СТ» [2], так же как и СТ, развивающийся в клинике как осложнение различных острых заболеваний, требующих проведения оперативных и других вмешательств. Описано развитие СТ в результате применения для лечения онкологических больных нового вида таргетной терапии — ингибиторов контрольных точек (checkpoint inhibitor); данный вид современного лечения сопровождался активацией ряда цитокинов (IL-6, IL-8, GM-CSF, γ-интерферон и др.) [35].
В случае смерти больных, у которых в клинике был подтвержден СТ, при патологоанатомическом исследовании представляется возможность для проведения клинико-морфологических сопоставлений, объяснения смертельных осложнений, а также детальных патогистологических описаний изменений миокарда. При внебольничной внезапной сердечной смерти больных, у которых предполагается воздействие тяжелого стресса (в том числе в сложных медико-правовых или криминальных ситуациях), а на вскрытии отсутствуют изменения венечных артерий, диагностика СТ является чрезвычайно трудной задачей. При исключении других причин внезапной сердечной смерти диагноз СТ может предполагаться с учетом гистопатологических и иммуногистохимических критериев, изложенных выше.
В связи с развитием в мире пандемии коронавирусной инфекции появились публикации пока единичных наблюдений СТ, развившегося у больных с COVID-19 [36—38]. В двух случаях речь шла о классической форме СТ, в одном — об инвертированной форме с баллонированием не апикальных, а базальных сегментов левого желудочка. Авторы полагают, что триггерным (пусковым) механизмом заболевания у этих больных явился психоэмоциональный стресс, вызванный тревожной эпидемической обстановкой в условиях пандемии COVID-19. Наблюдения носят прижизненный характер, морфологические данные в них не содержатся. При этом следует иметь в виду, что в ряде клинических описаний СТ авторы называют морфологическими изменениями результаты прижизненной вентрикулографии.
Примерно у 20% больных с коронавирусной инфекцией отмечен так называемый кардиоваскулярный синдром — групповое понятие с клинико-лабораторными проявлениями острого повреждения миокарда. В эту группу среди прочих форм патологии (острый коронарный синдром, миокардит, острые аритмии и др.) входит как одна из ведущих форм стрессорная кардиомиопатия [39]. Авторы предполагают возможность репликации вирусов при COVID-19 непосредственно в кардиомиоцитах и перицитах сосудов миокарда. Однако пока еще в единичном наблюдении в ткани эндомиокардиального биоптата, полученного от больной COVID-19, молекулярно-генетический анализ не выявил присутствия генома SARS-CoV-2 [40].
Заключение
Синдром Такоцубо (стрессорная кардиомиопатия) — относительно редкая форма патологии сердца, протекающая в ряде случаев под маской острого коронарного синдрома ввиду сходства с ним ряда признаков, в том числе наличия ангинозного приступа. Однако коронарные артерии сердца при синдроме Такоцубо, как правило, существенно не поражены. Часть случаев смерти при синдроме Такоцубо ошибочно расценивается как смерть от острого коронарного синдрома. Ведущую роль в патогенезе синдрома Такоцубо играет повреждающий эффект катехоламинов, высвобождающихся в условиях стресса и повреждающих сердечную мышцу как непосредственно, так и за счет нарушения микроциркуляторного русла. Морфологические проявления синдрома Такоцубо характеризуются выраженным отеком интерстициальной ткани миокарда с мукоидным компонентом, умеренно выраженной диффузно-очаговой лимфомакрофагальной инфильтрацией стромы и очаговыми повреждениями кардиомиоцитов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.