Воронкова И.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России; ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Еремкина А.К.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Крупинова Ю.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Гуревич Л.Е.

ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Мокрышева Н.Г.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Нейроэндокринные маркеры в опухолях околощитовидных желез

Журнал: Архив патологии. 2020;82(6): 70-78

Просмотров : 511

Загрузок : 3

Как цитировать

Воронкова И.А., Еремкина А.К., Крупинова Ю.А., Гуревич Л.Е., Мокрышева Н.Г. Нейроэндокринные маркеры в опухолях околощитовидных желез. Архив патологии. 2020;82(6):70-78.
Voronkova IA, Eremkina AK, Krupinova YuA, Gurevich LE, Mokrysheva NG. Neuroendocrine markers in parathyroid tumors. Arkhiv Patologii. 2020;82(6):70-78.
https://doi.org/10.17116/patol20208206170

Авторы:

Воронкова И.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России; ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Все авторы (5)

Околощитовидные железы (лат. Glandulae parathyroideae) (ОЩЖ) синтезируют паратиреоидный гормон (ПТГ), представляющий собой ключевой регулятор обмена кальция и фосфора в организме человека. Как правило, у человека имеются две пары ОЩЖ — верхние и нижние. В большинстве случаев две пары ОЩЖ расположены вдоль задней поверхности щитовидной железы (ЩЖ) с обеих сторон: верхние на уровне средней трети, нижние на уровне нижней трети ЩЖ. Однако в 13% случаев встречается более двух пар ОЩЖ (описаны случаи, когда общее количество ОЩЖ достигало 12). В норме длина ОЩЖ варьирует от 3 до 6 мм, ширина — от 2 до 4 мм, толщина — от 0,5 до 2 мм. От ткани ЩЖ они отличаются цветом, имея желто-коричневый оттенок и более плотную консистенцию [1].

Гистологические характеристики ОЩЖ

Нормальная ОЩЖ обладает хорошо развитой сосудистой сетью и окружена тонкой, иногда неполной фиброзной капсулой. У взрослого человека эпителиальный компонент ОЩЖ представлен несколькими типами клеток: главными (находящимися в разных фазах секреторного цикла), оксифильными и «переходными» (транзиторными). Жировые клетки стромы ОЩЖ появляются в конце первого 10-летия жизни, их число значительно увеличивается в период полового созревания (особенно у женщин) и достигает максимального количества с III по V декаду жизни человека [1] (рис. 1).

Рис. 1. Экспрессия хромогранина А, синаптофизина и ПТГ в тканях опухолей ОЩЖ и ОЩЖ без патологических изменений.

а—г — ткань ОЩЖ без патологических имений: а — преобладание главных клеток [1], фокус оксифильных клеток [2]; б, г — экспрессия хромогранина А и ПТГ соответственно, несколько более интенсивная в главных клетках [1] по сравнению с оксифильными [2]; в — отсутствие экспрессии синаптофизина в паратиреоцитах. д—з — аденома ОЩЖ: д — аденома из главных клеток [1], отделенная от остатка ткани нормальной ОЩЖ [2] тонкой фиброзной капсулой; е, з — экспрессия хромогранина А и ПТГ соответственно в аденоме [1]; более интенсивная экспрессия этих маркеров в ободке нормальной ткани ОЩЖ [2]; ж — отсутствие экспрессии синаптофизина как в опухоли [1], так и в нормальной ткани ОЩЖ [2]. и—м — рак околощитовидной железы: и — рак околощитовидной железы [1], прорастающий в ткань щитовидной железы [2]; к, л — очаговая экспрессия ХрА и синаптофизина соответственно в ткани рака ОЩЖ; м — диффузная экспрессия паратиреоидного гормона в ткани рака ОЩЖ. н—p — метастаз карциномы ОЩЖ в ткани легкого: н — метастаз карциномы ОЩЖ [1] в ткани легкого [2]; о—p— экспрессия хромогранина А, синаптофизина и паратиреоидного гормона соответственно в ткани карциномы ОЩЖ.

Fig. 1. Expression of chromogranin A, synaptophysin, and parathyroid hormone (PTH) in the tumor tissues of the PTG and the latter without pathological changes.

a—d — PTG tissue without pathological changes: a — predominance of chief cells [1], a focus of oxyphilic cells [2]; b, d — expression of chromogranin A and PTH, respectively, is somewhat more intense in the chief cells [1] than in the oxyphilic ones [2]; c — lack of synaptophysin expression in the parathyroid cells. e—h — PTG adenoma: e — chief cell adenoma [1] separated by a thin fibrous capsule from the rest of normal PTG tissue [2]; f, h — expression of chromogranin A and PTH, respectively, in the adenoma [1]; the more intense expression of these markers in the rim of normal PTG tissue [2]; g — lack of synaptophysin expression in both PTG tumor [1] and normal tissue [2]. i—l — PTG cancer: i — PTG cancer [1] growing into the thyroid tissue [2]; j, k — focal expression of chromogranin A and synaptophysin, respectively, in PTG cancer tissue; l — diffuse expression of PTH in PTG cancer tissue. m—p — PTG carcinoma metastasis [1] to lung tissues [2]: m — PTG carcinoma metastasis [1] to lung tissues [2]. n—p — expression of chromogranin A, synaptophysin, and PTH, respectively, in parathyroid carcinoma tissue.

Филогенез и онтогенез околощитовидных желез

ОЩЖ развиваются между 5-й и 12-й неделей гестации из выстилки глоточных карманов: верхние железы — из IV, нижние — из III. Вентральные участки, образованные ультимобранхиальными тельцами, имеют нейроэктодермальное происхождение. По мере того как ультимобранхиальные тельца включаются в заднелатеральные области ЩЖ, давая начало парафолликулярным клеткам (С-клеткам), верхние ОЩЖ прикрепляются к капсуле ЩЖ на уровне средней трети. Тимус и нижние ОЩЖ имеют общее происхождение и вначале совместно мигрируют по направлению к грудной клетке, затем нижние ОЩЖ отделяются и занимают свое положение. При нарушении эмбриогенеза отделение желез происходит несвоевременно, что является причиной возникновения эктопически расположенных ОЩЖ [1].

Опухоли ОЩЖ

Классификация опухолей эндокринных органов ВОЗ (2017 г.) [2, 3] выделяет две основные категории опухолей ОЩЖ: аденому и рак. Аденома ОЩЖ — доброкачественная опухоль, которая может состоять из главных, оксифильных, «переходных» онкоцитарных клеток или имеет смешанный клеточный состав. В большинстве случаев аденомы являются инкапсулированными новообразованиями, состоящими из главных клеток, находящихся в разных стадиях секреторного цикла (рис. 2). К другим вариантам аденом ОЩЖ относят онкоцитарный, водянисто-светлоклеточный, атипическую аденому (АА), липоаденому (гамартому). Очень редко аденомы ОЩЖ могут состоять из веретеновидных клеток [3].

Рис. 2. Экспрессия хромогранина А, синаптофизина и ПТГ в патологически измененных ОЩЖ при МЭН-1.

а, д — в правых верхней и нижней ОЩЖ определяется многоузловая гиперплазия по типу микронодулярного аденоматоза; б, е, г, з — неравномерная экспрессия ХрА и ПТГ в разных клеточных пулах желез; в — отсутствие экспрессии синаптофизина в правой верхней ОЩЖ; ж — очаговая экспрессия синаптофизина в одном из клеточных пулов правой нижней ОЩЖ.

Fig. 2. Expression of chromogranin A, synaptophysin, and PTH in pathologically altered PTG in MEN1.

a, e — micronodular hyperplasia as micronodular adenomatosis is detected in the pper and lower right PTG. b, d, f, h — irregular expression of chromogranin A and PTH in different glandular cell pools; c — lack of synaptophysin expression in the upper right PTG; g — focal synaptophysin expression in one of the cell pools of the lower right PTG.

Самой спорной группой остаются АА. К ним относятся опухоли ОЩЖ, в которых отсутствуют достоверные признаки инвазивного роста, но есть морфологические критерии, интерпретация которых может вызывать подозрение в отношении злокачественного потенциала новообразований. К таким критериям относятся широкие фиброзные тяжи, митозы, сращение с соседними структурами без прорастания в них, наличие опухолевых комплексов в окружающей опухоль капсуле, солидный или трабекулярный тип строения, ядерная атипия, четкие ядрышки. Какое количество из перечисленных критериев необходимо для постановки диагноза АА ОЩЖ, экспертами четко не определено. В комментариях к классификации указывается, что АА ОЩЖ может быть отнесена к опухолям с неопределенным злокачественным потенциалом. При этом большинство пациентов с данным диагнозом имеют хороший клинический прогноз, хотя и требуют более прицельного и длительного динамического наблюдения.

В 2017 г. Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) была предпринята первая попытка закодировать образования ОЩЖ по системе TNM, при этом атипические новообразования ОЩЖ вследствие неопределенного потенциала злокачественности были определены как Tis (карцинома in situ). Тем не менее 4-е издание классификации опухолей эндокринных органов ВОЗ (2017 г.) не выделяет атипические аденомы в отдельную группу новообразований ОЩЖ и относит их к вариантам аденом. В настоящее время опубликовано небольшое количество исследований, посвященных прогнозу при АА ОЩЖ, с противоречивыми результатами [3—5].

Рак ОЩЖ — злокачественное новообразование ОЩЖ. Согласно критериям экспертов ВОЗ (2017 г.), к карциномам ОЩЖ следует относить новообразования с достоверными признаками инвазивного роста в прилежащие структуры (ЩЖ, мягкие ткани, сосуды капсулы и/или окружающих тканей, периневральные пространства) и/или с наличием метастазов (см. рис. 1) [2, 6].

Актуальные вопросы номенклатуры опухолей ОЩЖ

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — семейство новообразований с очень широким спектром функциональных и морфологических характеристик, с различным биологическим потенциалом и прогнозом. По наличию в цитоскелете клеток цитокератиновых филаментов или нейрофиламентов все НЭО могут быть разделены на эпителиальные и нервные подтипы соответственно [7]. На сегодняшний день сохраняются трудности в классификации НЭО, особенно эпителиального подтипа, так как до сих пор в их номенклатуре для новообразований различных локализаций отсутствует универсальная лексика. Для опухолей аденогипофиза, щитовидной и ОЩЖ предпочтение отдается исторически сложившимся наименованиям — аденома или карцинома, а термины НЭО или карциноид не используются, хотя в 2017 г. экспертами The International Pituitary Pathology Club обсуждался вопрос о возможном переходе к новой терминологии от аденомы к НЭО гипофиза, чтобы подчеркнуть их нейроэктодермальное происхождение и пролиферативный потенциал [8, 9]. Вопрос номенклатуры остается актуальным, так как успешная диагностика НЭО зависит от правильной, стандартизованной оценки совокупности морфологических, цитологических и иммунофенотипических особенностей, в том числе на основе использования и учета экспрессии нейроэндокринных маркеров, что важно в отношении дальнейшего лечения и прогноза заболевания [7].

Патология ОЩЖ как проявление синдромов множественных эндокринных неоплазий

Первичная патология ОЩЖ характеризуется развитием первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) — одной из наиболее частых эндокринопатий. До 10% случаев заболевания имеют наследственную природу и чаще встречаются в составе синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН). Несмотря на генетическую гетерогенность, для них характерны тропность к поражению нейроэндокринных клеток и формирование множественных НЭО различной локализации и степени злокачественности. При этом ПГПТ — один из наиболее частых компонентов синдромов МЭН [10].

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, развивающееся вследствие герминальных мутаций в гене опухолевого супрессора MEN1. Распространенность МЭН-1 в популяции варьирует от 1 случая на 20—40 тысяч населения. МЭН-1 характеризуется обязательной «классической триадой» синдрома: синхронным или метахронным развитием опухолей ОЩЖ (в 95% случаев), аденогипофиза (15—55%) и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (30—80%). Кроме опухолей характерной триады органов, реже могут развиваться нейроэндокринные опухоли других локализаций: тимуса, легких, желудочно-кишечного тракта, а также опухоли коры надпочечников, ангиофибромы, лейомиомы, менингиомы и некоторые другие [11—14].

ПГПТ — наиболее частое и, как правило, первое проявление синдрома МЭН-1 [12]. Для ПГПТ в рамках синдрома МЭН-1 характерна большая частота рецидивов по сравнению со спорадическими формами. Это обусловлено множественным характером поражения ОЩЖ, которое, как правило, не проявляется одномоментно (метахронная гиперплазия). В 20% случаев МЭН-1 выявляются дополнительные и эктопированные образования ОЩЖ, которые могут локализоваться в тимусе, ЩЖ, переднем средостении и перикарде [13].

Морфологические изменения в ОЩЖ при МЭН-1 очень разнообразны. Может наблюдаться легкое/умеренное увеличение размеров всех желез (чаще по типу гиперплазии главных клеток) или значимое увеличение размеров одной или нескольких желез (псевдоаденоматозная гиперплазия). Гиперплазия главных клеток может быть диффузной, узловой или диффузно-узловой.

Несмотря на то что при МЭН-1 изменения в ОЩЖ традиционно трактуют как гиперплазию, во многих случаях отдельные патологически трансформированные ОЩЖ представляют собой клональные образования, что более характерно для аденом, чем для гиперплазии (см. рис. 2) [14]. Недавние данные молекулярных исследований [15—19] свидетельствуют о том, что МЭН-1-ассоциированные поражения ОЩЖ состоят из целого ряда моноклональных пролифераций, образуя мультигландулярные множественные микроаденомы [18].

Вероятно, при наличии мутаций в гене MEN1 в ОЩЖ пролиферируют множественные опухолевые («аденоматозные») клоны, которые в последующем создают узелки, которые постепенно увеличиваются в размерах, сливаются и в конечном итоге замещают всю ткань железы [14, 19]. В связи с этим R. DeLellis и S. Mangray [14] даже предложили трактовать поражения ОЩЖ при МЭН как «мультигландулярное заболевание», которое включает спектр патологий, варьирующих от гиперплазии до моноклональных или олигоклональных аденомоподобных изменений.

В литературе описаны только единичные случаи возникновения карцином и/или АА ОЩЖ в рамках синдрома МЭН-1 [14].

Синдром МЭН-2А, ассоциированный с герминальными мутациями в протоонкогене RET, имеет аутосомно-доминантный тип наследования и характеризуется сочетанием медуллярного рака ЩЖ (90—100%), феохромоцитомы (50%) и реже — ПГПТ (20—30%) [20, 21].

Размеры патологически измененных ОЩЖ при синдроме МЭН-2 могут быть различными, хотя степень увеличения желез, как правило, меньше, чем это характерно для МЭН-1. При гистологическом исследовании удаленных ОЩЖ чаще определяется гиперплазия главных клеток. Тем не менее в некоторых случаях может выявляться одна патологически измененная ОЩЖ, которую морфологически сложно отличить от единичных или множественных аденомоподобных образований. Карцинома ОЩЖ была описана только в 3 случаях МЭН-2А [14, 20, 21].

Синдром МЭН-4 — это МЭН-подобный синдром, который сочетает в себе компоненты МЭН-1 и МЭН-2 при отсутствии мутаций в генах MEN1 и RET. Он получил название МЭН-Х и характеризовался наличием новообразований передней доли гипофиза, мозгового слоя надпочечников, С-клеток щитовидной железы, ОЩЖ и НЭО поджелудочной железы. Впоследствии при синдроме МЭН-4 были идентифицированы мутации в гене CDKN1B в нескольких поколениях семьи с фенокопией синдрома МЭН-1, что позволило его официально переименовать в МЭН-4 [22].

ПГПТ является наиболее частым проявлением этого синдрома, встречающимся примерно в 80% случаев заболевания [11]. Исследования морфологии образований ОЩЖ при МЭН-4 пока ограничены, описаны наблюдения солитарных и множественных аденом. Интересно, что ни у одного из представленных пациентов после хирургического лечения не развился рецидив ПГПТ, что также отличает МЭН-4 от МЭН-1 [14].

Иммунофенотип опухолей ОЩЖ

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) является очень информативным и полезным инструментом для диагностики и классификации опухолей ОЩЖ. Ткань нормальных желез и возникающих из них опухолей экспрессирует цитокератины (ЦК) CAM 5.2, ЦК 7, 8, 18 и 19-го типов [23]. Экспрессия ЦК 14 отмечается в большинстве оксифильных аденом и в одной трети аденом из главных клеток, но может отсутствовать в оксифильно-клеточном раке ОЩЖ. Клетки ОЩЖ также экспрессируют факторы транскрипции GCM2 и GATA3 [23].

Как и другие нейроэндокринные клетки, клетки ОЩЖ экспрессируют общие нейроэндокринные маркеры хромогранин А (ХрА) и синаптофизин (см. рис. 1) [23]. ХрА представляет собой маркер нейроэндокринных секреторных гранул, а синаптофизин — мелких синаптических везикул, из которых высвобождаются классические нейромедиаторы, такие как ацетилхолин и др. В экспериментах показано, что «выключение» синтеза ХрА методом антисмысловых РНК приводит к уменьшению количества секреторных гранул и концентрации белка в них [24]. Функции синаптофизина недостаточно изучены. Предположительно он обеспечивает контакт синаптического пузырька с цитоплазматической мембраной и участвует в процессе экзо- и эндоцитоза медиатора при синаптической передаче [24]. ХрА — один из наиболее характерных маркеров нейроэндокринных клеток, но интенсивность его экспрессии может варьировать в зависимости от типа НЭО и степени дифференцировки вплоть до полного отсутствия в низкодифференцированных нейроэндокринных карциномах (НЭК), что обусловлено очень малым числом эндокринных гранул в их клетках [25]. В отличие от ХрА синаптофизин является менее специфичным, но более чувствительным маркером [23].

ХрА был впервые выделен в конце 60-х годов прошлого столетия из хромаффинных гранул мозгового вещества надпочечника [26—29], позднее было обнаружено, что он присутствует в плотных ядрах везикул симпатического нерва [29—31] и в секреторных гранулах нейроэндокринных клеток [29, 32, 33]. В 1982 г. D. Cohn и соавт. [34] предположили его наличие в паратиреоцитах, установив, что секреторный белок I и ХрА являются сходными белками. По данным, имеющимся на сегодняшний день, ХрА экспрессирован в большинстве нормальных и опухолевых клеток ОЩЖ (табл. 1) [29, 35, 36]. Главные клетки ОЩЖ могут экспрессировать ХрА более интенсивно, чем оксифильные (см. рис. 2) [23]. В клетках гиперфункционирующих ОЩЖ экспрессия ХрА может быть менее интенсивной, чем в клетках нормальной ткани ОЩЖ, однако причины этих различий пока неясны (см. рис. 1) [23].

По сравнению с ХрА экспрессия синаптофизина в ОЩЖ отмечается реже — в 11—60% случаев (см. табл. 1) [29, 35—37]. Несмотря на малое количество работ, посвященных изучению иммунофенотипа и ИГХ-профиля образований ОЩЖ различной степени злокачественности, можно проследить тенденцию к росту подтвержденных случаев экспрессии синаптофизина в разных опухолевых поражениях ОЩЖ (см. табл. 1) [29, 35—38].

Таблица 1. Экспрессия хромогранина А и синаптофизина в ОЩЖ в норме и при патологии, по данным нескольких публикаций

Исследование

Число случаев

Патология ОЩЖ

Экспрессия, ٪

ХрА

синаптофизин

Q. Yu и соавт. [35]

111

ОЩЖ без патологии (14 случаев), первичная гиперплазия (15 случаев), вторичная гиперплазия (10 случаев),

третичная гиперплазия (11 случаев), аденома (50 случаев), АА (7 случаев), карциномы (4 случая)

98 (исключение: 1 рак, 1 АА и 1аденома)

11 (в том числе 1 рак и 1 АА)

V. Gould и соавт.[37]

13

Аденомы (все случаи)

НД

54

J. Li и соавт. [36]

11

Карциномы (все случаи)

82

64

A. Khan и соавт. [29]

48

ОЩЖ без патологии (16 желез)

100

0

гиперплазия* (54 железы в 15 случаях)

100

11

аденома (17 желез)

100

17

Примечание. АА — атипическая аденома; НД — нет данных; * — включена первичная и вторичная гиперплазия без указания количественного соотношения.

Изучаются и другие нейроэндокринные маркеры, которые могут быть использованы для диагностики опухолей ОЩЖ, но такие данные пока очень ограничены.

Еще один нейроэндокринный маркер хромогранин В (ХрВ) — это белок, который входит в семейство гранинов наряду с ХрА, секретогранином II и некоторыми другими. Как и ХрА, этот белок принимает участие в регуляции синтеза и секреции целого ряда пептидных гормонов. В работе A. Khan и соавт. [29] в 11% гиперплазированных ОЩЖ и 17% аденом наблюдалась экспрессия ХрВ, при этом ни в 1 из 17 ОЩЖ без патологических изменений экспрессия этого маркера не определялась. С помощью ИГХ-исследования была показана ткане- и органоспецифичность распределения гранинов в НЭО. ХрА является основным типом гранина, который экспрессирован в большинстве НЭО — легких, тимуса, пищеварительного тракта (пищевода, желудка, кишечника, кроме прямой кишки, поджелудочной железы). Экспрессия ХрВ и секретогранина II преобладает в НЭО прямой кишки и аденомах гипофиза [7, 39].

Молекулы адгезии нервных клеток (NCAM) — важный нейроэндокринный маркер, также известный как CD56. Этот гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов вовлечен в процессы межклеточной адгезии, рост аксонов, синаптическую пластичность, процессы клеточного обучения и памяти; мРНК NCAM (CD56) обнаружена в клетках аденом ОЩЖ, хотя сам белок при этом не был выявлен [7]. Белок синаптической везикулы 2 (SV2) является составным мембранным гликопротеином, встречается в трех изоформах (SV2A, SV2B и SV2C), которые содержатся в секреторных везикулах нервных и нейроэндокринных клеток. Экспрессия SV2A выявляется в нейроэндокринных клетках поджелудочной железы, передней доли гипофиза и мозговом веществе надпочечника. В главных клетках ОЩЖ также описана очаговая экспрессия SV2 [7, 40].

Анти-CD57 маркирует субпопуляцию лимфоцитов, известных как естественные клетки-киллеры (NK-клетки), также CD57 экспрессирован в нейроэндокринных клетках и НЭО. CD57 присутствует в 100% феохромоцитом, 85% вненадпочечниковых параганглиом, 85% НЭО различного происхождения, 50% мелкоклеточных карцином, а также в некоторых опухолях не нейроэндокринного гистогенеза [7]. Экспрессия CD57 наблюдается также в 95% папиллярных и 70% фолликулярных карцином ЩЖ [7]. По данным A. Khan и соавт. [29], экспрессия CD57 отмечается в 17% нормальных ОЩЖ, в 28% гиперплазированных и в 23% аденом ОЩЖ. Приведенные факты значительно снижают специфичность данного маркера для диагностики НЭО.

В последние годы новым и очень перспективным нейроэндокринным маркером считают INSM1 (Insulinoma Associated Protein 1) — инсулинома, ассоциированный протеин-1. Возможность его применения в диагностике НЭО привлекает внимание многих морфологов, поскольку INSM1 является транскрипционным фактором, который экспрессирован в ядре клетки. Это дает преимущества при работе с малыми диагностическими биопсиями и операционными биопсиями НЭО, клетки которых имеют скудную цитоплазму, содержащую малое количество эндокринных гранул, а также позволяет исключить ложноположительные реакции при артифициальном/фоновом окрашивании цитоплазматических маркеров.

INSM1 хорошо зарекомендовал себя в диагностике многих типов НЭО желудочно-кишечного тракта (аппендикса, поджелудочной железы) и легких [41—43]. Однако данные по экспрессии этого маркера в клетках НЭО разных типов только накапливаются. В частности, в работе Q. Yu и соавт. [35] ни в одном из изученных 111 случаев как нормальных, так и патологически измененных ОЩЖ экспрессии INSM1 не выявлено.

ОЩЖ в норме и при патологии экспрессируют ПТГ, однако, как и в случае с ХрА, экспрессия этого гормона зависит от типа клеток и может быть более выраженной в главных клетках, чем в оксифильных, а в ткани с признаками гиперфункции экспрессия ПТГ может быть менее интенсивной, чем в нормальной ткани ОЩЖ (см. рис. 1) [23, 44].

В работе F. Haglund и соавт. [44] в клетках нормальной ОЩЖ в 83% случаев была показана интенсивная и очень интенсивная экспрессия ПТГ. Такая же интенсивная реакция наблюдалась в 42% (55 из 130) аденом, в 100% (4 из 4) АА и в 83% (5 из 6) карцином.

Недавно было доказано, что клетки ОЩЖ могут продуцировать еще один пептидный гормон — кальцитонин (рис. 3) [45]. В работе A. Khan и соавт. [29] отметили экспрессию кальцитонина в 15% (8 из 54) гиперплазированных желез и в 17% (4 из 23) аденом. Экспрессия кальцитонина в ОЩЖ в этом исследовании была диффузной в 33% случаев (4 железы от 2 пациентов) и встречалась только в гиперплазированных ОЩЖ (один пациент с первичной, второй с вторичной гиперплазией ОЩЖ). Остальные образцы имели очаговую иммуноэкспрессию кальцитонина [29]. В 83% паратиреоцитов, экспрессирующих кальцитонин, наблюдается коэкспрессия ПТГ [45]. Возможность экспрессии кальцитонина в клетках ОЩЖ, по нашему мнению, еще раз подтверждает их нейроэндокринную природу. В исследовании A. Khan и соавт. [29] из 12 кальцитонинпозитивных образцов ОЩЖ (8 наблюдений гиперплазии и 4 аденомы) 8 были верхними (ОЩЖ IV), 2 — нижними (ОЩЖ III), точное местонахождение остальных двух неизвестно. Можно было предположить, что кальцитонинположительные клетки в ОЩЖ являются экстратиреоидными аналогами С-клеток, поскольку эмбрионально связаны с ультимобранхиальным тельцем. Однако в указанной работе A. Khan и соавт. [29] из 34 верхних ОЩЖ только 8 демонстрировали экспрессию кальцитонина. Коэкспрессия ПТГ также свидетельствует в пользу паратиреоидного происхождения кальцитонинпродуцирующих клеток ОЩЖ. В мировой литературе имеются лишь единичные сообщения, свидетельствующие о возможности продукции ПТГ клетками НЭО непаратиреоидного гистогенеза, в то время как кальцитонин могут продуцировать до 30% гормонально-активных НЭО легких и поджелудочной железы [46, 47].

Таким образом, в эпителиальных клетках ОЩЖ и возникающих из них опухолях отмечается экспрессия ПТГ различной интенсивности. В некоторых патологически измененных ОЩЖ можно наблюдать экспрессию кальцитонина, что должно учитываться при лечении пациентов с повышенным уровнем кальцитонина в сыворотке крови, но без патологии ЩЖ.

Рис. 3. Экспрессия ПТГ и кальцитонина в атипической аденоме ОЩЖ.

а — атипическая аденома из главных клеток [1], отделенная фиброзной капсулой от ободка из сохранившихся клеток нормальной ОЩЖ [2]; б — диффузная экспрессия ПТГ в клетках атипической аденомы [1] и остатка нормальной ткани ОЩЖ [2] с фокусом менее выраженной экспрессии гормона (пунктирная линия); в — коэкспрессия кальцитонина в фокусе менее интенсивной экспрессии ПТГ (пунктирная линия).

Fig. 3. Expression of PTH and calcitonin in atypical PTG adenoma.

a — atypical chief cell adenoma [1] separated by a fibrous capsule from the rim of the preserved cells of the normal PTG [2]; b — diffuse expression of PTH in the cells of atypical adenoma [1] and the rest of normal PTG tissue [2] with a focus of less pronounced hormone expression (dashed line); c — coexpression of calcitonin in the focus of less intense PTH expression (dashed line).

В ОЩЖ наблюдается вариабельная и различной степени интенсивности экспрессия общих нейроэндокринных маркеров: ХрА, синаптофизина, ХрВ и CD57. В ограниченном количестве исследований убедительных данных, подтверждающих экспрессию CD56 и INSM1 ОЩЖ и их опухолями, не получено (табл. 2).

Таблица 2. Иммуногистохимическая панель нейроэндокринных маркеров, используемых в диагностике ОЩЖ по данным различных литературных источников [29, 35—37]

ОЩЖ

ПТГ

ХрА

Син

ХрВ

CD57

Кальцитонин

INSM1

Нормальная

+++

+++

НД

НД

+/—

НД

НД

Патологически измененная

+++

+++

+/++

+

+/—

+/—

НД

Примечание. «+» количество иммунопозитивных случаев не менее 30%; «+/—» количество иммунопозитивных случаев менее 30%. НД — отсутствие данных об экспрессии указанного маркера в ткани ОЩЖ.

ХрА — наиболее информативный нейроэндокринный маркер в диагностике опухолей ОЩЖ, но он не может применяться изолированно, а только в составе ИГХ-панели для повышения информативности ИГХ-анализа. Демонстрация нейроэндокринной дифференцировки недостаточна для подтверждения паратиреоидного происхождения опухоли.

С целью доказательства тканеспецифичности рекомендуется использовать другие ИГХ-маркеры, включая кератины, транскрипционные факторы (GCM2, GATA3) и ПТГ. Несмотря на малое количество данных об иммунофенотипе ОЩЖ, факт отсутствия экспрессии INSM1 и малая частота экспрессии синаптофизина в опухолях ОЩЖ кажутся нам интересными и позволяют рассмотреть опухоли ОЩЖ как отдельную подгруппу НЭО, отличающуюся от «классических».

Для вынесения более категоричных заключений по данной группе НЭО необходимы дальнейшие многоцентровые исследования этих опухолей, которые позволят накопить данные о морфологии новообразований ОЩЖ, потенциале злокачественности и иммунофенотипе.

Заключение

Опухоли ОЩЖ в семействе НЭО занимают особое место. По морфологическим, функциональным и иммунофенотипическим особенностям, а также злокачественному потенциалу опухоли ОЩЖ отличаются от «классических» НЭО, что диктует необходимость дальнейших углубленных исследований новообразований ОЩЖ, что позволит обеспечить персонализированный подход к лечению пациентов с патологией ОЩЖ.

Публикация настоящей работы поддержана государственным заданием «Наследственные опухолевые синдромы и множественные эндокринные неоплазии: персонализация диагностики и лечения, прогнозирование рисков, идентификация ядерных семей». АААА-А18-118051590057-2

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail