Семина Ю.И.

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы

Леонова Л.В.

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Талалаев А.Г.

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Кисляков А.Н.

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы

Мишнев О.Д.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Минздрава России

Клинико-морфологическая диагностика вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Журнал: Архив патологии. 2020;82(6): 44-49

Просмотров : 668

Загрузок : 6

Как цитировать

Семина Ю.И., Леонова Л.В., Талалаев А.Г., Кисляков А.Н., Мишнев О.Д. Клинико-морфологическая диагностика вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Архив патологии. 2020;82(6):44-49.
semina YuI, Leonova LV, Talalaev AG, Kislyakov AN, Mishnev OD. Clinical and morphological diagnosis of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arkhiv Patologii. 2020;82(6):44-49.
https://doi.org/10.17116/patol20208206144

Авторы:

Семина Ю.И.

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы

Все авторы (5)

Первые сведения о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (ГФЛГ) относятся к 1939 г., когда в журнале «The Lancet» R. Scott и A. Robb-Smith описали пролиферацию гистиоцитов с гемофагоцитозом в четырех секционных наблюдениях заболеваний неясного генеза, поскольку не исключалась гематологическая природа болезней, а в 1938 г. A. Robb-Smith предложил классификацию ретикулезов и ретикулосарком, авторы сочли возможным обозначить обнаруженную ими гистиоцитарную пролиферацию с гемофагоцитозом как «гистиоцитарный медуллярный ретикулез» [1].

Согласно современной классификации, выделяют первичный (семейный) лимфогистиоцитоз и вторичный гемофагоцитарный синдром (вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз). Синонимы ГФЛГ: гемофагоцитарный синдром, синдром массивной активации макрофагов, гипервоспалительный синдром, гиперферритинемический синдром [2].

Первичный ГФЛГ — редкое аутосомно-рецессивное гематологическое заболевание (1 случай на 50 000 новорожденных в год) с установленными генетическими локусами, связанными с дефектами механизмов клеточной цитотоксичности. Заболевание характерно для раннего детского возраста; его дебют, как правило, совпадает с банальной инфекцией [3]. Вторичный ГФЛГ развивается в более позднем детском возрасте, он также является относительно редким, агрессивным, тяжело протекающим синдромом с частым смертельным исходом. ГФЛГ осложняет течение инфекционных, системных аутоиммунных и целого ряда онкологических заболеваний, а также первичных и приобретенных иммунодефицитов. Установлено, что ГФЛГ может быть ассоциирован с некоторыми первичными иммунодефицитами: Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом (XLP 1, 2, 3 типов), синдромами Chédiak—Higashi, Griscelli, Hermansky—Pudlak [4]. Из приведенных первичных иммунодефицитов Х-сцепленные лимфопролиферативные синдромы первого и второго типов могут проявляться как атипичная реакция на инфекцию вирусом Эпштейна—Барр (ЭБВ) с развитием фульминантного мононуклеоза и ГФЛГ; заболевание встречается только у мальчиков с частотой 1—3 случая на 1 000 000 новорожденных [4].

В настоящее время имеются достоверные данные о большой группе патогенов, ассоциированных с развитием гемофагоцитарного синдрома, — вирусов, бактерий, грибов, простейших. Список вирусных инфекций, связанных с развитием ГФЛГ, разнообразен, наибольшая частота возникновения среди герпетических инфекций отмечается у ЭБВ, также указывают на цитомегаловирус, вирусы ветряной оспы, герпеса 6-го и 8-го типов; вирусы гриппа (H5N1), ВИЧ, аденовирусы, вирусы гепатита и др. [5, 6]. Большинство наблюдений ЭБВ-ассоциированного ГФЛГ отмечается у детей и подростков без признаков иммунодефицита, также он может возникнуть при иммунодефицитах (семейные и несемейные синдромы ГФЛГ), при инфекционном мононуклеозе, хронической активной ЭБВ-инфекции и лимфопролиферативных заболеваниях [5].

Кроме того, при COVID-19 во время пандемии 2020 г. у взрослых было установлено развитие клинических проявлений, дисбаланса врожденных и приобретенных иммунных реакций с аберрантной активацией макрофагов и со снижением иммунитета, а также и морфологических изменений, похожих на соответствующие признаки ГФЛГ в педиатрической практике [7—9]. При этом C. Bryce и соавт. [8] приходят к заключению о кардинальном значении развития изменений, подобных ГФЛГ у детей, в патогенезе тяжелых форм COVID-19.

Патогенез ГФЛГ, роль вирусной инфекции, развитие чрезмерной, аберрантной, воспалительной реакции, приводящей к полиорганной недостаточности и сепсису, остаются до конца не выясненными. Было установлено, что во время первичного инфицирования ЭБВ поражает В-клетки и реплицируется в них. ЭБВ-специфические цитотоксические Т-клетки необходимы для элиминации инфицированных В-клеток и продукции клеток памяти. Атипическая воспалительная реакция, согласно данным литературы, наиболее часто объясняется нарушениями функции и/или дефицитом активации NK-клеток и цитотоксических T-клеток, что в свою очередь приводит к активации и пролиферации лимфоцитов и макрофагов (гистиоцитов) и соответственно к неконтролируемому гемофагоцитозу и избыточной продукции цитокинов («цитокиновому шторму») и маркеров воспаления [5]. Обнаружение макрофагов (гистиоцитов) с признаками гемофагоцитоза в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и возможных других органах-мишенях в условиях чрезмерной системной воспалительной реакции, ассоциированной с вирусной инфекцией Эпштейна—Барр, является доказательным признаком вторичного ГФЛГ.

Приводим собственное клиническое наблюдение.

У девочки 14 лет через 2 нед после перенесенного инфекционного мононуклеоза появились упорная лихорадка, желтушность кожного покрова и склер, геморрагическая сыпь на туловище и конечностях, увеличение размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, гемолитическая анемия. В общем анализе крови: снижение уровня гемоглобина, повышение содержания тромбоцитов, лейкопения. Биохимический анализ крови выявил повышение общего билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, С-реактивного белка, ферритина. При определении антител к капсидному антигену вируса Эпштейна—Барр VCA (IgM) получен положительный результат — 17,6 Ед/мл. При прогрессировании заболевания у ребенка развились холестатический гепатит, острый холецистит, панкреатит, интерстициальный нефрит, двусторонний гидроторакс, асцит, анасарка, образовалась язва луковицы двенадцатиперстной кишки. В дальнейшем заболевание осложнилось двусторонней бронхопневмонией и гастроэнтероколитом. Смерть наступила через 1,5 мес от начала заболевания вследствие полиорганной недостаточности.

Посмертный клинический диагноз

Основное заболевание: D76.2. Гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией (ЭБВ-инфекция).

Сопутствующие заболевания: язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки; желудочное кровотечение.

Осложнения основного заболевания: двусторонняя полисегментарная пневмония, двусторонний гидроторакс, дыхательная недостаточность III степени. Сердечно-сосудистая недостаточность, гидроперикард. Холестатический гепатит умеренной степени активности смешанного генеза (токсическое поражение печени, острая ЭБВ-инфекция). Острая печеночно-клеточная недостаточность. Острая почечная недостаточность, анурия. Асцит. ДВС-синдром.

При аутопсийном исследовании кожный покров ярко-желтого цвета с распространенными кровоизлияниями в местах инъекций, также ярко-желтого цвета подкожно-жировая клетчатка, слизистые оболочки, интима крупных сосудов и внутренние органы. Распространенный отек подкожно-жировой клетчатки. В серозных полостях свободная прозрачная светло-желтая жидкость: в брюшной полости 950 мл, в правой плевральной полости 300 мл, в левой плевральной полости 150 мл. Серозные оболочки гладкие, блестящие, синюшно-желтые. Селезенка массой 425 г (норма 93 г), фолликулярный рисунок слабо выражен, соскоб пульпы скудный. Лимфатические узлы не увеличены. Печень массой 2565 г (норма 1125 г), плотноэластической консистенции, неоднородного желтовато-коричневого цвета. Почки массой 380 г (норма 190 г) с желтовато-коричневым корковым и мозговым веществом, фиброзная капсула снимается легко. Поджелудочная железа увеличена, массой 115 г (норма 50 г). Масса правого легкого 490 г (норма 330 г), левого легкого 445 г (норма 264 г), легкие однородного темно-красного цвета с желтоватым прокрашиванием, плотноэластической консистенции, мелкие кусочки из разных отделов легких погружаются в воду. В области луковицы двенадцатиперстной кишки язвенный дефект неправильной формы размером 2,5×1,8 см. Привратник проходим, в просвете двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки жидкая кровь. Слизистая оболочка желудка, тонкой и толстой кишки полнокровная, местами серо-желтого цвета, тусклая, шероховатая.

При морфологическом исследовании аутопсийного материала использовали окраску гистологических препаратов гематоксилином и эозином, ШИК-реакцию; иммуногистохимические реакции с моноклональными антителами к EBV, CD 68, in sit-гибридизацию с помощью зонда EBER. При световой микроскопии выявлены характерные для гемофагоцитарного синдрома, связанного с ЭБВ-инфекцией, изменения: лимфогистиоцитарная инфильтрация с гемофагоцитозом и выраженной макрофагальной реакцией в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, почках, поджелудочной железе с развитием активного интерстициального гепатита с жировой дистрофией печени, интерстициального нефрита, панкреатита (рис. 1, а—е). При иммуногистохимическом исследовании в клеточных инфильтратах положительное иммунное окрашивание с моноклональными антителами к CD68 (рис.1, б); с моноклональными антителами к EBV (рис. 1, в); in situ-гибридизация с помощью зонда EBER выявила клетки, инфицированные ЭБВ (рис. 1, г, е). В вилочковой железе картина выраженной акцидентальной трансформации с исходом в приобретенную атрофию органа. При окраске гематоксилином и эозином и ШИК-реакции обнаружен кандидоз легких и пищеварительного тракта (рис. 2, а—е).

Рис. 1. Лимфогистиоцитарная инфильтрация с выраженной макрофагальной реакцией и гемофагоцитозом в лимфатических узлах (а—г) и печени (д—е).

а, д — окраска гематоксилином и эозином; б — иммунное окрашивание с антителом к CD68; в — иммунное окрашивание с антителом к EBV; г, е — клетки инфицированы вирусом Эпштейна—Барр; in situ-гибридизация с помощью зонда EBER; а—д — ×400; е — ×200.

Fig. 1. Lymphohistiocytic infiltration with a pronounced macrophage response and hemophagocytosis in the lymph nodes (a—d) and liver (e—f).

a, e — H&E; b — immune staining with anti-CD68 antibody; c — immune staining with anti-EBV antibody; d, f — Epstain—Barr encoded RNA (EBER) in situ hybridization; a—e — ×400; f — ×200.

Рис. 2. Кандидозный язвенный гастроэнтероколит (а—б); кандидозная бронхопневмония (в—е).

а, в, д — окраска гематоксилином и эозином; б, г, е — ШИК-реакция; а, в, д, е — ×200; б — ×400; г — ×100.

Fig. 2. Candidal ulcerative gastroenterocolitis (a—b); candidal bronchopneumonia (c—f).

a, c, e — H&E; b, d, f — periodic acid Schiff reaction; a, c, e, f — ×200; b — ×400; d — ×100.

Патолого-анатомический диагноз

Основное заболевание: гемофагоцитарный синдром, связанный с ЭБВ-инфекцией (по данным молекулярно-биологического исследования EBV в крови методом ПЦР: ДНК Epstein—Barr virus — Ig 4,35. 105 клеток): макрофагальная реакция и гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке; активный интерстициальный гепатит, нефрит, панкреатит; желтуха кожного покрова, слизистых оболочек, интимы крупных сосудов, внутренних органов.

Осложнения основного заболевания: двусторонняя полисегментарная кандидозная бронхопневмония; эрозивно-язвенный кандидозный гастрит, энтерит, колит; язва луковицы двенадцатиперстной кишки; двусторонний гидроторакс, асцит, анасарка; отек мягких мозговых оболочек и вещества головного мозга.

Непосредственная причина смерти: полиорганная недостаточность.

Код по МКБ-Х [D76.2]: гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией.

Таким образом, клинико-морфологическая диагностика вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в представленном наблюдении основывается на данных анамнеза — связь дебюта заболевания с острой ЭБВ-инфекцией, наличие типичной клинико-лабораторной картины заболевания, результаты клинико-морфологических сопоставлений. Критериями современной морфологической диагностики представленного заболевания являются использование иммуногистохимических реакций с моноклональными антителами к EBV, CD68; in situ-гибридизация с помощью зонда EBER. Возникшая необратимая тяжелая полиорганная недостаточность обусловлена также развитием висцерального кандидоза, характерного осложнения заболеваний с приобретенным дефектом клеточного звена иммунитета.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail