Непомнящая Е.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Шапошников А.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Юрьева Е.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Гепатоцеллюлярная карцинома — новые положения классификации ВОЗ 2019, 5-е издание

Журнал: Архив патологии. 2020;82(6): 36-40

Просмотров : 648

Загрузок : 11

Как цитировать

Непомнящая Е.М., Шапошников А.В., Юрьева Е.А. Гепатоцеллюлярная карцинома — новые положения классификации ВОЗ 2019, 5-е издание. Архив патологии. 2020;82(6):36-40.
Nepomnyashchaya EM, Shaposhnikov AV, Yurieva EA. Hepatocellular carcinoma: new provisions of the WHO classification, 5th edition, 2019. Arkhiv Patologii. 2020;82(6):36-40.
https://doi.org/10.17116/patol20208206136

Авторы:

Непомнящая Е.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России

Все авторы (3)

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) характеризуется многообразием эндогенных и экзогенных факторов, приводящих к злокачественному росту. Клеточная структура печени отличается значительной гетерогенностью как по количеству, так и по составу, а также по выполняемым функциям, что в свою очередь определяет их тесную взаимосвязь и взаимозависимость. Печень является органом, обеспечивающим деятельность организма в целом и его гомеостаз, одновременно представляя собой объект негативных эндогенных влияний, промотирующих развитие опухоли. Все это вместе определяет как подверженность печени к опухолевому росту, так и значительное разнообразие туморогенных проявлений.

Стало очевидно, что базирование лечебно-профилактических мер, основанных на давно известной системе оценки распространения опухолевых клеток (TNM), оказалось явно недостаточным. Последнее 10-летие ознаменовалось появлением новых сведений о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза как такового, что нашло отражение и в гепатоканцерогенезе.

Опубликован ряд новых классификаций, базирующихся на изучении этих механизмов [1—5]. В приведенном ниже обзоре классификации ВОЗ (5-е издание, 2019 г.) [6] новые изменения изложены в полной мере и охватывают все этапы возникновения, формирования и развития ГЦК, а также главные морфогенетические особенности опухоли. Сопоставление данной классификации с предыдущей 2010 г. [7] выявило ряд существенных отличий:

— выделены варианты гепатоцеллюлярной карциномы по МКБ-11. ГЦК; ГЦК NOS, ГЦК, светлоклеточный тип; ГЦК фиброламеллярная; ГЦК скиррозная;

— исключена недифференцированная карцинома, определены следующие подтипы: стеатогепатитная; макротрабекулярная, массивная; хромофобная; богатая нейтрофилами; богатая лимфоцитами;

— обозначены морфологические критерии низко- и высокозлокачественных диспластических узелков и приведена их морфологическая и молекулярная дифференциальная диагностика по сравнению с ранней гепатоцеллюлярной карциномой;

— представлены данные о мелкой (до 2 см) ГЦК; подчеркнуто, что при морфологическом исследовании имеет место неопухолевая мимикрия печени, что диктует необходимость тщательного рассмотрения клеточной и структурной атипии; выделены морфологические особенности для ранней и малой прогрессирующей ГЦК;

— рекомендуется применять следующую иммуногистохимическую панель для диагностики ГЦК: HSP70, глипикан-3 (GPC3), глутаминазу (GS). Позитивность двух из этих маркеров четко указывает на ГЦК.

Большое внимание уделено молекулярно-генетическим факторам, определяющим течение ГЦК. Показано, что мутации промоутера TERT являются ранним событием, наблюдаемым примерно в 15% случаев высокозлокачественных узелков, предшествующих развитию ГЦК. Однако при развитой ГКЦ мутации TERT наблюдаются значительно чаще, составляя до 42—61%.

Проводятся испытания с молекулярными маркерами c-Met, слиянием генов NTRK и активированной осью FGF19/FGFK4. Для лечения препаратами 2-й линии одобрены ингибиторы иммунной контрольной точки анти-PD1 (ниволумаб, пембролизумаб). При ГЦК микросателлитная нестабильность не имеет значения.

Некоторые изменения произошли в классификации TNM. Вместо стадии Т1 введены градации Ти Т1b. В подгруппе Т3 удалена стадия StIIIc. TNM имеет следующие градации:

TNM — стадирование распространения опухолевого процесса ГЦК

Печень (ICD-0-3 C22.0)

Правила классификации гепатоцеллюлярной карциномы. Ниже приведены методы оценки категории опухолиT, лимфатических узлов — N и метастазов — M.

T — категория опухоли. Физическое обследование, визуализация и/ или хирургическое исследование.

N — категория лимфатических узлов. Физическое обследование, визуализация и/или хирургическое исследование.

M — категории метастазов. Физическое обследование, визуализация и/или хирургическое исследование.

Примечание. Хотя наличие цирроза является важным прогностическим фактором, он не влияет на классификацию TNM, являясь независимой прогностической переменной.

Регионарные лимфатические узлы

TNM — Клиническая классификация

T — Первичная опухоль

TX — Первичная опухоль не может быть оценена

TO — Нет признаков первичной опухоли

T1a — Солитарная опухоль 2 см или менее в наибольшем измерении с или без сосудистой инвазии

T1b — Солитарная опухоль более 2 см в наибольшем измерении без сосудистой инвазии

T2 — Одиночная опухоль с сосудистой инвазией размером более 2 см или множественными опухолями не более 5 см в наибольшем измерении

T3 — Множественные опухоли размером не более 5 см

T4 — Опухоли, вовлекающие главную ветвь воротной или печеночной вены или с прямой инвазией в соседние органы (включая диафрагму), кроме желчного пузыря, или с перфорацией висцеральной брюшины

N — Регионарные лимфатические узлы

NX — Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

NO — Нет метастазирования в регионарный лимфатический узел

N1 — Регионарный метастаз в лимфатическом узле

M — Отдаленный метастаз

MO — Нет отдаленных метастазов

M1 — Отдаленный метастаз

К регионарным лимфатическим узлам относятся грудные, печеночные (вдоль правой печеночной артерии), перипортальные (вдоль воротной вены), нижние диафрагмальные и кавальные узлы.

pTNM — Классификация патологии

Категории pT и pN соответствуют категориям T и N.

pNO — Гистологическое исследование регионального образца лимфаденэктомии обычно включает 3 лимфатических узла или более. Если лимфатические узлы не определяются, то патологию классифицируют как pNO.

pM — Отдаленные метастазы

pM1 — Отдаленное метастазирование подтверждено микроскопически.

Стадии опухолевого процесса

Стадия IA

T1a

No

Mo

Стадия IB

T1b

No

Mo

Стадия II

T2

No

Mo

Стадия IIIA

T3

No

Mo

Стадия IIIB

T4

No

Mo

Стадия IVA

Любая T

N1

Mo

Стадия IVB

Любая T

Любой N

M1

Гепатоцеллюлярная карцинома является первичной злокачественной опухолью печени (табл. 1).

Таблица 1. Типы и подтипы гепатоцеллюлярной карциномы согласно МКБ-11

МКБ-0 Международное кодовое обозначение — ICD

8170/3 Гепатоцеллюлярная карцинома NOS

Код типы ГЦК согласно МКБ-11

2c12. 02 Гепатоцеллюлярная карцинома печени

XH4W48 Гепатоцеллюлярная карцинома NOS

XH4T58 Гепатоцеллюлярная карцинома, светлоклеточный тип

XH9Q35 Гепатоцеллюлярная карцинома, фиброламеллярная

Xh5761 Гепатоцеллюлярная карцинома, скиррозная

Подтипы

(8171/3) Гепатоцеллюлярная карцинома, фиброламеллярная

(8172/3) Гепатоцеллюлярная карцинома, скиррозная

(8174/3) Гепатоцеллюлярная карцинома, светлоклеточный тип

Гепатоцеллюлярная карцинома, стеатогепатитная

Гепатоцеллюлярная карцинома, макротрабекулярная, массивная

Гепатоцеллюлярная карцинома, хромофобная

Гепатоцеллюлярная карцинома, богатая нейтрофилами

Гепатоцеллюлярная карцинома, богатая лимфоцитами

ГЦК может возникнуть в любом месте печени

Патогенез

Хронические гепатиты различного генеза являются основой для предзлокачественных поражений (диспластические очаги и узелки) с последующей эволюцией в высокодифференцированные ранние и мелкие ГЦК. Затем они прогрессируют с увеличением степени злокачественности с внутрипеченочными и внепеченочными метастазами. Эти изменения сопровождаются нарастанием накопления клональных молекулярных изменений (табл. 2).

Многочисленные крупномасштабные геномные исследования прояснили «ландшафт» мутаций и определили ключевые клеточные сигнальные и метаболические пути, измененные в онкогенезе.

Таблица 2. Молекулярные изменения (в %) многоэтапного гепатоканцерогенеза

Показатель

Низко злокачественный диспластический узелок

Высоко злокачественный диспластический узелок

ГЦК на ранней стадии

Зрелая ГЦК

Хромосомные изменения

0,5

0,5

3,4

6,9

Мутация промоутера TERT

6

14—19

43—61

42—60

Мутация TP53

12—48

Мутация CTNNB1

0—21

11—37

Мутация других генов

Переменный

Амплификация ДНК

22—47

Метиляция

t

t

TT

m

miR-375, let 7, miR-200f, miR-141, miR-429

1

t

t

t

Макроскопическая картина

Макроскопическая характеристика ГЦК по сравнению с предыдущим 4-м изданием ВОЗ 2010 г. не претерпела существенных изменений.

Гистопатология

В опухолевых клетках ГЦК выделяется гепатоцитарная дифференцировка по морфологии и/или иммуногистохимическим критериям. Наблюдается уменьшение нормального ретикулярного каркаса печени. ГЦК обычно демонстрируют повышенную артериализацию с аберрантными артериолами в паренхиме и синусоидальную капилляризацию. Цитологическая атипия варьирует от минимальной до выраженной. ГЦК имеет 4 основных гистологических паттерна роста: трабекулярный, псевдогландулярный и макротрабекулярный (состоящий в основном из трабекул толщиной более 10 клеток). Около 50% резецированных опухолей имеют смешанные паттерны, как правило, трабекулярные, и 1 или 2 других.

Подгруппы ГЦК демонстрируют характерные клеточные изменения, в том числе выработку желчи, отложения липофусцина, накопление гликогена, приводящее к изменениям в прозрачных клетках и стеатозу. В опухолевых клетках могут развиваться следующие включения: гиалиновые тела, тела Мэллори-Денка или бледные тела.

Бледные тела распространены при фиброламеллярной карциноме, но неспецифичны для нее. Большинство из этих случаев представляет собой прогрессирование опухоли с узлом более низкой дифференцировки, возникающим в пределах существующей ГЦК — образец, названный ростом «узелок в узелке». Все ГЦК можно дополнительно подразделить на отдельные подтипы, представляющие различные клинико-патологические/молекулярные образования (табл. 3).

Таблица 3. Зависимость подтипов гепатоцеллюлярной карциномы от молекулярных маркеров

Подтип ГЦК

Относительный % заболеваемости

Основные клинические корреляты

Прогнозы

Основные гистологические показатели

Основные молекулярные показатели

Стеатогепатитная*

5—20

Стеатогепатит на фоне метаболического синдрома алкогольной зависимости

Аналогичен типичной ГЦК

Опухоль выявляется на фоне гистологически верифицированного стеатогепатита

Активация IL-6/JAK/STAT;

более низкая частота мутаций CTNNB1, TERT и TP53

Светлоклеточная

3—7

На сегодня отсутствуют

Лучше по сравнению с типичной ГЦК

Более 80% опухолей показывает светлоклеточную морфологию от накопления гликогена; некоторый стеатоз допустим

На сегодня отсутствуют

Макротрабекулярная массивная

5

Высокий сывороточный АФП;

неблагоприятный прогноз

Хуже по сравнению с типичной ГЦК

Макротрабекулярный рост более чем в 50% случаев; распространена васкулярная инвазия

Мутации TP53 и амплификации FGF19

Уплотненная

4

На снимках зачастую имитирует холангиокарциному

Различные. В литературе нет консенсуса

Более 50% опухолей имеет плотный внутриопухолевый фиброз

Мутации TSC1/ 2; TGF-p сигнализирует активацию

Хромофобная

3

На сегодня отсутствуют

Аналогичен по сравнению с типичной ГЦК

Легкая, почти прозрачная цитоплазма (хромофоб); в основном мягкие ядра, но основные области c более яркой ядерной атипией

Альтернативное удлинение теломер

Фиброламеллярная карцинома (синоним: фиброламеллярная ГЦК)

1

Молодой средний возраст (25 лет); нет фоновых заболеваний печени

Аналогичен прогнозам ГЦК в нецеррозной печени

Крупные эозинофильные опухолевые клетки с выраженными ядрышками;

плотный внутриопухолевый фиброз

Активация PKA через ген слияния DNAJB1-PRKACA

Богатая нейтрофилами

Менее 1

Повышенное количество лейкоцитов; С-реактивный белок и IL-6

Хуже по сравнению с типичной ГЦК

Многочисленные и диффузные нейтрофилы в опухоли; может иметь саркоматоидные области

Опухоль производит G-CSF

Богатая лимфоцитами

Менее 1

На сегодня отсутствуют

Лучше по сравнению с типичной ГЦК

При окрашивании гематоксилином и эозином количество лимфоцитов превышает количество опухолевых клеток в большинстве очагов

На сегодня отсутствуют, не относятся к ВЭБ (вирус Эпштейна—Барр)

Примечание. * — по сравнению с обычной ГЦК во многих случаях имеются фоновые жировые поражения печени; однако не совсем ясно, представляет ли этот образец истинный подтип, поскольку вполне вероятно, что фоновая печень и опухоль реагируют на одни и те же системные раздражители, а изменения не являются специфичными для опухоли. В других случаях морфология стеатогепатита специфична для опухоли и отсутствует в фоновой печени.

При цирротической и нецирротической печени описаны все вышеуказанные подтипы карциномы, кроме фиброламеллярной. Последняя встречается только в печени без склероза.

Выделены морфологические особенности для ранней и малой прогрессирующей ГЦК, при этом стромальная инвазия является объективным критерием для ее диагностики. Она может быть обусловлена отсутствием цитокератинов CK7/CK19-положительной протоковой реакции вокруг узелка. Напротив, протоковая реакция присутствует вокруг доброкачественных узелков. Однако в образцах биопсии инвазия стромы часто не обнаруживается.

Целесообразна иммуногистохимическая панель, состоящая из следующих маркеров: HSP70, глипикана-3 (GPC3) и глутаминсинтетазы (GS). Позитивность по крайней мере для двух из них четко указывает на карциному почти со 100% специфичностью и 72% чувствительностью.

Степень гистологической дифференцировки осталась прежней. Выделяют G1, G2, G3 высоко-, умеренно- и низкодифференцированные ГЦК (см. рисунок).

Гепатоцеллюлярная карцинома

а — умеренно дифференцированная. Опухолевые клетки явно злокачественные, но обнаруживается также и печеночная дифференцировка; б — низкодифференцированная опухоль демонстрирует выраженную ядерную атипию, выраженные ядрышки и повышенное соотношение N:C — ядер к цитоплазме.

Hepatocellular carcinoma

a — moderately differentiated. The tumor cells are clearly malignant, but also show hepatic differentiation; b — poorly differentiated. The tumor demonstrates obvious nuclear atypia, prominent nucleoli, and a higher nuclei-to-cytoplasm ratio.

Гистологически ГЦК необходимо дифференцировать от других первичных форм рака печени (внутрипеченочной холангиокарциномы, комбинированной гепатоцеллюлярно-холангиокарциномы) и метастазов других злокачественных опухолей. Карциному следует также отличать от доброкачественных процессов в печени (гепатоцеллюлярная аденома, очаговая нодулярная гиперплазия, регенеративный узелок) с помощью гистологических критериев и специфических иммуногистохимических алгоритмов.

Молекулярная патология

Молекулярный анализ используется в диагностике трудных случаев и для идентификации конкретных подтипов тестирование на транслокацию DNAJB1-PRKACA.

Для системного лечения ГЦК предлагаются мультикиназные ингибиторы терапии 1-й (сорафениб и ленватиниб) и 2-й линии (регорафениб и кабозантиниб).

В настоящее время для терапии 2-й линии также одобрены ингибиторы иммунной контрольной точки анти-PD1 (ниволумаб и пембролизумаб). Другие молекулярные маркеры, такие как c-Met, слияния генов NTRK и активированная ось FGF19 / FGFR4, находятся в стадии разработки.

Микросателлитная нестабильность в патогенезе ГЦК встречается очень редко.

Обобщенные клинико-морфоиммуногистохимические и молекулярные прогностические критерии диагностики представлены в следующем виде.

Прогностические факторы при гепатоцеллюлярной карциноме

Клинические/рентгенологические особенности:

— АФП в сыворотке крови, дез-γ-карбоксипротромбин (DCP);

— размер и количество опухолей;

— вовлечение крупных сосудов на рентгенограмме;

— коморбидность (сопутствующая патология);

— состояние здоровья.

Морфологические особенности:

— степень злокачественности опухоли;

— сосудистая инвазия и внутрипеченочные метастазы;

— стадия опухоли;

— подтип опухоли;

— наличие или отсутствие цирроза печени;

— иммуногистохимическая экспрессия CK19.

Молекулярные особенности:

— усиление FGF19;

— профилирование экспрессии генов: пролиферативные против непролиферативных подклассов.

Заключение

Таким образом, в классификации опухолей пищеварительной системы (ВОЗ, 5-е издание, 2019) представлены новые положения о морфологических, молекулярно-генетических и терапевтических аспектах гепатоцеллюлярной карциномы. В классификации произошли значительные изменения по сравнению с редакцией 2010 г. В частности, исключена недифференцированная карцинома (код МКБ-0:8020/3). Введены дополнительные градации в системе TNM. В соответствии с новыми данными выделены типы и подтипы гепатоцеллюлярной карциномы в зависимости от мутации генов согласно МКБ-11 (скиррозная, светлоклеточная, стеатогепатитная и др.) Изменения в классификации имеют не только важное теоретическое, но и прикладное значение. Они представляют ценность для онкологов и патологоанатомов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail