Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) — первичная кардиомиопатия, характеризующаяся прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка (ПЖ), а затем и левого желудочка (ЛЖ) жировой и фиброзной тканью [1]. Это генетически детерминированное заболевание, связанное с наследственной патологией межклеточных соединений — десмосом кардиомиоцитов (КМЦ). В настоящее время известны генные мутации для 35—40% форм АДПЖ. Болезнь часто сопровождается миокардитом, в 80% случаев проявляется до 40 лет, в 50% дебютирует с фатальной желудочковой тахикардии и внезапной сердечной смерти (ВСС). Патогенез АДПЖ до конца не ясен. Диагностика заболевания с помощью эхокардиографического исследования, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) находится в стадии совершенствования [2].

Цель исследования — совершенствование диагностики АДПЖ, в том числе при сопоставлении данных морфологического исследования и МРТ.

Для исследования использовали материал ЭМБ 47 пациентов (23 мужчины и 24 женщины, средний возраст 38±14 лет) и сердца 33 умерших (ВСС) (25 мужчин и 8 женщин, средний возраст 31±8 года) с большим морфологическим критерием диагностики АДПЖ по определению F. Marcus и соавт. [3], а также истории болезни и данные МРТ сердца. Проводили: 1) вскрытие сердца по типу «буханки хлеба» параллельными срезами от верхушки до основания через 0,5 см с последующей органометрией; 2) гистологическое исследование парафиновых срезов 4—5 образцов из верхушки, выносящего тракта ПЖ, межжелудочковой перегородки (все 80 случаев), передней и боковой стенок ЛЖ (33 случая аутопсии) с применением окраски гематоксилином и эозином и по ван Гизону; 3) морфометрию с определением относительной площади липоматоза, фиброза, интерстициума и мышечных волокон, а также среднего диаметра КМЦ c помощью анализатора изображения LeicaScope [4] (80 случаев); 4) иммуногистохимический (ИГХ) анализ с использованием антител к HLA-DR, IgM, CD3, CD45, γ-катенину, десмину, дистрофину N, винкулину, эмерину, коннексину 43 (47 случаев); 5) прижизненную (41 случай) и посмертную МРТ сердца (15 случаев); 6) сравнение срезов сердца при вскрытии с виртуальными срезами при МРТ, которая проводилась на 3,0 Тл МР-томографе MAGNETOM («Siemens») с использованием Т₁- и Т₂-режима с подавлением сигнала от жировой ткани и без, кинорежима SSFP. Изображения отсроченного контрастирования были получены после введения инъекции хелата гадолиния периферическим доступом с помощью двухмерной последовательности SSFP-IR (TrueFISP). Статистическую обработку материала проводили с помощью программы SPSS. Статистически достоверными различиями между группами (t-test и непараметрическое сравнение) считались различия при р<0,05. Вычисляли чувствительность и специфичность метода МРТ.

Все 47 пациентов с большим морфологическим критерием АДПЖ при исследовании материала ЭМБ имели желудочковые нарушения ритма: эпизоды устойчивой или неустойчивой желудочковой тахикардии или желудочковую экстрасистолию. Аритмия дебютировала у пациентов в разных возрастных группах — от 7 до 56 лет, в среднем в 35±2,9 года. ВСС в семейном анамнезе была у 17% больных, ВСС в анамнезе регистрировали также у 17% пациентов.

Гистологическое исследование образцов ЭМБ выявило липоматоз, фиброз, дистрофические изменения и атрофию мышечных волокон ПЖ во всех случаях (рис. 1).

При МРТ диссинхрония сокращения ПЖ была выявлена у 82% пациентов, липоматоз ПЖ — у 65%, отношение конечного диастолического объема ПЖ к площади поверхности тела больше или равно 100 мл/мм2 для мужчин и больше или равно 90 мл/мм2 для женщин было у 70% пациентов, фракция выброса ПЖ ≤45% — у 65%, аневризма ПЖ — у 8%, ЛЖ — у 8%, овальной ямки — у 4%. Акинезия ПЖ не выявлялась. Липоматоз ЛЖ наблюдался у 17% пациентов, а межжелудочковой перегородки — у 21%. Миокардит при ЭМБ был подтвержден данными МРТ во всех случаях. У 42% пациентов был выявлен пролапс митрального клапана, у 13% — повышенная трабекулярность ЛЖ, у 4% — некомпактный миокард ЛЖ.

У лиц при ВСС средняя масса сердца составила 380±59 г. Средняя площадь ПЖ была значительно выше нормы — 145±32 см², периметр трикуспидального клапана больше 12 см выявлен у 72% пациентов, аневризма ПЖ — у 30%, средняя толщина передней стенки ПЖ 0,14±0,07 см. В 38% наблюдений замещение жировой тканью миокарда передней стенки ПЖ составило более половины толщины стенки, еще в 38% случаев была вовлечена практически вся толщина стенки (рис. 2),

При МРТ в 64% случаев было получено совпадение результатов по локализации липоматоза в ПЖ. В некоторых случаях не удавалось достичь полного подавления сигнала от участков жировой инфильтрации из-за ее сочетания с фиброзом и мышечными пучками, хотя эти зоны имели типичный для липоматоза высокоинтенсивный сигнал на Т₁-взвешенных изображениях (рис. 3—6).

В остальных 36% случаев жировая инфильтрация не визуализировалась из-за мозаичного расположения мелких очажков липоматоза (и фиброза) размером до 1 мм.

Статистический анализ показал, что наиболее информативными признаками для диагностики АДПЖ при морфологическом исследовании являются остаточная площадь КМЦ менее 50% и средний диаметр миоцитов ПЖ менее 12 мкм, а при МРТ сердца — диссинхрония сокращения ПЖ, увеличение индекса конечного диастолического объема ПЖ и визуализация липоматоза. Причем самый значимый признак — диссинхрония сокращения. Снижение фракции выброса, дилатация и аневризма ПЖ — менее значимые параметры. Чувствительность метода МРТ составила 91,3%, а специфичность — 100%.

Результаты исследования показали, что наиболее информативным морфологическим признаком АДПЖ является остаточная площадь КМЦ в ПЖ более 50%, что полностью соответствует критериям заболевания. Обращает на себя внимание еще один достоверный признак заболевания — атрофия мышечных волокон, которая выявлялась в 100% случаев и, по-видимому, генетически детерминирована. Об этом факте сообщают и другие авторы [5], уточняя, что в отличие от болезни Уля при рождении атрофия КМЦ не определяется, она прогрессирует с возрастом. На наш взгляд, именно этот процесс наряду с дефектом сцепления миоцитов во вставочных дисках из-за мутаций в генах белков десмосом является ведущим звеном в процессе дилатации, формировании аневризмы ПЖ и прогрессировании сердечной недостаточности.

К нарушениям сердечного ритма, очевидно, приводит неоднородная структура миокарда за счет его фиброзно-жирового замещения. В нашем исследовании среднее соотношение мышечные волокна: жировая инфильтрация: поля фиброза было 1:1:1, что полностью объясняет наличие жизнеугрожающих аритмий у пациентов. A. Asimaki и соавт. [2] во всех исследовавшихся ими 11 образцах ЭМБ с АДПЖ обнаружили снижение экспрессии плакоглобина. На нашем материале 47 образцов ЭМБ мы убедились, что этот признак выявляется не во всех случаях (в 60%). Исследуя аутопсийный материал, забранный из зоны «треугольника дисплазии», и сопоставляя гистологические изменения с макроскопическими (истончение стенки ПЖ, увеличение его площади, наличие липоматоза, аневризмы), мы пришли к выводу, что критерии F. Marcus и соавт. [3] корректно экстраполировать и на результаты патологоанатомического анализа. Некоторые авторы [6] сообщают о бивентрикулярных и леводоминирующих формах АДПЖ. С последней формой мы не встречались, а мелкоочаговый фиброз в ЛЖ при прижизненной МРТ и посмертном морфологическом исследовании наблюдали у ¹/₃ больных. Мелкоочаговую жировую инфильтрацию в боковой стенке ЛЖ гистологически диагностировали у половины больных с АДПЖ, что полностью соответствует данным G. Thiene и соавт. [5]. Детальная МРТ позволила выявить у 42% больных пролапс митрального клапана. Подобную форму АДПЖ описывают как Венецианскую кардиомиопатию. Известна также АДПЖ, обусловленная мутацией гена TGFβ3. В то же время роль TGFβ3 доказана и в патогенезе пролапса митрального клапана [7]. Этот фактор участвует в эмбриогенезе клапанов сердца и противодействует TGF-β₁-индуцированной продукции внеклеточного матрикса фибробластами. Сочетание АДПЖ с повышенной трабекулярностью ПЖ, которое мы выявили у 12% больных, впервые было описано в 2008 г. [8] и, вероятно, является синдромом. Интересен факт сочетания АДПЖ с повышенной трабекулярностью ЛЖ, в том числе с некомпактным миокардом ЛЖ. Описание сочетания АДПЖ с дискомплексацией мышечных волокон не только в ПЖ, которое определялось у ¹/₃ наших больных, но в ЛЖ и правом предсердии мы также не встретили в литературе.

По нашим данным, чувствительность метода МРТ составляет 91,3%, специфичность — 100%, а наиболее значимым признаком является диссинхрония сокращения ПЖ, что объясняется, по-видимому, патологическими изменениями в межклеточных контактах сократительного миокарда, так как АДПЖ является болезнью десмомсом. Предполагается [9], что наиболее чувствительным диагностическим признаком заболевания при МРТ является визуализация жира, а самым специфичным — увеличение ПЖ. В то же время, как показывает наше исследование аутопсийного материала, МРТ может быть малоинформативной при мозаичном липоматозе, когда размер очажков менее 1 мм.

1. Для объективного морфологического диагноза АДПЖ необходимо определение остаточной площади мышечных волокон и среднего диаметра КМЦ ПЖ. Снижение или очаговое отсутствие экспрессии γ-катенина в мышечных волокнах наблюдается только у 60% пациентов.

2. Наиболее значимым признаком АДПЖ при МРТ является диссинхрония сокращения ПЖ.

3. В ряде случаев выявлено сочетание АДПЖ с пролапсом митрального клапана, повышенной трабекулярностью и дискомплексацией мышечных волокон ПЖ и ЛЖ.