Волков А.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Козлов Н.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Неред С.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Стилиди И.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Строганова А.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Архири П.П.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Антонова Е.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Привезенцев С.А.

ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева ДЗМ»

Забрюшинные дедифференцированные липосаркомы: полуколичественная оценка дедифференцированного компонента и прогноз

Журнал: Архив патологии. 2020;82(5): 25-32

Просмотров : 528

Загрузок : 4

Как цитировать

Волков А.Ю., Козлов Н.А., Неред С.Н., Стилиди И.С., Строганова А.М., Архири П.П., Антонова Е.Ю., Привезенцев С.А. Забрюшинные дедифференцированные липосаркомы: полуколичественная оценка дедифференцированного компонента и прогноз. Архив патологии. 2020;82(5):25-32.
Volkov AYu, Kozlov NA, Nered SN, Stilidi IS, Stroganova AM, Arkhiri PP, Antonova EYu, Privezentsev SA. Retroperitoneal dedifferentiated liposarcomas: semi-quantitative assessment of the dedifferentiated component and prognosis. Arkhiv Patologii. 2020;82(5):25-32.
https://doi.org/10.17116/patol20208205125

Авторы:

Волков А.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Все авторы (8)

Наиболее часто встречающейся забрюшинной мезенхимальной опухолью является липосаркома, доля которой составляет более 50% от общего числа сарком [1]. Липосаркомы подразделяются на 4 основных гистологических типа: высокодифференцированная, дедифференцированная, миксоидная, плеоморфная, каждый из которых имеет особенности клинического течения и разный прогноз [2].

Частота встречаемости дедифференцированной липосаркомы (ДДЛПС) в забрюшинном пространстве значительно превышает иные локализации (соотношение 5:1) [2]. Более чем в 90% случаев ДДЛПС диагностируется de novo, тогда как оставшаяся их часть возникает при рецидивах высокодифференцированной липосаркомы (ВДЛПС) [2—4]. Сравнительные морфологические и молекулярно-генетические исследования показывают, что ВДЛПС и ДДЛПС являются разными проявлениями единого заболевания. Так, ВДЛПС и ДДЛПС характеризуются хромосомными аберрациями, содержащими амплифицированные сегменты на участке 12q13-15 с гиперэкспрессированными онкогенами MDM2 и CDK4 [2—5]. Кроме того, в большинстве узлов ДДЛПС можно обнаружить компонент ВДЛПС. Независимо от анатомической локализации, ДДЛПС отличается от ВДЛПС более агрессивным течением, а также наличием метастатического потенциала. Отдаленные метастазы наблюдаются в 15—20% случаев ДДЛПС, местные рецидивы — в 40% случаев [2].

Макро- и микроскопически ДДЛПС способны демонстрировать заметную неоднородность. Так, в опухоли присутствуют различные зоны дифференцировки клеток от высоко- до недифференцированных, находящиеся в вари-абельном соотношении между собой [2, 6—13]. В 5—10% случаев дедифференцированный компонент включает мио-генные, костные и хрящевые элементы [2, 13—16]. Кроме того, описаны редкие случаи очаговой ангиосаркоматозной дифференцировки в ДДЛПС [17].

Несмотря на широкий спектр гистологических особенностей ДДЛПС, ни одна из них не ассоциирована с течением и прогнозом заболевания и, как следствие, ДДЛПС не подразделены на гистологические подтипы [2].

При наличии в пределах одной опухоли сразу нескольких гистологических вариантов строения дедифференцированного компонента оценка связи каждого из них с прогнозом заболевания крайне затруднена. Тем не менее изучение влияния степени злокачественности и доли дедифференцированного компонента в опухоли на прогноз представляет особый интерес.

В настоящем ретроспективном исследовании проведена гистологическая оценка доли дедифференцированного компонента в забрюшинных ДДЛПС, изучено его влияние на отдаленные результаты хирургического лечения больных (общая (ОВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемость), а также зависимость частоты висцеральной инвазии от доли дедифференцированного компонента опухоли.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включены 74 пациента с первичными забрюшинными неорганными ДДЛПС, которым выполнялось радикальное хирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 2004 по 2018 г. Пациенты с первично-множественными злокачественными опухолями в исследование включены не были. У всех больных на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы (М0).

В исследовании использованы архивные гистологические препараты операционного материала, изготовленные стандартным методом и окрашенные гематоксилином и эозином. Вырезку сарком проводили согласно рекомендациям экспертов College of American Pathologists (CAP) [18]. Выполнены пересмотр и реклассификация гистологических препаратов операционного материала всех случаев ДДЛПС в соответствии с критериями ВОЗ [2]. В частности, дедифференцированный компонент ДДЛПС определяли как нелипогенные клеточные участки липосаркомы, независимо от гистоархитектоники опухоли, клеточного и ядерного полиморфизма, а также митотической активности. Сравнительно редкие гистологические варианты строения ДДЛПС представлены на рис. 1. В 5 диагностически спорных случаях с помощью флуоресцентной гибридизация in situ (FISH) была проведена оценка амплификации гена MDM2 — во всех случаях обнаружена характерная для ДДЛПС генетическая аберрация.

Рис. 1. Сравнительно редкие гистологические варианты строения дедифференцированной липосаркомы.

а — участок опухоли пучкового строения со слабой ядерной атипией веретеновидных клеток, гистологически сходный с фиброматозом десмоидного типа, ×100; б — множественные лучистые (storiform) структуры из веретеновидных клеток с умеренной атипией, гистологически сходные с нейрогенными опухолями, ×200; в — ДДЛПС формирует длинные перпендикулярные пучки по типу фибросаркомы, ×40; г — солидные зоны из примитивных округлых клеток ДДЛПС, напоминающих круглоклеточные саркомы, ×200; д — участок ДДЛПС, представленный клетками со слабой атипией и обильной вакуолизированной цитоплазмой, напоминающими гиберному, ×200; е — гомологичная липобластная дифференцировка в ДДЛПС по типу плеоморфной липосаркомы, ×200; ж — гетерологичная остеосаркоматозная дифференцировка, ×200; з — очаг гетерологичной хондросаркоматозной дифференцировки, ×100. Окраска гематоксилином и эозином.

Для каждой опухоли определена гистологическая степень злокачественности в соответствии с критериями FNCLCC/ВОЗ [2].

Оценку доли дедифференцированного компонента ДДЛПС проводили путем световой микроскопии: для каждого клинического случая во всех срезах опухолевой ткани определен процентный состав дедифференцированного компонента с округлением в ближайшую сторону с 5% шагом (например, 0, 5, 10% и т.д.). Полученные значения доли (в %) были суммированы, а сумма разделена на число исследованных срезов в каждом случае. Итоговый показатель доли (в %) дедифференцированного компонента опухоли выражен как среднее арифметическое и округлен в ближайшую сторону с 5% шагом.

Определение частоты врастания ДДЛПС в прилежащие органы было основано на результатах пересмотра гистологических препаратов операционного материала.

Также были проанализированы клинические показатели больных (пол, возраст, стадия заболевания по TNM 8-го издания).

Статистический анализ проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics v.23. Графики общей и безрецидивной выживаемости построены по методу Каплана—Мейера. Достоверность различий между группами определяли по логарифмическому ранговому (log-rank) критерию.

Результаты

Возраст пациентов варьировал от 24 до 80 лет: 14 (19%) человек до 40 лет, 42 (57%) человека от 41 года до 60 лет, 18 (24%) человек старше 61 года. Количество женщин превышало число мужчин: 44 (59%) против 30 (41%). Размер опухоли в наибольшем измерении варьировал от 15 до 60 см, медиана — 28 см. В соответствии с TNM-классификацией по T-статусу все случаи были распределены следующим образом: T1- и T2-случаи отсутствовали, T3 выявлен в 2 (3%) случаях, T4 — в 72 (97%) случаях. Метастатическое поражение лимфатических узлов не установлено ни в одном случае (статус N0 в 100% случаев). Таким образом, все случаи были отнесены к IIIB стадии.

Митотический индекс ДДЛПС составил 5 — 58 фигур митозов в 10 репрезентативных полях зрения (РПЗ), медиана — 8/10 РПЗ. Очаги некроза в ДДЛПС выявлены в 42 (57%) случаях, они занимали площадь от 5 до 55% опухоли, медиана составила 15%. Лишь в одном случае ДДЛПС площадь очагов некроза достигала 55%. В 49 (66%) случаях ДДЛПС соответствовали grade 2 (FNCLCC), в 25 (34%) случаях — grade 3 (FNCLCC).

Микроскопически дедифференцированный компонент ДДЛПС был представлен следующими вариантами строения: веретеноклеточная саркома без дополнительного уточнения (БДУ), в том числе с костной метаплазией, — 23 (31%) случая; миксофибросаркома различной степени злокачественности, в том числе с костной метаплазией, — 22 (29,4%) случая; недифференцированная плеоморфная саркома, в том числе с гомологичной липобластной дифференцировкой, — 18 (24,3%) случаев; фибросаркома — 4 (5,3%) случая; по типу «нейрогенной опухоли» — 3 (4%) случая; синовиальная саркома — 1 (1,4%) случай; круглоклеточная саркома БДУ — 1 (1,4%) случай; остеосаркома — 1 (1,4%) случай; хондросаркома — 1 (1,4%) случай. В подав-ляющем большинстве случаев в пределах одного опухолевого узла встречались участки, соответствующие более чем одному варианту строения. Доля дедифференцированного компонента ДДЛПС составила от 5 до 85%, медиана — 30%.

Для оценки влияния степени злокачественности ДДЛПС на прогноз больные были разделены на две группы сравнения. В 1-ю группу вошли 49 (66%) пациентов с ДДЛПС, G2, во 2-ю группу — 25 (34%) пациентов с ДДЛПС, G3. С учетом групповой принадлежности выполнен анализ ОВ и БРВ, по данным которого статистически значимой разницы между группами пациентов не выявлено (p=0,069; p=0,102).

При определении влияния доли дедифференцированного компонента в опухоли на отдаленные результаты были выделены также две группы сравнения. В 1-ю группу вошли 28 (38%) пациентов с ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента в опухоли 15% и менее. 2-я группа включала 46 (62%) пациентов с долей дедифференцированного компонента более 15%. Возрастной состав, выраженность сопутствующей патологии и функциональное состояние пациентов по классификации ASA, а также размеры опухоли в сравниваемых группах не различались. Результаты сравнительного межгруппового анализа ОВ и БРВ представлены на рис. 2, 3. ОВ достоверно хуже в группе больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента более 15%, чем в группе пациентов с долей такового 15% и менее (p=0,0001; log-rank test). Медиана ОВ в сравниваемых группах составила 91 мес (95% ДИ 82—100) и 29 мес (95% ДИ 17—41), показатель общей 5-летней выживаемости — 69 и 2% соответственно.

Рис. 2. ОВ пациентов в двух группах сравнения в зависимости от доли дедифференцированного компонента в ДДЛПС (метод Каплана—Мейера).

Рис. 3. БРВ пациентов в двух группах сравнения в зависимости от доли дедифференцированного компонента в ДДЛПС (метод Каплана—Мейера).

БРВ больных также достоверно меньше в группе ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента более 15%, чем в группе с долей такового 15% и менее (p=0,0001; log-rank test). Медиана БРВ в сравниваемых группах была 25 мес (95% ДИ 23—27) и 13 мес (95% ДИ 8—18), показатели двухлетней БРВ — 50 и 9% соответственно.

Частота встречаемости ДДЛПС, G2 и ДДЛПС, G3 составила 72 и 28% в группе с долей дедифференцированного компонента 15% и менее, 64 и 36% в группе больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента более 15%. Достоверных различий в частоте встречаемости G2 и G3 ДДЛПС между двумя группами не выявлено (p=0,618).

Вторым этапом проведен анализ зависимости отдаленных результатов лечения от доли дедифференцированного компонента в опухоли в четырех группах сравнения с целью подтверждения нашей гипотезы, основанной на предположении, что при увеличении доли дедифференцированного компонента в ДДЛПС сокращается ОВ и БРВ.

В 1-ю группу вошли 10 (14%) больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента в опухоли до 5% включительно, во 2-ю группу — 24 (32%) пациента с долей такового от более 5 до 20% включительно. В 3-й группе были 17 (23%) больных с долей дедифференцированного компонента от более 20 до 50% включительно. В 4-ю группу вошли 23 (31%) пациента с долей дедифференцированного компонента более 50%. Результаты сравнительного межгруппового анализа ОВ и БРВ представлены на рис. 4, 5. Наибольшая ОВ достигнута в группе пациентов с опухолями, доля дедифференцированного компонента в которых до 5%, в то время как самая короткая ОВ отмечена в группе больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента более 50% (p=0,0001; log-rank test). Медиана ОВ в 1-й группе составила 103 мес (95%ДИ 92—114), во 2-й группе — 82 мес (95% ДИ 55—109), в 3-й группе — 33 мес (95% ДИ 10—55), в 4-й группе — 21 мес (95%ДИ 18—24). Показатели общей пятилетней выживаемости в 1, 2, 3 и 4-й группах были 67, 52, 6 и 0% соответственно.

Рис. 4. ОВ пациентов в четырех группах сравнения в зависимости от доли дедифференцированного компонента в ДДЛПС (метод Каплана—Мейера).

Рис. 5. БРВ пациентов в четырех группах сравнения в зависимости от доли дедифференцированного компонента в ДДЛПС (метод Каплана—Мейера).

Также наибольшая БРВ отмечена при доле дедифференцированного компонента до 5% включительно, в то время как самая короткая БРВ наблюдалась у больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента более 50% (p=0,0001; log-rank test). Статистически значимая разница достигнута между 1-й и 2-й группами (p=0,046; log-rank test); 1-й и 3-й группами (p=0,001; log-rank test); 2-й и 3-й группами (p=0,0001; log-rank test); 2-й и 4-й группами (p=0,0001; log-rank test). Между 3-й и 4-й группами статистически значимая разница не достигнута (p=0,088; log-rank test). Медиана БРВ в 1-й группе составила 31 мес (95% ДИ 25—37), во 2-й группе — 26 мес (95% ДИ 24—28), в 3-й группе — 14 мес (95% ДИ 6—22), в 4-й группе — 9 мес (95% ДИ 5—13). Показатели двухлетней БРВ в 1, 2, 3 и 4-й группах были 67, 48, 0 и 0% соответственно.

Частота встречаемости ДДЛПС, G2 и ДДЛПС, G3 в группах сравнения составила 75 и 25% для 1-й группы, 65 и 35% для 2-й группы, 63 и 37% для 3-й группы, 70 и 30% для 4-й группы. Достоверных различий в частоте встречаемости G2 и G3 ДДЛПС между группами не выявлено (p=0,690—1,000).

Для изучения зависимости частоты висцеральной инвазии прилежащих органов от доли дедифференцированного компонента липосаркомы больные были поделены на две группы сравнения в зависимости от доли (в %) дедифференцированного компонента. В 1-ю группу вошли 28 (38%) больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента 15% и менее. Во 2-ю группу включены 46 (62%) пациентов с долей дедифференцированного компонента более 15%. Частота гистологически подтвержденного врастания опухоли в прилежащие органы в сравниваемых группах была 32% и 63% соответственно.

Затем был проведен анализ частоты врастания в прилежащие органы в зависимости от доли дедифференцированного компонента опухоли в четырех группах больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента: <5%; от >5% до <20%; от >20% до <50%; >50% (рис. 6). Частота гистологически подтвержденного врастания опухоли в прилежащие органы в сравниваемых группах была 20, 33, 59 и 78% соответственно.

Рис. 6. Зависимость частоты врастания ДДЛПС в органы от доли дедифференцированного компонента (метод Каплана—Мейера).

Обсуждение

В настоящем исследовании проведен ретроспективный анализ влияния ряда морфологических параметров ДДЛПС на инвазивный потенциал опухоли и выживаемость больных.

Результаты работы продемонстрировали отсутствие достоверно значимой разницы ОВ и БРВ в зависимости от степени злокачественности ДДЛПС. Этот факт согласуется с TNM-классификацией 8-го издания при стадировании забрюшинных сарком, объединяющей саркомы G2 и G3 в единую группу опухолей высокой степени злокачественности [19].

Обращая внимание на морфологическое разнообразие ДДЛПС, необходимо отметить, что спектр описываемых вариантов гистологического строения дедифференцированного компонента липосаркомы на протяжении более чем 25-летнего периода [3, 6, 9, 12—14] претерпел некоторую эволюцию, не в последнюю очередь связанную с активным использованием молекулярно-генетических методов исследования [4, 5, 8, 15, 20].

Обнаружена зависимость течения и прогноза заболевания от доли дедифференцированного компонента в опухоли. ОВ и БРВ у пациентов с долей дедифференцированного компонента 15% и менее достоверно выше, чем у больных ДДЛПС с долей дедифференцированного компонента более 15% (p=0,0001). При подразделении пациентов по доле дедифференцированного компонента в опухоли на 4 группы сравнения (<5%; от >5% до <20%; от >20% до <50%; >50%) также обнаружено наличие статистически значимой связи между увеличением доли дедифференцированного компонента и снижением ОВ и БРВ.

Кроме того, продемонстрирована прямая зависимость между увеличением доли дедифференцированного компонента и увеличением частоты врастания ДДЛПС в прилежащие органы. Так, при доле дедифференцированного компонента в опухоли до 5% частота органной инвазии выявляется в 20% случаев, в то время как при доле дедифференцированного компонента 50% и выше — в 78% случаев.

Полученные результаты проанализированы с учетом опыта зарубежных исследователей. Работы, посвященные забрюшинным липосаркомам, немногочисленны и зачастую противоречивы. D. McCormick и соавт. [10] в своем клинико-морфологическом анализе 32 наблюдений ДДЛПС, включающих 15 случаев забрюшинных опухолей, лишь кратко уделяют внимание доле дедифференцированного компонента, отмечая, что она, по всей видимости, не связана с прогнозом заболевания. В исследовании W. Henricks и соавт. [14] с использованием полуколичественной оценки доли дедифференцированного компонента в опухоли у 155 пациентов показано отсутствие различий в отдаленных результатах у больных с долей дедифференцированного компонента 25% и менее по сравнению с пациентами, у которых таковая составляла более 25%. Причинами этого, возможно, стали неоднородность сравниваемых групп из-за различной локализации ДДЛПС (забрюшинное пространство, мягкие ткани туловища и конечностей, семенной канатик) и особенности методики оценки доли дедифференцированного компонента. Сходным образом F. Elgar и J. Goldblum [21], анализируя долю высокодифференцированного и дедифференцированного компонентов низкой и высокой степени злокачественности в забрюшинных липосаркомах, также не обнаружили связи с прогнозом. При этом одной из наиболее слабых сторон этого исследования является крайне малая выборка (20 случаев). Немаловажно отметить, что после публикации вышеупомянутых исследований гистологическую классификацию опухолей мягких тканей пересматривали 2 раза (ВОЗ 2002 г., ВОЗ 2013 г.), причем с внесением значимых поправок, требующих реклассификации опухолей, в том числе ДДЛПС.

E. Fabre-Guillevin и соавт. [22], проводя сравнительный анализ выживаемости 86 больных забрюшинными липосаркомами, использовали 20% пороговое значение доли дедифференцированного компонента для стратификации группы ДДЛПС. Авторы не обнаружили достоверных различий в пятилетней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от доли дедифференцированного компонента (до 20%, более 20%). Тем не менее C. Mussi и соавт. [23], изучавшие влияние дедифференцировки в забрюшинных ДДЛПС у 57 больных, показали, что бессобытийная выживаемость была достоверно хуже в группе больных с долей дедифференцированного компонента в опухоли 50% и более, чем в группе с долей дедифференцированного компонента менее 50% (p=0,024).

Таким образом, проведенные за последние 25 лет работы различаются как объемом выборок и анатомической локализацией ДДЛПС, так и методиками оценки доли дедифференцированного компонента, что значительно затрудняет сравнение результатов.

Заключение

Настоящее исследование свидетельствует о более агрессивном течении ДДЛПС с уменьшением ОВ и БРВ при нарастании доли дедифференцированного компонента в опухоли. Учитывая гистологическую вариабельность дедифференцированного компонента, продемонстрированную в нашем исследовании и научной литературе, отсутствие влияния степени злокачественности на прогноз, полагаем, что полуколичественная оценка доли дедифференцированного компонента в ДДЛПС способна служить простым и эффективным морфологическим маркером течения заболевания и прогноза при забрюшинных ДДЛПС. Тем не менее более точная клиническая значимость этого параметра требует дальнейшего исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Ю. Волков, Н.А. Козлов

Сбор и обработка материала — А.Ю. Волков, Н.А. Козлов, А.М. Строганова, П.П. Архири, Е.Ю. Антонова

Статистическая обработка данных — А.Ю. Волков

Написание текста — А.Ю. Волков, Н.А. Козлов

Редактирование — С.Н. Неред, И.С. Стилиди, С.А. Привезенцев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail