Ежегодно в мире от причин, ассоциированных с беременностью и родами, умирают от 550 до 600 тыс. женщин. Особая трагичность ситуации обусловливает высокую частоту жалоб и обращений родственников в правоохранительные органы по поводу предполагаемого некачественного оказания медицинской помощи, что всегда сопровождается комиссионным разбором сложной акушерской ситуации и требует от патологоанатома знакомства с соответствующими патологическими состояниями, некоторые из которых встречаются в практике патологоанатомических исследований, к счастью, достаточно редко.

Одним из таких патологических состояний является описанный L. Weinstein в 1982 г. [1] так называемый HELLP-синдром, рассматривающийся в качестве одной из форм преэклампсии и эклампсии, составляющих в структуре материнской смертности 10—12% [2]. Термин представляет собой аббревиатуру английских слов, описывающих основные проявления этого синдрома — Hemolysis, Elevated Liver enzymes, and Low Platelets.

Синдром может развиться как во время беременности (70% случаев), так и после родов (30%) [3]. В типичных случаях он возникает у повторнородящих с отягощенным акушерским анамнезом в возрасте старше 25 лет. Имеющиеся в литературе сведения о частоте данного синдрома весьма противоречивы и в ряде случаев завышены, поскольку причиной сходных клинических и лабораторных проявлений на поверку во многих случаях оказываются нераспознанный акушерский сепсис [4] и некоторые другие патологические состояния.

Характерными ранними клиническими проявлениями синдрома являются тошнота и рвота (86%), боль в эпигастральной области (86%) и правом подреберье, выраженные отеки (67%) [4]. Боль в эпигастральной области может приводить к ошибочной диагностике острой хирургической патологии. Ключевыми критериями диагностики HELLP-синдрома являются наличие гемолитической анемии, активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови более 600 ед/л (как показателя гемолиза), AST >70 ед/л и содержание в крови тромбоцитов менее 100∙10⁹/л [5], хотя, как это ни неожиданно, такие клинические симптомы, как головная боль, нарушения зрения, боль в эпигастральной области, тошнота и рвота, оказываются более точными критериями в отношении неблагоприятного исхода синдрома, чем лабораторные показатели [6].

Патогенез HELLP-синдрома изучен недостаточно. Однозначно можно говорить о том, что имеется генетическая предрасположенность к нему, о чем свидетельствует как его повторное возникновение у одной и той же женщины во время очередной беременности, так и семейный анамнез. Насчитывается 178 генов, которые, по данным литературы, имеют отношение к развитию преэклампсии и HELLP-синдрома [7]. Считается, что в основе возникновения синдрома лежит аутоиммунная реакция, о чем свидетельствует наличие в сыворотке таких пациенток антитромбоцитарных, антиэндотелиальных и других аутоантител [4]. Ряд авторов не без основания проводят параллель между беременностью и аллотрансплантацией. Поскольку инвазия трофобласта обеспечивает контакт тканей плода с иммунокомпетентными клетками материнского организма, это сопровождается соответствующим иммунным ответом на растворимый HLA-антиген плода (sHLA-DR). В связи с тем что этот антиген способен индуцировать апоптоз, даже незначительные его концентрации могут оказывать влияние на иммунную систему материнского организма и на иммунный баланс между ней и организмом плода [8]. Эти изменения возникают в I триместре беременности [9].

При HELLP-синдроме в крови беременных всегда обнаруживаются высокие концентрации антигена sHLA-DR, в связи с чем его наличие может рассматриваться как острая реакция отторжения трансплантата (плода). Более того, выявление этого антигена в крови у беременных с преэклампсией может использоваться для определения риска развития у них HELLP-синдрома [8].

При преэклампсии в трофобласте обнаруживается аномальная экспрессия молекул клеточной адгезии, так же как и фактора роста эндотелия и его рецепторов, что сопровождается недостаточностью маточно-плацентарного барьера, ведущей в III триместре к патологическому выделению плацентарной тканью в кровоток матери окиси азота, простагландинов и эндотелинов. Результатом этого являются характерные для HELLP-синдрома агрегация тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия [10]. Трансмембранные Fas-протеины, относящиеся к семейству фактора некроза опухоли (TNFRSF) и экспрессирующиеся Т-лимфоцитами, которые регулируют инвазию трофобласта в миометрий, также играют роль в развитии синдрома. Замена единственного нуклеотида в позиции 670-го материнского (неплодного) гена TNFRSF6 сопровождается усилением способности материнских лимфоцитов к распознаванию и разрушению трофобласта во время его инвазии в стенку матки и спиральные артерии, что увеличивает риск развития HELLP-синдрома [11].

Циркулирующие тромбоциты прилипают к активированному эндотелию, что ведет к снижению их содержания в крови [12]. Существенное повышение содержания в крови при HELLP-синдроме по сравнению с таковым при нормальной беременности активатора тканевого плазминогена и ингибитора-1 активатора плазминогена свидетельствует о том, что активация тромбоцитов и измененная активация плазминогена участвуют в патогенезе рассматриваемого синдрома [13].

Эндотелий сосудов может повреждаться за счет сегментарного вазоспазма, что ведет к образованию в этих участках свертков фибрина. Разрыв мембран тромбоцитов и выделение арахидоновой кислоты и других вазоактивных медиаторов вызывают констрикцию сосудов и ускоренную агрегацию тромбоцитов [10, 13].

Активация эндотелиоцитов с выделением мультимеров фактора Виллебранда сопровождается тромбоцитопенией, связанной с коагулопатией потребления, и тромботической микроангиопатией, гемолизом, при этом содержание фермента ADAMTS13, ответственного за удаление из крови мультимеров фактора Виллебранда, у женщин с HELLP-синдромом оказывается сниженным по сравнению с таковым при нормальной беременности [14].

Полагают, что дополнительным механизмом нарушения циркуляции крови в микрососудах может быть обструкция их фрагментами распадающихся эритроцитов с выделением веществ, способствующих агрегации форменных элементов крови [4].

Патогенез поражения печени при рассматриваемой патологии неизвестен [15]. Отложение фибрина в синусоидах сопровождается их обструкцией. Кроме того, при допплерографии беременных с преэклампсией, у которых в последующем развивался HELLP-синдром, обнаруживается снижение скорости кровотока в печени, что связывают с гиповолемией^​1​᠎ [16]. По мнению некоторых авторов [10, 17], встречающиеся субкапсулярные и более глубокие гематомы печени и инфаркты являются следствием ишемии ее.

HELLP-синдром не должен рассматриваться в качестве варианта ДВС-синдрома, хотя микроангиопатическая гемолитическая анемия характерна для обоих этих состояний. Между ними имеется существенное различие: в отличие от ДВС-синдрома при HELLP-синдроме показатели протромбинового времени, парциального тромбопластинового времени и уровень сывороточного фибриногена нормальные. Для дифференциальной диагностики этих состояний может быть рекомендована оценка более чувствительных маркеров ДВС-синдрома, таких как антитромбин III, альфа-2-антиплазмин, плазминогены, фибрин-мономер, D-димеры, фибронектин, фибринопептид А, прекалликреин [5, 18].

В качестве осложнений синдрома в литературе фигурируют отслойка нормально расположенной плаценты, субкапсулярные гематомы и разрывы печени, острая почечная недостаточность, отслойка сетчатки [4].

Сведения о летальности при HELLP-синдроме, приводимые в литературе, весьма противоречивы. Во многих публикациях, правда, без ссылки на конкретные исследования говорится о летальности, колеблющейся в пределах 24—75%, что вызывает сомнения в связи с уже упоминавшейся «гипердиагностикой» этого состояния. Гораздо больше основания доверять данным B. Sibai и соавт. [3], проанализировавших 442 наблюдения синдрома и сообщающих о летальности, составившей 1,1%. Сходные цифры фигурируют и в ряде других более поздних исследований. Непосредственными причинами смерти при синдроме оказываются кровоизлияния в головной мозг, разрывы печени, тяжелые кровотечения.

В отношении патоморфологических изменений, наблюдающихся при HELLP-синдроме, можно сказать, что они практически не описаны, за исключением указаний о некрозах в печени, подкапсулярных гематомах и встречающихся в ряде случаев разрывах печени. Авторы немногочисленных публикаций, в которых идет речь о патологоанатомических находках, не являются патоморфологами, приводят не конкретные наблюдения, а ссылки на неких авторов, которые в свою очередь ссылаются еще на кого-то и т. д. Применение в этих статьях некорректных с патоморфологической точки зрения терминов и подчас бездоказательное использование общепринятых затрудняют систематизацию приводимых сведений.

Упоминания о характере некрозов печени у разных авторов отличаются друг от друга, что, возможно, связано с вариабельностью этих изменений в разных клинических ситуациях. Так, по данным D. Mihu и соавт. [15] и С. Wicke и соавт. [19], для HELLP-синдрома характерны фокальные некрозы гепатоцитов, А.П. Милованов и соавт. [2] указывают на центролобулярный характер некрозов, а U. Abildgaard и K. Heimdal [9] и M. Tsokos и соавт. [20] сообщают о некрозах гепатоцитов в перипортальных зонах.

Очевидно, патологическая анатомия и патогенез рассматриваемого состояния нуждаются в дальнейшем изучении, в связи с чем приводим собственное наблюдение HELLP-синдрома с летальным исходом.

Пациентка, 42 года, первородящая, ранее не обследована, на сроке беременности 26 нед доставлена в роддом в тяжелом состоянии с АД 170/100 мм рт.ст. При обследовании: моча цвета мясных помоев, белок в моче 5,9 г/л, гемоглобин 105 г/л, эритроциты 2,9∙10¹²/л, тромбоциты 50∙10⁹/л, гематокрит 29,4%. В биохимическом анализе крови: билирубин 64,3 мкмоль/л, в том числе прямой 39,4 мкм/л, мочевина 11,6 моль/л, креатинин 221,9  ммоль/л, АСТ 84 ед/л, АЛТ 66 ед/л, фибриноген 2,8 г/л. В анализе мочи эритроциты в количестве 2,5∙10⁶/л, белок 1,5 мг/л. Был диагностирован HELLP-синдром. Через несколько часов женщина досрочно родоразрешена путем кесарева сечения; родилась живая девочка массой 630 г с оценкой 6/7 по шкале Апгар. Интраоперационная кровопотеря составила 800 мл.

В послеоперационном периоде внезапно возникло нарушение зрения, отмечались вздутие живота, приступ клонико-тонических судорог. Неврологом не исключалось острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу. В связи с нарушением дыхания была переведена на ИВЛ.

Через сутки с момента госпитализации в крайне тяжелом состоянии (кома II) пациентка была переведена в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. Несмотря на проводимое лечение, тяжесть состояния пациентки нарастала. Содержание гемоглобина в крови снизилось до 67 г/л, эритроцитов до 2,13∙10¹²/л, тромбоцитов до 22∙10⁹/л, содержание мочевины повысилось до 19,9 ммоль/л, уровень креатинина 219,37 ммоль/л, фибриногена 3,98 г/л. Выявле-но повышение в крови активности креатинкиназы (593,14  ед/л) и креатинкиназы—МВ (14,4 ед/л). Выявлен асцит и при лапароскопии из полости брюшины эвакуировано 3000 мл геморрагической жидкости. Смерть пациентки наступила через 3 сут с момента перевода в НИИ.

На вскрытии при внешнем осмотре обращали на себя внимание кровоизлияния в местах инъекций и постановки подключичного катетера. При вскрытии полостей тела во всех серозных полостях найден окрашенный кровью транссудат: в полости брюшины 650 мл, в обеих плевральных полостях по 375 мл, в полости сердечной сорочки 50  мл. Проявления геморрагического синдрома заключались в наличии петехиальных и сливных кровоизлияний под мягкой оболочкой головного мозга, в гортани, пищеводе, под капсулой печени, в париетальной и висцеральной брюшине, в лоханке и паренхиме левой почки. Сердце массой 260 г, с несколько расширенным левым желудочком, толщина миокарда которого составляла 1,1 см. Миокард на разрезе коричневый, однородный, тусклый. Легкие спавшиеся, темно-красные, без заметных признаков отека. В желчном пузыре желчь с измененной кровью. Печень массой 1640 г, упругая, с пестрой поверхностью за счет петехиальных кровоизлияний в покрывающей ее брюшине. Под капсулой в VII и VIII сегментах пластинчатое кровоизлияние толщиной до 0,3 см на участке 10×3 см. На разрезе печень светло-коричневая, однородная, глинистого вида. Правая почка массой 60 г, имеет вид многокамерного кожистого толстостенного пузыря размером 6×3,5×2 см, левая почка массой 140 г, толщина коркового вещества 1,4 см. Головной мозг массой 1300 г с отчетливой странгуляционной бороздой в области ствола. На полушариях мозжечка такая полоса четко не видна. В левой затылочной доле под мягкой мозговой оболочкой плоскостное кровоизлияние на участке диаметром 3 см.

При гистологическом исследовании печени балочное строение сохранено. В паренхиме определялись множественные очаги некроза гепатоцитов (рис. 1). Эндотелиоциты в этих участках сохранены. Здесь же имелись эритроциты, бо́льшая часть которых имела вид клеток-теней. Участки некроза в большинстве случаев располагались вокруг портальных триад или примыкали к ним в виде сектора; вместе с тем имелись триады без примыкающих к ним очагов некроза гепатоцитов. Наряду с перипортальными очагами имелись и разновеликие, хотя и менее многочисленные очаги некроза непосредственно в паренхиме, не примыкающие ни к ветвям воротной, ни к центральным венам. В очагах некрозов присутствовали немногочисленные нейтрофильные полиморфно-ядерные лейкоциты. Общая площадь некрозов в препаратах составила 10,9%. В синусоидах в зонах некрозов имелись многочисленные тромбы, фибрин в которых при окраске оранжевым-красным-голубым по Зербино выкрашивался в оранжевый цвет. Такой же фибрин обнаруживался и в перипортальных участках синусоидов среди сохраненных гепатоцитов, изредка в других отделах печеночных долек, а также в просветах некоторых веточек воротной вены.

Цитоплазма остальных гепатоцитов с выраженной зернистостью. Желчные капилляры в ряде полей зрения расширены, заполнены желчью. В синусоидах выявлялось повышенное количество лейкоцитов с явлением их краевого стояния, набухание звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Подкапсульное крупноочаговое кровоизлияние имело вид скопления эритроцитов без примеси лейкоцитов. При исследовании микропрепарата в поляризованном свете обнаружена анизотропия в ядрах части гепатоцитов — феномен, описанный одним из авторов данной статьи при синдроме системного воспалительного ответа [21], но не имеющий на сегодняшний день удовлетворительного объяснения.

Ткань почек резко обескровлена, все проксимальные канальцы сильно расширены за счет скопления в них множества частично измененных эритроцитов, в расширенных дистальных канальцах встречались немногочисленные белковые цилиндры. За счет этой обтурации капсулы всех клубочков резко расширены. В клубочках обнаруживались мелкие тромбы в капиллярах, местами весьма многочисленные. Так же, как и в печени, фибрин в них при окраске оранжевым-красным-голубым выкрашивался в оранжевый цвет. Такие же тромбы обнаруживались и в микрососудах за пределами клубочков. В мозговом веществе встречались мелкоочаговые кровоизлияния.

Исследование миокарда выявило дегрануляцию тучных клеток, разволокнение и обширные диффузные деструктивные изменения кардиомиоцитов (рис. 2), при этом микроскопическая картина была пестрой. Имелись рассеянные группы клеток с обычной окраской цитоплазмы, но лишенные ядер. Цитоплазма других кардиомиоцитов выглядела матовостекловидной, в большинстве таких клеток ядра отсутствовали. Диаметр измененных кардиомиоцитов был таким же, как и у остальных клеток. При окраске ГОФП (гематоксилин—основной фуксин—пикриновая кислота) выкрашивались фуксином только лишенные ядер матовостекловидные кардиомиоциты, при этом центральная часть клетки была более бледной, а периферическая — более интенсивно окрашенной. При исследовании в поляризованном свете определялась субтотальная анизотропия в кардиомиоцитах, при этом светлыми выглядели не только клетки с описанными изменениями, но и представлявшиеся интактными при обычной световой микроскопии.

В капиллярах миокарда обнаруживались редкие микротромбы, количество которых абсолютно не соответствовало общему объему пораженных кардиомиоцитов.

В легких большая часть альвеол была в спавшемся состоянии, в остальных обнаруживались кровоизлияния. Тромбов в микрососудах не было. Другими находками были кровоизлияния с лейкоцитарной реакцией и без таковой в мягкой оболочке головного мозга и характерные для беременности гиперплазия эозинофильных клеток в аденогипофизе и желтое тело в яичнике.

Сопоставляя обнаруженные изменения с клиническими данными и существующими представлениями о механизмах патогенеза рассматриваемого синдрома, можно сделать следующие выводы.

Некротические изменения гепатоцитов не могут быть объяснены нарушениями микроциркуляции, связанными с образованием тромбов в микрососудах, поскольку, во-первых, совокупный объем некротизированных гепатоцитов существенно превышает таковой обнаруживаемых микротромбов. Кроме того, не во всех очагах некроза синусоиды оказываются тромбированными, и не во всех зонах микротромбообразования наблюдается некроз гепатоцитов. Объяснить возникновение некрозов падением системного артериального давления и гипоперфузией ткани печени также невозможно, поскольку в этом случае некрозы должны локализоваться в центрах долек (III зонах печеночных ацинусов) и для их возникновения необходимо снижение систолического артериального давления до уровня 80 мм рт.ст. и ниже на протяжении 3 ч подряд, чего в нашем наблюдении не было. Напротив, преимущественная локализация некроза перипортально находящихся гепатоцитов, оказывающихся первыми на пути тока крови из веточек воротной вены и печеночной артерии, что считается характерным для токсических поражений, может свидетельствовать о прямом повреждающем действии неких циркулирующих в крови веществ, способных вызвать некроз или апоптоз клеток, одним из которых может быть упомянутый в начале статьи растворимый HLA-антиген плода (sHLA-DR).

Можно сказать то же самое и о необратимых изменениях кардиомиоцитов, явившихся морфологической основой острой сердечной недостаточности, наблюдавшейся у описываемой нами пациентки и послужившей непосредственной причиной ее смерти. Без сомнения, имевшая место тканевая гипоксия миокарда, обусловленная его отеком, не может быть причиной таких изменений, поскольку в этом случае изменения кардиомиоцитов должны были бы иметь некробиотический и диффузный характер [21], а не дискретный и откровенно необратимый, как в нашем наблюдении.

Обнаружение в почечных канальцах их закупорки эритроцитами и связанное с ним расширение боуменовых капсул клубочков свидетельствуют об обтурационном характере нефропатии, лежавшей в основе наблюдавшейся у пациентки острой почечной недостаточности. Наличие эритроцитов в канальцах и значительное их содержание в моче свидетельствуют о выраженном повреждении эндотелия, обусловившим резкое повышение проницаемости капилляров не только в почках, но и в других органах, где были обнаружены проявления геморрагического синдрома. Вместе с тем несоответствие объема кровоизлияний и количества микротромбов, которых в легочной ткани в нашем случае вообще не обнаружено, может свидетельствовать о том, что характерная для HELLP-синдрома тромбоцитопения может быть связана не только, а, возможно, и не столько с коагулопатией потребления (содержание фибриногена в крови как в период пребывания пациентки в роддоме, так и в НИИ было нормальным и даже повышенным), сколько с лизисом тромбоцитов, протекающим параллельно с лизисом эритроцитов, косвенным подтверждением которого может быть упоминавшееся выше существование у пациенток с данным синдромом антитромбоцитарных антител.

Полагаем, что обнаруженные в ходе данного патолого-анатомического наблюдения находки окажутся полезными для дальнейшего углубленного изучения патогенетических механизмов, лежащих в основе HELLP-синдрома.

Конфликт интересов отсутствует.