Кардиомиопатии (КМП), согласно определению Комитета экспертов ВОЗ (1980), группа заболеваний сердечной мышцы неустановленной этиологии, не связанных с ишемической болезнью сердца, системной или легочной гипертензией, врожденными и приобретенными пороками сердца. КМП характеризуются систолической и диастолической дисфункцией и структурной перестройкой миокарда. Для КМП характерны кардиомегалия, сердечная недостаточность и нарушение ритма сердца [1]. В течение продолжительного времени КМП считались заболеваниями неизвестной этиологии. Однако с развитием молекулярно-генетических методов и молекулярной кардиологии обнаружена связь этой группы заболеваний с генетическими дефектами синтеза различных белков кардиомиоцитов [1]. Считается, что на долю генетически обусловленных КМП приходится до 30% [2, 3]. Вместе с тем широко дискутируются аутоиммунная, токсическая и инфекционно-воспалительная (вирусная) теории. Согласно последней, КМП являются следствием перенесенного, возможно в латентной форме, вирусного миокардита [4-6]. Персистирующие кардиотропные вирусы встраивают свою РНК в генетический аппарат кардиомиоцитов, повреждая митохондрии и нарушая энергетический метаболизм клеток [7].
Согласно общепринятой и действующей с 1995 г. классификации ВОЗ, КМП подразделяются на три основные группы - дилатационная, гипертрофическая и рестриктивная. Дополнительно выделяют следующие КМП: аритмогенную, или дисплазию правого желудочка (АК/ДПЖ), и неклассифицируемые (фиброэластоз, «губчатый» миокард, систолическая дисфункция с минимальной дилатацией, КМП при митохондриальных болезнях) [1, 4, 8].
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП)
По данным разных авторов, до 30% ДКМП являются семейной формой заболевания [2, 3, 9, 10]. Считают, что болезнь чаще наследуется по аутосомно-доминантному пути, вместе с тем возможны аутосомно-рецессивный, связанный с Х-хромосомой и митохондриальный типы наследования [11]. К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о мутации генов таких белков, как десмин, дистрофин, ламин А/С, участвующих в эмбриофетогенезе миокарда [9].
Определенная роль в патогенезе ДКМП отводится активации апоптоза, дисфункции эндотелия и изменениям внеклеточного матрикса [12]. Нарушения структурно-функционального состояния внеклеточного матрикса диагностируют по наличию дисбаланса в содержании матриксных металлопротеиназ (ММП) [12]. Повышенное содержание ММП-1 в матриксе провоцирует расщепление коллагена I типа, что приводит к изменению соотношений коллагенов в сторону увеличения коллагена III типа. Последний обладает высокой эластичностью и способствует повышенной растяжимости миокарда и дилатации левого желудочка. Увеличение содержания во внеклеточном матриксе ММП-2 и ММП-9 указывает на активацию распада компонентов матрикса, который способствует дилатации желудочков и предсердий, усугубляя систолическую и диастолическую дисфункцию сердца [13].
Манифестирует ДКМП снижением сократительной функции миокарда, уменьшением систолической активности и диастолической дисфункцией. Для ДКМП характерно увеличение массы сердца на 25-50% и более, расширение камер сердца (чаще двустороннее, реже - всех четырех). Полости желудочков имеют округлую форму. Стенки их дряблые, визуально не утолщены, а в ряде случаев могут быть истончены. Папиллярные мышцы расположены хаотично. Перестройка гистоархитектоники сопровождается нарушением сократительной функции миокарда, что приводит к развитию сердечной недостаточности. Венечные артерии чаще не изменены. Створки клапанов тонкие, но при длительно существующей сердечной недостаточности края клапанов склерозируются. ДКМП сопровождается накоплением большого конечного диастолического объема крови в предсердиях и желудочках, развитием застоя и образованием в последующем пристеночных тромбов. Во всех случаях при ДКМП наблюдается межуточный и/или субэндокардиальный кардиосклероз [8]. Гистологически кардиомиоциты могут иметь нормальный диаметр либо быть гипертрофированы. Отдельные волокна подвергаются миоцитолизу, сопровождающемуся перифокальной макрофагальной реакцией. На ультраструктурном уровне в кардиомиоцитах описываются очаги деструкции и лизиса миофибрилл, дистрофические изменения и гиперплазия митохондрий [8, 14].
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)
По данным разных авторов, от 30 до 60% ГКМП являются семейным заболеванием чаще с аутосомно-доминантным типом наследования [8, 15, 16]. В настоящее время наблюдается увеличение числа зарегистрированных случаев данной патологии как за счет широкого внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных [17, 18]. С учетом последних исследований распространенность заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% [18]. Идентифицировано 12 генов, мутации которых могут приводить к ГКМП: миозинсвязанный протеин С, β-миозинтяжелые цепи, сердечный тропонин Т, α-тропомиозин, сердечный α-актин и др. Большинство этих генов кодирует белки саркомеров миокарда и белки, входящие в структуру филаментов [19, 20]. В патогенезе определенная роль, как и при ДКМП, отводится ММП. Установлены нарушения баланса между количеством ММП и их тканевого ингибитора (ТИММП-1) в миокарде, которые приводят в свою очередь к нарушению изомерного состава компонентов внеклеточного матрикса, накоплению коллагенов и развитию фиброзной ткани в сердце [13, 21].
Выделяют 2 формы ГКМП: симметричную и асимметричную. Последняя в свою очередь делится на две формы: обструктивную (синоним: идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и верхушечную. Первая представлена гипертрофией преимущественно верхней (базальной) части межжелудочковой перегородки (изолированной или в сочетании с гипертрофией передней боковой стенки левого желудочка). Клинически такая гипертрофия сопровождается обструкцией выносящего тракта желудочка. Верхушечная форма ГКМП характеризуется гипертрофией преимущественно апикальной части левого желудочка. При ней обструкция выносящего тракта отсутствует. Для асимметричной ГКМП характерна выраженная гипертрофия миокарда без расширения полостей желудочков. Гипертрофия преобладает в стенке левого желудочка и межжелудочковой перегородке. Сердце при этом значительно увеличено по массе. Гипертрофия левого желудочка и межжелудочковой перегородки в сочетании с хаотичным расположением мышечных волокон сопровождается нарушением кровотока в левом желудочке. Для данной КМП характерны кардиосклероз, фокальные некрозы кардиомиоцитов, беспорядочное расположение кардиомиоцитов и укорочение мышечных волокон. Встречаются ветвящиеся кардиомиоциты неправильной или звездчатой формы. Узкие продольные и широкие поперечные мышечные волокна чередуются между собой. Нарушение цитоархитектоники кардиомиоцитов ассоциировано с увеличением площади стромы миокарда. Выраженная гипертрофия сопровождается нарушением функции коронарных артерий, в первую очередь передней левой нисходящей ветви, следствием которой может явиться ишемия миокарда [22].
Симметричная (диффузная) ГКМП характеризуется существенным увеличением массы сердца и равномерным утолщением его стенок. Полости желудочков при этом либо не изменены, либо уменьшены в объеме, а полости предсердий дилатированы. Гистологически ГКМП характеризуется сочетанием очагов склероза с фокальными некрозами кардиомиоцитов и гипертрофией мышечных волокон. Кардиомиоциты образуют узловатые завихрения, иногда они располагаются перпендикулярно по отношению друг к другу. В цитоплазме кардиомиоцитов встречаются перинуклеарные вакуоли, образование которых связывают с накоплением атипичных гранул гликогена [22].
Ежегодная летальность при ГКМП у взрослых достигает 1-3%, у детей и подростков - 4-6% [18]. Отличительной особенностью течения ГКМП является внезапная остановка сердца, которая может стать первым и единственным проявлением заболевания. В структуре непосредственных причин летальных исходов около 67% приходится на долю внезапной смерти [18].
Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП)
РКМП - заболевание сердца, сопровождающееся значительным уменьшением диастолического объема желудочков, вызванным ригидностью стенок желудочков с ограничением растяжимости в диастолу, что проявляется нарушениями сердечной деятельности. Клинически РКМП характеризуется нарастающей, рефрактерной к терапии сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий, тромбообразованием и возможной тромбоэмболией, загрудинной болью (вызванной фокальной ишемией миокарда), желудочковой аритмией, реже - внезапной смертью [1, 4]. В небольшом количестве исследований описаны мутации генов при РКМП. В основном это гены, кодирующие белки сократительных элементов кардиомиоцитов, а также гены, связанные с обменом Са2+ [23, 24].
Ряд авторов уделяют особое внимание роли ММП и апоптоза в развитии РКМП [25, 26]. Апоптоз кардиомиоцитов в значительной мере определяет степень нарушения сократительной способности миокарда. Однако на сегодняшний день не выяснено, является ли апоптоз ведущим этиологическим фактором ригидности миокарда и развития диастолической дисфункции у пациентов с РКМП, а также каковы механизмы регуляции запрограммированной гибели клеток. Гемодинамические нарушения в малом и большом круге кровообращения, сопровождающиеся увеличением предсердий, сочетаются с повышением апоптотической активности в виде увеличения концентрации цитохрома С и аннексина V [25]. Последнее указывает на существование внутреннего (митохондриального) и внешнего (рецепторно-опосредованного) пути апоптоза при формирующейся декомпенсации. В первом случае в клетке под действием проапоптотического белка Вах и некоторых других факторов образуются поры в мембране митохондрии, через которые в цитоплазму попадает цитохром С, запускающий каспазный каскад, опосредованный инициаторной каспазой 9. Внешний механизм обусловлен взаимодействием сигнальных молекул (ФНО, лимфотоксинов, цитотоксинов и др.) с мембранными рецепторами клеток (Fas, Apol, TNF, DR), в результате которого активируется инициаторная каспаза 8 и далее осуществляются все звенья каспазного каскада [25].
Дисбаланс в содержании ММП и ТИММП-1 приводит к повышению деградации коллагена, которая является триггером нерегулируемого развития фиброза [26]. Не исключено также, что высокая активность ММП ведет к изменению изомерного состава коллагенов и накоплению других компонентов внеклеточного матрикса (фибронектина, ламинина, эластина), что приводит к развитию фиброза и повышению ригидности миокарда [26].
Масса сердца при РКМП не увеличена или увеличена незначительно. С морфологических позиций РКМП характеризуется утолщением эндокарда за счет избыточного развития соединительной ткани как в нем, так и в субэндокардиальном слое миокарда [27]. Волокна миокарда ориентированы правильно, могут быть умеренно гипертрофированы. В субэндокардиальных слоях нередко обнаруживаются очаги некроза и очаги/поля пылевидной кальцификации. При пристеночном фибропластическом эндокардите, кроме соединительной ткани, субэндокардиально выявляется грануляционная ткань, воспалительный инфильтрат которой содержит в основном эозинофилы. Изменения касаются преимущественно верхушки сердца и задней стенки левого желудочка, иногда с вовлечением задней створки митрального клапана. При электронно-микроскопическом исследовании миокарда отмечают деструкцию миофибрилл и выраженную вакуолизацию мембран.
Аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка (АД/КПЖ)
Согласно определению Рабочей группы по заболеваниям миокарда и перикарда Европейского общества кардиологов (2008) [28], АД/КПЖ - это заболевание мышцы сердца, характеризующееся прогрессирующим замещением миокарда свободной стенки правого желудочка жировой и фиброзной тканью в пределах так называемого треугольника дисплазии, находящегося между выносящим, приносящим путем правого желудочка и верхушкой сердца, а в дальнейшем и левым желудочком. АД/КПЖ - заболевание, редко встречающееся как у взрослых, так и у детей - от 1:2000 до 1:5000 [29]. До 30% случаев АД/КПЖ - это семейное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования [30]. Идентифицированы мутации в генах, кодирующих такие белки межклеточных соединений, как десмоплакин, десмоглеин 2, десмоколлин, плакофиллин 2, плакоглобин, а также в гене ryanodine cardiac receptor RyR2 и гене трансформирующего фактора роста TGF-β [31-34]. Несмотря на прогресс в изучении молекулярно-генетических аспектов заболевания, механизмы, приводящие к прогрессивному уменьшению кардиомиоцитов с фиброзно-жировым замещением ткани, до сих пор остаются малоизвестными. Ряд авторов высказывают предположение о том, что фиброз является результатом перенесенного воспаления и некроза миоцитов, а липоматоз - результатом их апоптоза [35]. В целом ряде исследований показана высокая инфицированность больных такими кардиотропными вирусами, как энтеровирус, парвовирус В19, аденовирус [5, 6].
Клинически заболевание характеризуется желудочковой тахикардией, блокадой проводящей системы сердца, дилатацией правого желудочка и сердечной недостаточностью [36]. Макроскопически сердце большое, с резко расширенным правым желудочком, миокард которого имеет желтоватый или белесоватый цвет. Боóльшая часть миоцитов в состоянии атрофии или замещена жировой и соединительной тканью. Кардиомиоциты единичные, расположены в виде мелких групп среди фиброзно-жировой ткани [37]. Трабекулы расположены хаотично, содержат в основном жировую и соединительную ткань, мышечных клеток в них не много. Некоторые участки миокарда полностью замещены жировой и фиброзной тканью, что ведет в последующем к образованию аневризм. В миокарде чередуются зоны повреждения и репарации: острая гибель клеток вследствие сарколизиса и воспалительная инфильтрация или подострое повреждение с активным фиброзом, наличием лимфоцитов и макрофагов [38]. Первые признаки деструктивных изменений кардиомиоцитов возникают в «треугольнике дисплазии», реже - в области верхушки, т.е. в зонах наиболее сильной гемодинамической нагрузки. На ультраструктурном уровне диагностируется ремоделирование вставочных дисков и уменьшение числа десмосом, что приводит к нарушению механического сцепления кардиомиоцитов [38].
Диагностика АК/ДПЖ достаточно сложна и базируется на совокупности структурных, гистологических, электрокардиографических и генетических изменений. В 2010 г. международной группой исследователей [39] разработаны критерии диагностики, среди которых выделяют большие и малые. Об АК/ДПЖ свидетельствует наличие двух больших, одного большого и двух малых или четырех малых критериев.
Некомпактный миокард левого желудочка (персистирующий «губчатый» миокард).
С 1995 г. относится к группе неклассифицируемых КМП. Известны как спорадические, так и семейные случаи заболевания с двумя типами наследования - аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом [40]. Аномальная структура некомпактного миокарда левого желудочка лежит в основе его дисфункции, приводящей к прогрессирующей сердечной недостаточности [41]. Клинические проявления некомпактного миокарда левого желудочка сводятся к снижению функции желудочков, системной тромбоэмболии и желудочковой аритмии. Этиология систолической дисфункции миокарда недостаточно изучена, однако считают, что одним из механизмов ее возникновения является хроническая ишемия, обусловленная нарушением внутрисердечной микроциркуляции [41]. Патогенетическую основу формирования некомпактного миокарда левого желудочка составляет концепция нарушения эмбриогенеза. Различные сроки нарушения эмбрионального морфогенеза определяют объем некомпактного («губчатого») миокарда в пределах желудочков. Макроскопически миокард имеет губчатый вид и представлен большим количеством трабекул и межтрабекулярными углублениями, которые выстланы эндотелием, переходящим на эндокард [8]. В трабекулах капиллярная сеть представлена синусоидами, объединенными в единую систему. Нередко в эндокарде наблюдают избыточное образование соединительнотканных волокон, гистологически напоминающее фиброэластоз [42].
В группу неклассифицируемых КМП входит и гистиоцитоидная кардиомиопатия (ГЦКМП), имеющая такие синонимы, как изолированный кардиальный липидоз, ксантоматозная КМП, пенистая трансформация у детей, онкоцитарная КМП, опухоль из клеток Пуркинье. Это тяжелая форма патологии миокарда, характеризующаяся непрерывно прогрессирующим течением и высокой летальностью [43]. Чаще болеют девочки, чем мальчики (соотношение 5:1). Клиническая симптоматика заболевания появляется в первые недели жизни в виде внезапно возникающей желудочковой или наджелудочковой тахиаритмии, нередко с фибрилляцией желудочков, приводящей к смерти [8]. ГЦКМП обусловлена структурными, количественными и функциональными изменениями митохондрий. В основе заболевания лежит мутация митохондриальной ДНК и дефицит III ферментного комплекса дыхательной цепи коэнзима-Q-цитохром С1-редуктазы. Отмечается кардиомегалия, обусловленная сочетанием гипертрофии миокарда с дилатацией полости левого желудочка. Под эндокардом левого желудочка, папиллярных мышц, в предсердиях, створках трикуспидального клапана видно множество округлых желто-белых узелков. При световой микроскопии последние представлены необычными очагами «обесцвеченного» миокарда, состоящими из больших полигональных клеток - гистиоцитоподобных, пенистых, или онкоцитарных, клеток. Нередко они располагаются внутри проводящей системы, есть предположение, что это опухоль из клеток Пуркинье. В цитоплазме гистиоцитоидных клеток содержатся гликоген и липиды [44]. В миокарде имеются фокусы фиброза. Электронно-микроскопически гистиоцитоидные клетки имеют строение отечных аномальных миоцитов с недостатком десмосом, цитоплазма которых содержит большое количество митохондрий причудливой формы [8, 44].
В последние десятилетия в литературе появились описания новых вариантов КМП, одним из которых является КМП takotsubo - транзиторное баллоноподобное расширение верхушки сердца (apical ballooning), сопровождающееся гиперкинезией базальных отделов левого желудочка при отсутствии гемодинамически значимого стеноза венечных артерий [45]. КМП takotsubo наблюдают у 1-1,5% пациентов с подозрением на острый коронарный синдром [45].
Впервые КМП takotsubo была описана в 1990 г. японскими исследователями S. Kurisu и соавт. (2002) [46]. Авторами описано преходящее баллоноподобное расширение верхушки сердца, сочетающееся с гиперкинезией базальных сегментов левого желудочка. Название обнаруженной патологии определила форма расширения верхушки сердца, напоминающая takotsubo - глиняный горшок для ловли осьминогов в Японии. В современной научной литературе используются и другие синонимы данной КМП: преходящее шарообразное расширение верхушки левого желудочка, ампульная КМП, амфороподобная КМП, транзиторное катехоламинергическое оглушение, синдром разбитого сердца. В последнее десятилетие прошлого века подобные наблюдения описывали только японские авторы. Максимальное число наблюдений, включавшее 88 пациентов, фигурирует в исследованиях K. Tsushikashi и соавт. (2001) [47]. Первые наблюдения takotsubo подобной дисфункции левого желудочка в европейской популяции описали W. Desmet и соавт. в 2003 г. [48]. Чаще всего стрессиндуцированная КМП встречается у лиц женского пола (более 80% наблюдений), а также в пожилом и старческом возрасте (62-76 лет). Пусковыми факторами развития КМП takotsubo являются физический или эмоциональный стресс, злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами (опиаты, кокаин), в ряде случаев - холод, пневмоторакс, пароксизм желудочковой тахикардии или фибрилляции. Имеются сведения о развитии ампульной КМП, индуцированной эпидуральным абсцессом [49]. По мнению многих исследователей, патогенез данной КМП связан с острым выбросом катехоламинов, приводящим к повреждению миокарда левого желудочка («оглушенный», станнирующий миокард). Преимущественное вовлечение верхушки сердца объясняется тем, что плотность адренорецепторов в области верхушки левого желудочка меньше, поэтому чувствительность этих участков миокарда к катехоламинам повышена [47, 49]. Кроме того, существуют и другие гипотезы развития КМП takotsubo, в которых ведущая роль отводится фокальному и многососудистому спазму венечных артерий и физическому стрессу, а также переохлаждению организма [46, 47, 49]. Клинические проявления КМП takotsubo сводятся в основном к приступообразной боли за грудиной (у 80% пациентов) и одышке, появляющимся, как правило, на фоне стресса и физического перенапряжения [50]. Бытует мнение, что в 0,7-2,5% случаев КМП takotsubo является причиной неправильной постановки диагноза инфаркта миокарда [45]. Патогенетические механизмы, лежащие в основе заболевания, остаются недостаточно изученными.
Для КМП takotsubo, по данным эндомиокардиальной биопсии, характерны структурные повреждения кардиомиоцитов в виде вакуолизации, нарушения цитоскелета, деградации контрактильных белков, фокального и интерстициального фиброза. Иммуногистохимически установлены уменьшение экспрессии актина, нарушение структуры дистрофина и коннексина 43, а также значительная активация коллагена I типа, приводящая к фиброзированию внеклеточного матрикса миокарда [51].
Наиболее частыми осложнениями КМП takotsubo являются сердечная недостаточность и отек легких [52]. Крайне редко встречаются кардиогенный шок, разрыв миокарда, перикардит; описаны единичные случаи внезапной смерти [47, 49]. Летальность в условиях стационара составляет 1,7%, тогда как полное клиническое выздоровление наблюдают в 95,9% случаев. Рецидивы заболевания возникают крайне редко.
Таким образом, изучение этиопатогенетических аспектов КМП является одним из приоритетных направлений современной кардиологии, поскольку КМП являются одной из наиболее частых причин внезапной сердечной смерти как у детей, так и у лиц молодого возраста. Несмотря на большое количество работ, предметом дискуссий и споров остаются вопросы этиологии, патогенеза и диагностики данной патологии. В связи с этим особую актуальность приобретает изучение молекулярно-клеточных и генетических механизмов развития первичных КМП с последующей разработкой технологий своевременной и полноценной коррекции осложнений данной патологии.
Конфликт интересов отсутствует.