Раденска-Лоповок С.Г.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России; ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Тимакова А.А.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России

Кузин А.В.

ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Мурылев В.Ю.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России; ГКБ им. С.П. Боткина, Московский городской центр эндопротезирования костей и суставов

Алкаптонурия — морфологические изменения тканей суставов. Обзор литературы и собственные наблюдения

Журнал: Архив патологии. 2020;82(4): 41-46

Просмотров : 1617

Загрузок : 14

Как цитировать

Раденска-Лоповок С.Г., Тимакова А.А., Кузин А.В., Мурылев В.Ю. Алкаптонурия — морфологические изменения тканей суставов. Обзор литературы и собственные наблюдения. Архив патологии. 2020;82(4):41-46.
Radenska-Lopovok SG, Timakova AA, Kuzin AV, Murylev VYu. Alkaptonuria — morphological lesions of articular tissues. Literature review and case report. Arkhiv Patologii. 2020;82(4):41-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208204141

Авторы:

Раденска-Лоповок С.Г.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России; ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Все авторы (4)

Алкаптонурия (охроноз) — редкое наследственное заболевание нарушения обмена тирозина, встречаемость которого отличается в различных этнических группах. В большинстве стран распространенность этого заболеваня составляет 1:100 000—250 000. Среди новорожденных в Индии частота составляет 1:250 000, а в Словакии и Доминиканской Республике — 1:19 000. Эта патология связана с изменением структуры и функции гомогентизат-1,2-диоксигеназы (ГГД) [1—3]. Этот фермент вырабатывается в основном печенью и почками и отвечает за утилизацию гомогентизиновой кислоты (ГТК) — промежуточного продукта деградации тирозина [2]. Недостаточная активность ГГД ведет к системному повышению уровня ГГК и ее накоплению в роговице, коже, соединительной ткани, включающей ушной хрящ, склеру, клапаны сердца, суставные хрящи, сухожилия, связки [3, 4]. Полифенолоксидазы окисляют ГТК с образованием бензохинонов. Последние полимеризуются в меланиноподобные соединения, а именно в алкаптон, который обусловливает характерную окраску тканей [5]. Метаболит способствует дезорганизации коллагена, приводя к склерозированию синовиальной оболочки, появлению трещин в хряще и его дальнейшему повреждению [6]. Механизм отложения полимера ГТК в тканях суставов представляет большой интерес, так как является возможным ключом к эффективному лечению таких больных. Ранее считалось, что первичным местом отложения пигмента являются хондроциты, но позже было замечено, что его накопление идет больше в эктрацеллюлярном матриксе. Так, L. Tinti и соавт. показали в эксперименте на животных, что при окраске по методу Шморля пигмент выявляется как в хондроцитах, так и в межклеточном матриксе. Авторы обсуждали неоднозначную связь между внутриклеточной и внеклеточной пигментацией. С одной стороны, клеточная активность необходима для отложения пигмента, с другой — домены экстрацеллюлярного матрикса сами по себе способны выступать в качестве зародышевых точек отложения полимера ГТК. Доказательством этого послужила выявленная при электронной микроскопии тесная связь между пигментом и фибриллярными структурами. По всей видимости, полимер ГТК обладает высоким сродством к сложному комплексу из волокнистых белков, протеогликанов и мукополисахаридов [7].

Известно, что симптомы артрита при алкаптонурии появляются чаще у представителей мужского пола. Кроме того, у мужчин заболевание протекает тяжелее, чем у женщин [8]. Клинически алкаптонурия проявляется гомогентизиновой ацидурией, синюшно-черной окраской соединительной ткани, развитием порока клапанов сердца, тяжелой артропатией, обусловленной повышенным у таких больных остеокластогенезом [4, 7, 9]. Кроме того, для этого аутосомно-рецессивного заболевания характерно камнеобразование в почках, уретре и предстательной железе [4, 7]. Патогномоничным признаком алкаптонурии являются коричневые пигментные пятна на лимбе и так называемые капли масла. Часто встречаются червеобразные депозиты в конъюнктиве в сочетании с расширением сосудов глазного яблока и повышением внутриглазного давления [10]. Редким проявлением служит нейрогенная хромота, возникающая в результате очаговой гипертрофии желтой связки в поясничном отделе позвоночника из-за орхонотичных отложений [5, 8, 11]. Существует также экзогенная алкаптонурия, которой страдают в большей степени индусы и азиаты, использующие отбеливающие кремы для лица и тела [12—14]. Длительное и бесконтрольное использование этих средств, в состав которых входит гидрохинон, приводит к появлению характерной пигментации кожи: нерегулярные кольцевые и дугообразные структуры, червеобразный узор на диффузном коричневом фоне с аморфными участками серо-коричневого цвета [12, 13]. Гистологическое исследование такого участка кожи выявляет удлиненные шаровидные или банановидные отложения золотисто-желтого или охряного пигмента [14]. При окраске метиленовым синим эти отложения приобретают темно-синий цвет [12]. Потенциальным ключом к диагностике алкаптонурии служат так называемые коллагеновые и эластические краевые бляшки кисти: морфологически в них наблюдаются коллаген с депозитами охонотичного пигмента, фрагментированные эластические волокна, аморфные базофильные включения с кальцификацией, а также накопление муцина. В данном случае следует отличать алкаптонурию от фотоповреждений, последствий хронических травм и акрокератоэластоидоза [15].

Материал и методы

Изучен операционный и биопсийный материал 11 больных алкаптонурией, 10 было проведено тотальное эндопротезирование коленных или тазобедренных суставов, в одном случае забор материала проведен во время артроскопии коленного сустава. Все пациенты — мужчины в возрасте 45—68 лет. Диагноз был установлен на основании клинических признаков, результатов генетического исследования и лабораторных данных. Оперативное лечение выполнено из-за наличия деструктивных изменений в указанных суставах. Исследовали хрящ, кость, фрагменты синовиальной оболочки и капсулы суставов. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, Маллори. Методом Косса выявляли отложения кальция.

Результаты

Морфологические изменения в тканях суставов имели мозаичный характер. Синовиальная оболочка гипертрофирована. Обнаруживались ворсины с фибриноидным некрозом на поверхности (рис. 1, а). Синовиоциты пролиферировали, местами формировали несколько рядов вытянутых клеток. Субсиновиальный слой склерозирован. В других участках на фоне склерозированного субсиновиального слоя видны скопления пластинчатых депозитов коричневого цвета (рис. 1, б). Фибробласты пролиферировали. Их ядра крупные, овальной формы.

Рис. 1. Синовиальная оболочка.

а — фибриноидный некроз ворсин, пролиферация кроющих синовиоцитов; пластинчатые депозиты коричневого цвета; кальцинаты черно-синего цвета; б — фиброз ткани, пролиферация фибробластов; большое количество депозитов коричневого цвета в строме и цитоплазме клеток. Окраска гематоксилином и эозином, ×150.

Хрящ имел нарушенную архитектонику. Участки с множеством многоклеточных лакун хаотично чередовались с бесклеточными и одноклеточными полями. Имелись трещины хряща (рис. 2, а). Наряду с этим в матриксе хряща видны гранулярные коричневые депозиты. Определялись полости, содержащие рыхлую фиброзную ткань и сосуды (рис. 2, б). На фоне повреждения хряща определялись отдельно лежащие атрофированные хондроциты, не формирующие лакуны. Отмечалось повышенное отложение кальция в костных балках (рис. 2, в).

Рис. 2. Хрящ.

а — трещины хряща, чередование многоклеточных лакун с хондроцитами и бесклеточных зон; б — нарушение архитектоники хряща, гранулярные депозиты коричневого цвета; в — истончение хряща, повышенная петрификация с единичными хондроцитами. Окраска гематоксилином и эозином, ×150.

Субхондральная кость также вовлекалась в патологический процесс. Костные балки утолщены или фрагментированы. Зоны петрификации имели различную ширину и интенсивность базофилии (рис. 3, а). Межбалочные пространства заполнены рыхлой соединительной тканью с полнокровными сосудами. Определялись клетки, нагруженные коричневым пигментом (см. рис. 3, а), а также пластинчатые депозиты, аналогичные описанным в синовиальной оболочке (рис. 3, б).

Рис. 3. Субхондральная кость.

а — линии петрификации различной ширины; в межбалочных пространствах видны клетки, содержащие коричневые депозиты, ×250; б — межбалочные пространства склерозированы, с депозитами коричневого цвета, ×150; в — кальцинаты синего цвета и алкаптон коричневого цвета, ×400. Окраска гематоксилином и эозином.

Обсуждение

Развитие алкаптонурии связано с мутацией гена, кодирующего синтез оксидазы ГТК. В наших наблюдениях материал представлен тканями коленного и тазобедренного суставов мужчин с достоверным диагнозом алкаптоурии. Ген оксидазы ГТК локализован на длинном плече 3-й хромосомы человека (3q 21-23). Ранняя диагностика алкаптонурии обеспечивает больному оптимальное качество жизни. Алкаптонурия имеет множество масок: окрашивание мочи не всегда появляется в начале заболевания и даже может быть не расценено пациентом как нечто патологическое, так как изменение цвета происходит после определенного времени ее экспозиции при комнатной температуре [16]. Известно, что симптомы появляются на 3—4-й декаде жизни, а видимая пигментация — только на 4-й, как это и происходило у наших пациентов, т.е. маркеры болезни «отстают» от клинических проявлений [17]. Наиболее частым вариантом манифестации является артропатия, более редким — порок клапанов сердца, возникающий вследствие интра- и экстрацеллюлярного отложения депозитов охронотических пигментов в клапанах сердца, а также (в меньшей степени) в аорте и коронарных артериях. Депозиты являются своеобразным триггером к вторичной дистрофической кальцификации тканей. Наряду с артропатией могут быть и симптомы, симулирующие поражения мочевыводящих путей и предстательной железы [18]. Главной мишенью при алкаптонурии является опорно-двигательный аппарат. У всех пациентов исследуемой группы в целевых суставах (коленных или тазобедренных) диагностирована 3-я или 4-я рентгенологическая стадия остеоартроза (по Kellgren), что в сочетании с торпидным болевым синдромом, резистентным к проводимой терапии, являлось показанием к проведению эндопротезирования. Представленный материал соответствует данным других авторов, указывающим на поражение позвоночника и крупных суставов нижних конечностей (коленных и тазобедренных) [19, 20]. Мелкие суставы не подвергаются деформации, но в них также обнаруживаются пигментные отложения [21]. При обследовании пациента с помощью компьютерной томографии определяется петрификация хрящей [22]. Мы также выявили множественные петрификаты в мягких тканях и хряще. Помимо развития артропатии у больных может развиться остеонекроз, требующий протезирования и восстановления функции сустава [23]. Однако таких случаев в нашей практике не было. Важным методом диагностики является гистологическое исследование, которое позволяет дифференцировать охронотические пигменты от кальцинатов. Таким образом, проводится дифференциальный диагноз с микрокристаллической артропатией. В микропрепаратах хряща обнаруживаются глубокая пигментация многочисленных участков с большим количеством пустых лакун, участки с сохраненными хондроцитами и внутриклеточными депозитами пигмента. Некоторые зоны кальцифицированного хрящевого матрикса содержат гранулы пигмента часто в непосредственной близости от пустых лакун хондроцитов. Костная ткань представлена зрелой костью с характерной пластинчатой структурой и множественными остеоцитами без пигмента, а также склерозированным межбалочным пространством. Гистологическое исследование препаратов, окрашенных по методу фон Косса и ализарином красным, показало, что в изученном материале отложения солей кальция в хряще были минимальными и сочетались с наличием охронотичного пигмента. Это контрастировало с минерализованной костью, видимой под хрящом. Полимер ГТК, который является небольшой хорошо растворимой молекулой, по всей видимости, связывает матричные белки, которые закреплены в коллагеновых волокнах и вокруг них, что обусловливает диффузную окраску хряща [24].

Заключение

В представленном материале мы показали отложение алкаптона в различных структурах суставов при алкаптонурии. Поражаются хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка и капсула. При морфологической диагностике заболевания важно обнаружить коричневые депозиты пигмента. Чаще они располагаются в межклеточном пространстве. Депозиты могут иметь как гранулярную, так и пластинчатую структуру. Однако размер и распространенность отложений не имеют диагностического значения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.Г. Раденска-Лоповок, А.В. Кузин

Сбор и обработка материала — А.В. Кузин, С.Г. Раденска-Лоповок, В.Ю. Мурылев

Написание текста — С.Г. Раденска-Лоповок, А.А. Тимакова

Редактирование — С.Г. Раденска-Лоповок

Научное руководство — С.Г. Раденска-Лоповок

Подбор литературы, оформление — С.Г. Раденска-Лоповок, А.А. Тимакова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail