Студенникова В.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Севергина Л.О.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Дзюндзя А.Н.

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Университетская клиническая больница №1, Клиника аортальной и сердечно-сосудистой хирургии, Москва

Коровин И.А.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Механизмы развития и особенности варикозной болезни вен нижних конечностей в детском и молодом возрасте

Журнал: Архив патологии. 2017;79(4): 56-60

Просмотров : 481

Загрузок : 10

Как цитировать

Студенникова В. В., Севергина Л. О., Дзюндзя А. Н., Коровин И. А. Механизмы развития и особенности варикозной болезни вен нижних конечностей в детском и молодом возрасте. Архив патологии. 2017;79(4):56-60.
Studennikova V V, Severgina L O, Dziundzia A N, Korovin I A. Lower extremity varicose veins in childhood and at a young age: Mechanism of development and specific features. Arkhiv Patologii. 2017;79(4):56-60.
https://doi.org/10.17116/patol201779456-60

Авторы:

Студенникова В.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (4)

Еще сначала прошлого века в литературе можно встретить значительное количество статей и научных работ, касающихся варикозного расширения вен нижних конечностей. Это связано с тем, что данная патология имеет социально-экономический аспект и сказывается не только на качестве жизни, но и трудоспособности пациентов. Согласно статистическим данным, варикозная болезнь вен нижних конечностей (ВБВНК) в нашей стране является широко распространенной патологией. Так, при проведении плановой диспансеризации работников промышленных предприятий Москвы признаки хронической венозной недостаточности обнаружены у 62% работающих [1, 2]. Если основываться на гендерном принципе, то в целом по Российской Федерации варикоз вен нижних конечностей наблюдается в среднем у 10—20% мужчин, при этом разброс частоты встречаемости достаточно велик в зависимости от региона проживания [1, 3]. В 2004 г. в Москве было проведено широкое статистическое исследование, по итогам которого выявлено, что хроническим заболеванием вен нижних конечностей страдает около 67% женщин и 50% мужчин всех возрастных групп. Аналогичное исследование 2008 г. на полуострове Камчатка дало примерно такие же результаты: у женщин ВБВНК встречалась в 67,5%, а у мужчин — в 41,3% случаев [4]. Ежегодно в России оперируют более 125 тыс. пациентов с различными заболеваниями вен, преобладающей патологией при этом является ВБВНК.

Вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения ВБВНК у взрослых больных достаточно широко освещены в литературе. Традиционно подавляющее большинство авторов связывали развитие данной патологии с образом жизни пациентов, воздействием факторов окружающей среды и прежде всего с наличием профессиональных вредностей. При этом случаи «молодого» варикоза оставались малоизученными — проблеме ВБВНК у детей, подростков и молодых мужчин посвящены единичные публикации и научные исследования в отечественной и зарубежной литературе [1, 5, 6]. Следует упомянуть, что именно ранняя манифестация заболевания, особенно у детей и подростков, требует не только медицинского наблюдения, но и обязательного комплексного лечения вплоть до активного хирургического вмешательства, чтобы в будущем молодые люди могли вести активный образ жизни и избежать инвалидности [1, 7—9].

Вместе с тем в последние годы наблюдается тенденция к омоложению пациентов с признаками ВБВНК. Так, при проведении скрининговых исследований признаки заболевания выявлены у 10—15% школьников старших классов (по данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения).

Высокая распространенность ВБВНК и омоложение заболевания в последние десятилетия заставляют больше внимания уделять изучению взаимосвязи развития варикоза, особенно в детском и подростковом возрасте, с генетически детерминированными нарушениями. Не случайно для обозначения так называемого детского варикоза некоторые авторы используют термин «ангиодисплазия», поскольку данная патология трактуется ими как врожденные дефекты строения сосудистых стенок, т. е. как наследственная патология. При этом в дальнейшем не исключается влияние на течение ВБВНК и дополнительных внешних факторов.

Вплоть до настоящего времени изучение генетической основы развития несостоятельности венозной системы находится в стадии разработки. В своем обзоре, посвященном анализу молекулярно-клеточных основ развития недостаточности венозной системы, E. Pocock и соавт. [10] освещают современные аспекты пато- и морфогенеза варикозной болезни. Авторы указывают на генетически детерминированную сниженную способность к контрактильности гладкомышечных клеток в стенках варикозно-расширенных вен по сравнению с нормальными сосудами. Считается, что это может быть связано с избыточным содержанием внутриклеточных органелл и заменой основной, контрактильной, функции этих клеток на синтетическую. Кроме того, в гладкомышечных клетках варикозно измененных вен отмечается значительное снижение уровня α-SMA, smoothelin, тяжелых цепей гладкомышечного миозина, которые являются основными маркерами их фенотипа и напрямую связаны со способностью к контрактильности [10—12].

Важная роль отводится семейству коннексинов — политропных интегральных мембранных белков, передающих межклеточные сигналы и обеспечивающих координированное функционирование клеток. При иммуногистохимическом типировании данные белки экспрессируются в эндотелии стенок сосудов. Было показано, что коннексины Cx37, Cx43, Cx47 (экспрессируются в эндотелии вен) способны обеспечивать полноценное формирование венозной стенки и, в частности, клапанного аппарата [13, 14].

Мутации в генах, контролирующих синтез тромбомодулина также могут быть связаны с формированием варикоза — частота встречаемости делеции локуса А-1208/-1209 ТТ статистически достоверно повышена у пациентов с варикозом [15].

Кроме того, у больных с ВБВНК отмечается генетически детерминированное усиление экспрессии некоторых протеинов, связанных с ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса и выполняющих протективную функцию, в частности матриксного Gla-протеина (MGP). С одной стороны, увеличение содержания MGP связано с торможением минерализации экстрацеллюлярного матрикса, что наблюдается в стенках варикозно-расширенных вен, с другой — приводит к гиперплазии гладкомышечных клеток. Оба эффекта направлены на поддержание нормальной функциональной активности венозных сосудов при варикозе [16].

У больных с ВБВНК выявлены корреляции между гипергомоцистеинемией и развитием хронической венозной недостаточности. Статистически достоверное повышение уровня гомоцистеина у пациентов с венозной недостаточностью (класс 2—6 по CEAP) выявлено у 39% больных по сравнению с группой контроля (5% пациентов). В основе гипергомоцистеинемии лежит полиморфизм гена С677Т, кодирующего синтез метилентетрагидрофолатредуктазы. 50% пациентов с венозной недостаточностью были гомозиготны по этой мутации по сравнению с 5% среди здоровых людей [17].

Определение полиморфизма ряда генов у больных с варикозным расширением вен выявило интересные закономерности. Связь между полиморфизмами генов c.-512C<TFoxC2 и избыточная экспрессия FoxC2 в эндотелиальных клетках in vitro влияют на изменение сигнального пути FoxC2—Dll4, что лежит в основе нарушения строения стенок подкожных вен нижних конечностей, а также вызывает перестройку их структуры — процесс ремоделирования. Изучение фрагментов вен 22 больных с ВБВНК и иммуногистохимическое исследование выявили повышенную экспрессию в образцах стенок вен Dll4, Hey2, EphrinB2 и гладкомышечных маркеров. Авторы пришли к выводу, что молекулярные изменения в передаче сигналов Dll4 —Hey2 вызывают как гипертрофию, так и гиперплазию гладкомышечных клеток, что в конечном итоге приводит к изменениям структуры стенок вен в ответ на их варикозное расширение и несостоятельность дренажной функции [18]. Некоторые авторы указывают на то, что точечные мутации FoxC2 типа «сдвига рамки», такие как делеция, встраивание или замещение одного или нескольких нуклеотидов в ДНК, могут приводить к увеличению объема венозного рефлюкса в венах нижних конечностей и способствовать их варикозной трансформации [19].

Соматические мутации в гене TEK, кодирующем рецептор к тирозинкиназе TIE2 на поверхности эндотелиальных клеток, вызывают более половины спорадически развивающихся фокальных венозных мальформаций. Подобно мутациям в гене TEK, соматическая активация мутаций гена PIK3SA вызывает дизрегуляцию эффектов ангиогенных факторов и порочное формирование эндотелиальных клеток. Авторами подтверждены достоверные генотипически-фенотипические корреляции у пациентов с данными типами мутаций [20].

Действию матриксных металлопротеиназ — деградантов компонентов экстрацеллюлярного матрикса — также отводится значительная роль в механизмах развития ВБВНК. В одной из последних работ, посвященных изучению их влияния на формирование варикоза, авторами показано, что во фрагментах расширенных вен отмечена суперэкспрессия ММР-1 во всех слоях стенки по сравнению с контрольной группой (в 92% случаев). Экспрессия ММР-9 в интиме и адвентиции варикозно измененных вен также увеличена (у 49% пациентов). Полученные данные являются подтверждением того, что ММР-1 и ММР-9 принимают непосредственное участие в процессе варикозной трансформации вен и влияют на структурные изменения их стенок, поскольку суперэкспрессия металлопротеиназ сочетается с очаговыми утолщениями интимы, изменениями толщины и фрагментацией эластических волокон [21]. Кроме того, A. Kucukguven и R. Khalil показали, что суперэкспрессия ММР связана с активацией воспалительных изменений в стенках варикозно-расширенных вен, а также с выраженным фиброзом стенки. Согласно рекомендациям авторов, помимо хирургической абляции вен, пациентам после операции необходимо назначать и фармакологические ингибиторы ММР, которые обычно используются в комплексной терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний, для гарантированного предотвращения развития рецидива варикоза. Использование этих препаратов можно рассматривать и как альтернативу хирургическому лечению за счет торможения прогрессирования заболевания [22]. Важнейшим ингибитором ММР является цитокин TGF-β1, синтезируемый эндотелиальными и гладкомышечными клетками, а также макрофагами. Он рекрутирует новые макрофаги и фибробласты, подавляет синтез коллагеназы, является синергистом в экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ TIMP. Таким образом, при варикозной болезни TGF-β1 играет протективную роль и принимает активное участие в процессе ремоделирования стенок сосудов — его экспрессия всегда повышена в образцах расширенных вен по сравнению с интактными [10, 12, 23].

Врожденная патология развития клапанного аппарата сердца, аорты, а также сосудов венозного русла часто ассоциирована с наличием у пациента синдрома дисплазии соединительной ткани и рассматривается в качестве сосудистых проявлений данного синдрома. В рамках синдрома дисплазии соединительной ткани принято выделять дифференцированные и недифференцированные формы дисплазии согласно общепринятой в настоящее время классификации, разработанной Т.И. Кадуриной [24].

Дифференцированные формы дисплазии достаточно изучены и не представляют трудностей для диагностики — это синдром Марфана, синдром Элерса—Данло, несовершенный остеогенез, синдром Стиклера и синдром вялой кожи. Они характеризуются определенным типом наследования и установленными генетическими дефектами. Так, в настоящее время определен генетический профиль отдельных подтипов синдрома Элерса—Данло, идентифицированы гены, ответственные за развитие синдрома Марфана и несовершенный остеогенез, отмечена тенденция наследования недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) по женской линии, продолжается поиск биохимических маркеров синдрома ДСТ [25—29].

Что же касается НДСТ, то в ее основе не всегда лежит «четкий» генетический маркер, а скорее многочисленные факторы, воздействующие на плод, которые в последующем будут способны вызвать соответствующие изменения генетического аппарата, т. е. дефекты [24, 30]. Согласно классификации, предложенной Т.И. Кадуриной, варикозное расширение вен, связанное с врожденными нарушениями строения их стенок, относятся к так называемым малым феномам НДСТ. Такие структурные изменения, как слабость и неполноценная работа клапанного аппарата вен, несостоятельность их стенок, в итоге приводят к развитию ретроградного венозного кровотока и вызывают рефлюкс крови, т. е. повышение гидростатического давления; в финале происходит необратимое расширение просвета вен. Таким образом, прослеживается прямое влияние фактора недифференцированной дисплазии соединительной ткани на развитие варикозной болезни нижних конечностей. Кроме того, можно говорить о том, что НДСТ является не только предпосылкой развития ВБВНК, но и влияет на течение и прогноз заболевания.

Ряд авторов описывают НДСТ как состояние, при котором множество объединенных фенотипических признаков не определяет ни один из синдромов дифференцированной дисплазии соединительной ткани. Набор фенотипических и клинических симптомов при НДСТ обусловлен наличием выраженных структурно-функциональных нарушений твердой и рыхлой соединительной ткани, формирующимися в процессе онтогенеза и развивающимися позднее осложнениями [31].

На сегодняшний день некоторые авторы считают доказанным, что в основе развития некоторых вариантов синдрома НДСТ лежит системная врожденная неполноценность соединительной ткани, связанная с генетически обусловленным повреждением синтеза коллагена III типа, сопряженного с дефицитом пептидаз, что в свою очередь нарушает соотношение коллаген—проколлаген в пользу увеличения последнего; при этом количество «незрелого» коллагена в тканях и органах увеличивается [27, 31]. Учитывая, что соединительная ткань — целостная структура, патология волокнистых структур со временем обязательно вызывает изменение других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к нарушениям основных функций соединительной ткани [31].

Хотя для выявления синдрома НДСТ в настоящее время в клинической практике применяются такие высокоточные методы исследования, как иммуногистохимическое типирование и генетический анализ, НДСТ не всегда возможно диагностировать, поскольку синдром часто характеризуется стертой клинической картиной и протекает под маской другой патологии [24—30, 33—36]. Таким образом, определение частоты встречаемости данного синдрома затруднительно, так как он часто сопровождается одним или только несколькими симптомами, иногда малозаметными, которые зачастую не беспокоят пациента долгие годы. Некоторые авторы считают, что НДСТ можно трактовать как патологическое состояние только тогда, когда возникают клинически значимые изменения органов и систем [36, 37].

В настоящее время определены ключевые фенотипические признаки синдрома НДСТ, позволяющие прогнозировать прогрессирование ВБВНК, а также развитие рецидивов заболевания после хирургического вмешательства. В литературе рассматривается 9 фенотипических признаков НДСТ, которые выявляются достоверно и чаще всего обнаруживаются у больных с рецидивом варикозной болезни — нарушение осанки, плоскостопие, бледность кожи, гиперрастяжимая кожа, положительный «тест запястья», положительный «тест большого пальца», диастаз прямых мышц живота, миопия, легко возникающие гематомы. У всех включенных в исследование пациентов были определены перечисленные признаки, однако проявлялись они с различной степенью выраженности. Выявление всех перечисленных фенотипических признаков НДСТ у одного пациента позволяет более детально прогнозировать течение и возможное прогрессирование ВБВНК, разработать подходящую конкретному пациенту концепцию послеоперационных лечебных мероприятий, направленных на изменение образа жизни [40, 41].

Интересные сведения получены после проведенного ретроспективного исследования с анализом данных 737 пациентов, страдавших ВБВНК, которым была выполнена хирургическая коррекция. Рецидив варикоза обнаружен у 13,8% пациентов при пятилетнем сроке наблюдения. Авторы провели сравнительный анализ больных с рецидивом ВБВНК, без рецидива и контрольной группы здоровых пациентов. Средние показатели выраженности НДСТ в соответствии с используемой авторами балльной шкалой учета частоты встречаемости различных признаков (Смольнова Т.Ю., 2003) в группе больных с рецидивом ВБВНК оказались выше, чем в группе пациентов без рецидива, в контрольной группе пациенты набрали наименьшее количество баллов. На основании полученных данных авторами сделан вывод о том, что в развитии как самой варикозной болезни, так и ее рецидива наличие у пациента НДСТ играет ключевую роль. Для оценки выраженности варикоза и прогнозирования степени риска возникновения его рецидива авторы рекомендуют использовать опросник клинических признаков НДСТ [38, 39].

Вплоть до настоящего времени работ, посвященных изучению взаимосвязи синдрома НДСТ и варикозной болезни вен, крайне мало. Основная масса исследований, базирующихся на изучении сосудистых проявлений синдрома НДСТ, традиционно посвящается пролабированию створок митрального клапана, расширению корня аорты и легочной артерии, формированию их аневризм, что рассматривается как типичные сосудистые стигмы данного синдрома. Что же касается несостоятельности сосудов венозного русла — «малых феномов» НДСТ, то механизмам формирования варикоза, его пато- и морфогенезу должного внимания не уделяется. Вместе с тем, учитывая социальную значимость проблемы ВБВНК и, в частности, ее омоложение, изучение роли синдрома НДСТ в развитии несостоятельности сосудов венозного типа представляется крайне важным для обеспечения индивидуального подхода к лечению пациентов и подбору адекватной послеоперационной терапии, направленной на профилактику рецидивов заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail