Первичные саркомы кости составляют менее 0,2% всех злокачественных опухолей человека [1, 2]. Спектр нозологических форм костных процессов включает специфические злокачественные опухоли скелета, недифференцированные саркомы и мягкотканные саркомы - опухоли, гистогенетически типичные для мягких тканей. Специфические злокачественные опухоли объединяют остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, адамантиному, хордому, злокачественную гигантоклеточную опухоль. Из них первые три опухоли в структуре заболеваемости костными саркомами составляют большинство - более 75% [1, 2]. Частота встречаемости остеосаркомы, хондросаркомы и саркомы Юинга равна 35,1, 25,8 и 16% соответственно [1, 2]. Мягкотканные саркомы чаще всего включают лейомиосаркому, ангиосаркому, синовиальную саркому, липосаркому, злокачественную опухоль из оболочек периферических нервов [1, 2]. Метастазирование костных сарком осуществляется преимущественно гематогенным путем - до 90% случаев [1]. Органом-мишенью для гематогенного метастаза являются, как правило, легкие, реже - кости скелета, головной мозг [1-3]. Однако в малой части случаев метастазы поражают лимфатические узлы. Метастазы в лимфатических узлах могут быть как солитарные, так и множественные [4, 5]. Возможно метастатическое поражение не только «первого эшелона» лимфатической системы - регионарного аппарата, но и отдаленных групп лимфатических узлов, обнаруживаемых в средостении, забрюшинном пространстве, шее, парааортальной области [5-7]. Так, например, описаны метастазы остеосаркомы бедренной кости в лимфатических узлах корня легких [6]; в работе D. Connell и соавт. (1998) выявлены метастазы гигантоклеточной опухоли надколенной чашечки в лимфатических узлах заднего средостения. Практически все, фигурирующие в классификации ВОЗ нозологические формы сарком кости, метастатически поражают лимфатические узлы [1]. Более того, такие костные процессы, как гигантоклеточная опухоль, доброкачественная метастазирующая гигантоклеточная опухоль, относящиеся к опухолям промежуточного потенциала злокачественности, также способны к распространению на регионарный лимфатический аппарат [1, 5]. Это обстоятельство соответствует тем изменениям, которые были внесены в классификацию опухолей мягких тканей и кости ВОЗ еще в 2002 г. и касаются биологического поведения опухолей, их потенциала злокачественности [1]. Благодаря этим изменениям выделена категория биологического поведения - «опухоли промежуточной злокачественности», включающие «локально агрессивные» и «редко метастазирующие» опухоли, с риском возникновения метастазов менее чем в 2% случаях, чаще в лимфатических узлах и легких [1]. Такой подход получил свое продолжение в современной классификации опухолей мягких тканей и кости ВОЗ, 2013 г. [1].

Прежде чем перейти к оценке и анализу лимфогенного метастазирования среди костных сарком, следует отметить, что по сравнению с саркомами мягких тканей проблема лимфогенного метастазирования в костной онкопатологии, безусловно, освещена менее широко и не столь подробно. Изучению лимфогенного метастазирования костных опухолей посвящен ряд работ, в том числе крупные исследовательские серии G. Jeffree и соавт., 1975 (152 наблюдения), N. Lee и соавт., 1982 (182 наблюдения), Е. Caceres и соавт., 1990 (182 наблюдения), T. Yanagawa и соавт., 2014 (242 наблюдения), M. Applebaum и соавт., 2012 (1452 наблюдения), S. Thampi и соавт., 2013 (2748 наблюдений) [3, 7-11]. При этом некоторые исследования проводились в рамках какой-либо одной нозологической формы - М. Applebaum и соавт. (2012) изучали 1452 наблюдения саркомы Юинга, в труде S. Thampi и соавт. (2013) исследовали 2748 случаев остеосаркомы [3, 8].

Следует отметить, что костные саркомы в целом метастазируют в регионарных лимфатических узлах реже, чем саркомы мягких тканей, отсюда правомерно утверждение N. Lee и соавт. (1982) о существовании относительной сопоставимости частоты лимфогенного метастазирования сарком мягких тканей и лишь одного представителя из группы сарком кости - остеосаркомы [7]. Значения частоты лимфогенного метастазирования остеосаркомы, по данным разных авторов, варьируют от 3 до 11%, однако статистический «акцент» в большинстве исследований приходится на диапазон 2-4% (см. таблицу) [3, 10, 12-17]. Изучая лимфогенное метастазирование остеосаркомы, S. Thampi и соавт. (2013) отмечали, что метастазирующая опухоль чаще соответствовала следующим параметрам - экстраскелетной локализации, наличию отдаленных метастазов, расположению в нижней конечности, крупному размеру - больше 10 см и возрасту пациента старше 40 лет [3]. Гистологический субтип не имеет существенного значения в метастазировании остеосаркомы. Несмотря на мнение T. Zwaga и соавт. (2008) о том, что остеосаркома, метастазирующая в лимфатических узлах, в большинстве случаев представлена остеобластическим субтипом, подобная гипотеза не нашла подтверждения в других работах [17, 18]. В частности, в большой исследовательской серии S. Thampi и соавт. (2013) не отмечено сопряженности какого-либо гистологического субтипа или варианта остеосаркомы с частотой лимфогенных метастазов [3]. Менее высокую предрасположенность к метастатической распространенности на лимфатический регионарный аппарат демонстрирует саркома Юинга. Показатель метастазирования при саркоме Юинга варьирует в интервале 3-4% (см. таблицу) [7, 8]. Из работы M. Applebaum и соавт. (2012) следует, что высокая частота лимфогенного метастазирования саркомы Юинга зачастую сопряжена с локализацией опухоли в осевом (аксиальном) скелете и с ее экстраскелетной формой [8].

Примечательны исследования S. Thampi и соавт. (2013) и M. Applebaum и соавт. (2012), касающиеся особенностей метастазирования остеосаркомы и саркомы Юинга [3, 8]. Результаты продемонстрировали, что экстраскелетные формы этих костных сарком отличаются гораздо большей частотой поражения лимфатических узлов, чем их костные аналоги. Частота метастатического поражения лимфатических узлов экстраскелетной остеосаркомы и остеосаркомы кости составляет 7,7 и 2,4% соответственно [3]. Аналогичное сравнение при саркоме Юинга мягких тканей и саркоме Юинга кости выглядит еще контрастней - 12,4 и 3,2% соответственно [8].

Высокой предрасположенностью к метастазированию в лимфатических узлах отличается мезенхимальная хондросаркома. Согласно данным A. Huvos и соавт. (1983), большинство мезенхимальных хондросарком метастазирует как в отдаленных, так и в регионарных лимфатических узлах, что нехарактерно для классической хондросаркомы и принципиально отличает ее от других разновидностей хондросаркомы [19]. По данным G. Herget и соавт. (2011), обычны метастазы в лимфатических узлах для дедифференцированной хондросаркомы [20]. Частыми и типичными являются метастазы в лимфатических узлах при адамантиноме [21, 22]. Отмечены метастазы при светлоклеточной хондросаркоме [23], склерозирующей эпителиоидной фибросаркоме кости [24], лейомиосаркоме кости [25], карциносаркоме кости [26], ангиосаркоме кости [27]. Описаны лимфогенные метастазы при всех формах хордомы - классической хордоме [28], дедифференцированной хордоме [29], экстрааксиальной хордоме [30]. Встречаются метастазы в лимфатических узлах при гигантоклеточной опухоли кости [31] и ее злокачественном аналоге [32].

В своей работе N. Lee и соавт. (1982) факторами, влияющими на возникновение лимфогенных метастазов при саркомах кости, отмечали следующие: локализация опухоли, наличие кровеносной и лимфатической сети в ткани опухоли, инвазивный потенциал, гистогенез, способность циркулирующих опухолевых клеток к формированию метастаза [7]. Исследуя лимфогенное метастазирование сарком, T. Yanagawa и соавт. (2014) выделили так называемые факторы риска возникновения лимфогенных метастазов сарком кости, среди которых возраст (64 года и более), пол (женский), нозологическая форма (недифференцированная плеоморфная саркома, остеосаркома, хондросаркома), глубина расположения опухоли (мышца, кость), размер первичной опухоли (более 5 см), рецидив опухоли, резидуальная опухоль [11].

Существующие на сегодняшний день концепции и предположения, пытающиеся объяснить механизмы лимфогенного метастазирования костных сарком, крайне немногочисленны. Роль лимфатической сосудистой сети, имеющей столь принципиальное значение в лимфогенном метастазировании сарком мягких тканей, при костных саркомах мало изучена и не дает объяснения факту распространения опухоли на регионарный лимфатический аппарат. Результаты исследования J. Edwards и соавт. (2008) показали, что лимфатические сосуды не обнаруживались в нормальной кортикальной и решетчатой кости, так же как в ткани доброкачественных и злокачественных костных опухолей [33]. Из работы J. Edwards и соавт. (2008) также следует, что лимфангиогенез - важная составляющая в процессе метастазирования карцином и мягкотканных сарком - не развивался в большинстве костных опухолей [33]. Между тем лимфатические сосуды присутствовали в соединительной ткани, покрывающей периост [33]. В связи с этим логично предположить, что, распространяясь за физические границы кортикальной пластинки костного органа, опухоль может контактировать с лимфатическими сосудами, расположенными в периостальной соединительной ткани и окружающих мягких тканях, и как следствие потенциал лимфогенного метастазирования опухоли при этом существенно возрастет. Однако статистика лимфогенного метастазирования костных сарком не подтверждает это предположение. Дело в том, что большинству костных сарком свойственно формирование экстраоссального компонента в окружающих мягких тканях, в которых лимфатическая сеть достаточно развита [1], среди таковых многие разновидности остеосаркомы, саркома Юинга, дедифференцированная хондросаркома, мезенхимальная хондросаркома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, хордома [1]. Удельный вес сарком с экстраоссальным компонентом в структуре костных опухолей значителен и явно несопоставим с относительно низкой частотой их лимфогенного метастазирования. Наконец, чем объяснить возникновение лимфогенных метастазов при костных саркомах, в частности остеосаркоме и саркоме Юинга, ограниченных костным органом, не выходящих за его границы и лишенных анатомических предпосылок для метастатического поражения регионарного лимфатического аппарата?

В попытке пролить свет на явление лимфогенной диссеминации при саркомах кости и мягких тканей K. Tallroth (1976) с помощью метода лимфографии показал возможность как гематогенного, так и лимфогенного пути развития диссеминации, и также широкую их вариабельность [34]. Наличие циркулирующих опухолевых клеток в лимфатическом русле, определяемых с помощью лимфографии, выявлялось значительно чаще при мягкотканных саркомах, чем при саркомах кости. Обнаруженные опухолевые клетки в лимфатическом русле при саркомах мягких тканей наблюдались в 67-100% случаев (рабдомиосаркома - 100%, синовиальная саркома - 80%, злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов - 78%, лейомиосаркома - 67%) [34]. Подобный показатель при костных опухолях (саркома Юинга и остеосаркома) составил 50 и 47% случаев соответственно [34]. Важно отметить, что факт циркуляции опухолевых клеток в лимфатическом русле предшествовал появлению гематогенных метастазов - при мягкотканных саркомах и саркоме Юинга в 50%, при остеосаркоме в большинстве случаев [34]. Комментируя исследование K. Tallroth (1976), можно предположить, что циркуляция опухолевых клеток в лимфатическом русле и реализация лимфогенных метастазов - явления, не имеющие прямого сопряжения.

Между тем существо феномена лимфогенного метастазирования костных и мягкотканных сарком гораздо глубже и сложней и обусловлено в первую очередь фундаментальными молекулярными и генетическими особенностями этой группы опухолей.

Исследователями В.М. Перельмутером и В.Н. Манских (2013) высказана гипотеза, что мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП) является ключевым звеном в реализации лимфогенного пути метастазирования сарком [35]. Ими было обращено внимание на то, что нозологические формы сарком, предрасположенных к лимфогенному метастазированию, являются либо эпителиоидными опухолями, либо саркомами с относительно высокой частотой экспрессии маркеров эпителиальной дифференцировки [35, 36]. Согласно предлагаемой гипотезе, почти облигатная лимфотропность эпителиальных злокачественных опухолей может быть объяснена с позиции гипотезы коллатеральной презентации антигенов. В соответствии с ней инфицирование эпителия внутриклеточными патогенами в определенных ситуациях может приводить к отделению эпителиоцитов от соседних клеток и доставке их в регионарные лимфатические узлы, где они могут выполнять роль «непрофессиональных» антигенпрезентирующих клеток или «контейнеров», доставляющих внутриклеточные патогены (вирусы или бактерии) в лимфатические узлы, где последние разрушаются. Изменения подобного рода в опухолевых эпителиальных клетках могут быть одной из существенных причин возникновения лимфогенных метастазов. С этих позиций предполагается, что МЭП в саркомах позволяет приобрести биологические свойства, делающие возможным реализацию механизмов лимфогенного метастазирования, свойственных эпителиальным злокачественным опухолям [35, 36]. На сегодняшний день МЭП описан в костных саркомах - хордоме, саркоме Юинга, хондросаркоме, остеосаркоме. МЭП в саркомах, являясь по существу важным биологическим и клиническим процессом, проявляется экспрессией молекулярных маркеров эпителиальной архитектуры - Е-Cadherin, Cytokeratin, EMA, Catenin, а также зачастую эпителиоидно-клеточной морфологией [38]. В исследовании M. Fitzgerald и соавт. (2011) отмечается, что нарушение регуляторной способности транскрипционного фактора Snail объясняет экспрессию клетками хондросаркомы E-cadherin, отражающую процесс МЭП в хондросаркоме и прогрессию опухоли [39]. Экспрессию опухолевыми клетками N-cadherin в отдельных эпителиоидных мезенхимальных опухолях костей описывают A. Deyrup, A. Montag (2007) [40]. Развитие МЭП в ряде сарком подтверждается экспрессией специфических маркеров. По данным J. Yang и соавт. (2014), саркома Юинга экспрессирует Claudin-1 (tight junction protein), ZO-1, Occluding [38]. Остеосаркома экспрессирует Cadherin-11 (CDH11), AMF/PG1 [38]. В хондросаркоме экспрессируются E-Cadherin, Desmocollin 3, Maspin, 14−3-3σ [38]. Маркеры Cytokeratin, EMA, CD44, Е-Cadherin, Vascular cell adhesion molecule экспрессируются в хордоме [38]. Рассматривая МЭП как возможный механизм лимфогенного метастазирования костных сарком, считаем целесообразным вкратце остановиться на эпителиоидных опухолях кости, чьи биологические и фенотипические характеристики, более вероятно, обусловлены реализацией МЭП. По мнению M. Cacciatore и соавт. (2014), эпителиоидные опухоли характеризуются отчетливыми клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими и генетическими чертами [40-42]. Их объединяет схожая морфология, но отличает широко варьирующая экспрессия маркеров эпителиальной дифференцировки [43]. Цитологические характеристики, гистоархитектоника и иммунопрофиль эпителиоидных опухолей кости напоминают истинно эпителиальные опухоли [40-43]. Среди них разновидности остеосаркомы, хордома, адамантинома. Кроме того, ряд морфологически типичных костных сарком характеризуется иммунофенотипической, а иногда ультраструктурной эпителиальной дифференцировкой. Как следует из работы D. Dabbs (2010), цитокератины регулярно экспрессируются в хордоме, адамантиноме [43]. Реже экспрессируются цитокератины в мезенхимальной и дедифференцированной хондросаркоме [43]. Эпителиальный мембранный антиген регулярно экспрессируется в хордоме [43]. По данным M. Gu и соавт. (2000), P. Collini и соавт. (2001), A. Schuetz и соавт. (2005), около 25% сарком Юинга демонстрирует экспрессию цитокератинов, что незначительно разнится с данными D. Dabbs (2010), по результатам которого фокальная экспрессия цитокератинов отмечается в 20% случаев саркомы Юинга [26, 43, 44]. Кроме того, исследования A. Schuetz и соавт. (2005), N. Greco и соавт. (2014) указывают на ультраструктурные признаки эпителиальной ткани в саркоме Юинга [44, 45]. О разнообразных формах проявления «эпителиальных» качеств остеосаркомы свидетельствуют многочисленные публикации - описаны как эпителиоидные варианты опухоли с образованием плоскоклеточных жемчужин с гландулярным компонентом, так и морфологически типичные остеосаркомы с эпителиальным иммунофенотипом [4, 43, 46].

Факт выявления лимфогенного метастаза при саркомах кости диктует необходимость особого подхода к стадированию, оценке прогноза и лечебной тактике [1, 2, 7, 11, 16, 47]. При метастатическом поражении лимфатических узлов показатель общей выживаемости пациентов снижен в значительной степени. В частности, при остеосаркоме и саркоме Юинга существенную разницу 5-летней выживаемости среди больных демонстрируют исследования M. Applebaum и соавт. (2012) и S. Thampi и соавт. (2013) [3, 8]. Так, при саркоме Юинга 5-летняя выживаемость пациентов с лимфогенными метастазами уступала таковой у больных при отсутствии поражения лимфатических узлов - 45,9 и 60,3% соответственно [8]. Пятилетняя выживаемость больных с остеосаркомой имела еще большее различие - 10,9% в группе с метастазами и 54,3% в группе без метастазов [3].

Клинические особенности, прогноз, исход заболевания объясняют важность исследования процесса лимфогенного метастазирования среди костных сарком. На наш взгляд, изучение факторов риска возникновения лимфогенных метастазов, разрешение вопросов, связанных с механизмом МЭП в костных саркомах позволит приблизиться к пониманию процессов лимфогенного метастазирования, разработать методы таргетной терапии, лечебного воздействия с целью профилактики, предотвращения и лечения метастазов.

Конфликт интересов отсутствует.