Рак яичника (РЯ) является чрезвычайно распространенной онкологической патологией. По данным всемирной организации здравоохранения, заболеваемость раком яичника в Российской Федерации занимает 6-е место среди женщин всех возрастов и 4-е место у женщин репродуктивного возраста [1]. В США, по данным American Cancer Society, овариальная карцинома занимает 9-е место по заболеваемости и 5-е место по смертности среди женщин, причем смертность от РЯ превышает таковую при любых других новообразованиях женской репродуктивной системы [2]. Опухоль развивается преимущественно у женщин старшего возраста, около половины пациенток на момент постановки диагноза находятся в возрасте старше 63 лет [3].

Наиболее распространенный гистологический тип РЯ - серозная карцинома, макроскопические особенности роста и клиническое поведение которой и являются для широкой врачебной аудитории своего рода прообразом РЯ [4]. Серозный рак, по разным данным, составляет примерно 70% всех эпителиальных опухолей яичников [2].

В последнее время в литературе активно обсуждается гистогенез карцином яичника. Проведенные в последние годы генетические исследования кардинально изменили традиционные представления о происхождении эпителиальных овариальных опухолей, что значительно отразилось на изменении подходов к лечению таких пациенток.

В связи с появлением новых данных о молекулярной генетике эпителиальных опухолей яичника и корреляциями с клинико-патологическими параметрами, по мнению ряда авторов, следует выделять два пути развития РЯ: первый путь связан с мутациями в генах KRAS/BRAF или ERBB2, а второй путь - с мутациями гена ТР53 [5]. В соответствии с этим поверхностные эпителиальные опухоли яичника могут быть разделены на 2 группы: 1-й тип и 2-й тип. Карциномы 1-го типа растут медленно, индолентно и диагностируются чаще на ранних стадиях, в то время как карциномы 2-го типа являются быстрорастущими, агрессивными опухолями и диагностируются на поздних стадиях [5]. К 1-му типу относят в первую очередь высокодифференцированную серозную карциному (low-grade), высокодифференцированную эндометриоидную карциному (low-grade) и другие (табл. 1, рис. 1).

Вторая группа опухолей представляет наибольшую проблему с точки зрения подходов к диагностике и лечению, поэтому именно гистогенез HGSC является предметом наиболее активных дискуссий в научной литературе.

Существует две теории происхождения HGSC яичника. Первая теория предполагает, что HGSC развивается из оккультной интраэпителиальной карциномы в области фимбриального конца маточной трубы, называемой серозной трубной интраэпителиальной карциномой (serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC), а яичник вовлекается в процесс вторично. Другая теория предполагает имплантацию нормального фимбриального эпителия на поверхности яичника в области разрыва капсулы при овуляции. После имплантации трубный эпителий формирует так называемые кортикальные инклюзионные кисты (cortical inclusion cyst, CIC), эпителий которых может подвергаться злокачественной трансформации. Существует также иная точка зрения, касающаяся природы происхождения CIC. Предполагают, что CIC формируются путем инвагинации поверхностного эпителия яичника (ovary surface epithelium, OSE) (мезотелиального происхождения), который затем претерпевает трубную (мюллерову) метаплазию [2].

В конце 1990-х - начале 2000-х годов резко увеличивается количество профилактических сальпингоофорэктомий, выполняемых женщинам с отягощенным семейным анамнезом или имеющим мутацию генов BRCA1 и BRCA2. Удивительно, что при морфологическом исследовании операционного материала не было найдено каких-либо изменений в яичниках, однако в маточных трубах, особенно в области фимбриального конца, часто выявлялись интраэпителиальные карциномы и инвазивные серозные карциномы [6, 7]. На основании этих данных J. Piek и соавт. [9] высказали предположение, что клетки опухоли маточной трубы имплантируются на яичнике и затем имитируют первичный рак яичника. Другим подтверждением трубного происхождения РЯ стали данные генетического профилирования, согласно которым серозный рак яичника гораздо ближе к эпителию маточной трубы, чем к мезотелию [10].

В работе D. Kindelberger и соавт. [11] также сообщалось, что у 48% женщин с серозными опухолями яичника, маточной трубы и брюшины выявляется карцинома in situ трубного эпителия. Поскольку трубная карцинома in situ ассоциирована только с серозными раком, а не с эндометриоидной, светлоклеточной или муцинозной аденокарциномой, было предложено называть ее серозной трубной интраэпителиальной карциномой (serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC). В похожей работе при исследовании серийных срезов маточной трубы, выполненных с архивных парафиновых блоков, обнаружено, что STIC выявляется в 61% случаев при HGSC [12].

При исследовании генетических мутаций в STIC и сопутствующих HGSC были обнаружены мутации гена ТР53, что подтверждает их клональное происхождение [13]. Однако данный факт не исключает возможного обратного механизма развития процесса, когда STIC представляет собой метастаз первичной опухоли яичника. Доказательством того, что STIC действительно является предшественником HGSC служат генетические исследования, при которых в STIC было обнаружено укорочение теломерных участков хромосом по сравнению с HGSC [14]. Укорочение теломер - один из наиболее ранних этапов канцерогенеза, который ведет к хромосомной нестабильности, характерной для HGSC. В STIC обнаружена схожая экспрессия Ki-67, p53, p16, Rsf-1, Cyclin E, FASN, а также STIC были обнаружены и в отсутствие карциномы яичника.

Морфологически STIC характеризуется признаками ядерной атипии (увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, плеоморфизм, гиперхромазия), уменьшением количества реснитчатых клеток, потерей полярности, с или без псевдостратификации эпителия, наличием фигур митоза. Ядра имеют округлую форму, увеличены в объеме, иногда встречаются хорошо различимые ядрышки. Наиболее ценным диагностическим критерием STIC является наличие фигур митоза, которые, однако, встречаются не всегда. Псевдостратификация не является строго специфичным признаком. В выявлении STIC также может быть полезно иммуногистохимическое исследование с антителами к р53. С мутацией гена ТР53 связаны две модели экспрессии р53: выраженная положительная реакция более чем в 75% клеток STIC и полное отсутствие реакции в исследуемом поражении [15]. Также значимым считается уровень Ki-67 более 10% [16].

Может показаться странным, что только сейчас стало известно, что маточная труба является источником развития РЯ, однако этому есть разумное объяснение. Долгие годы предраковые процессы искали в самом яичнике, а маточные трубы исследовали формально. Микроскопически изучали лишь один фрагмент трубы, как правило, без фимбриального отдела. Для улучшения ситуации Ассоциация руководителей патологоанатомических отделений (Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology) предложила протокол, согласно которому маточные трубы необходимо исследовать тотально, с толщиной фрагментов не более 2-3 мм, а также маркировать по отделам (истмический, ампулярный, фимбриальный).

Почему опухоль развивается именно в яичнике? Предполагается, что строма яичника после имплантации опухолевых клеток активно способствует росту карциномы, выделяя стероидные гормоны или преобразуя их из предшественников. Именно поэтому яичник является более предпочтительным местом для развития опухоли [2, 17, 18], чем сама маточная труба.

Однако не все HGSC происходят из маточной трубы, а только приблизительно в 50-60% случаев. Источником серозных HG-карцином при интактной маточной трубе могут быть микроочаги STIC, которые были пропущены, несмотря на большое число исследованных фрагментов, а также в некоторых случаях высокодифференцированные (low-grade) серозные аденокарциномы.

Таким образом, новый взгляд на патогенез серозного РЯ, основанный на дуалистической модели и идее, что большинство овариальных опухолей зарождаются за пределами яичника, поможет разработке новых подходов к профилактике, скринингу и лечению этой сложной нозологии.

С целью изучения роли маточной трубы в гистогенезе HGSC было предпринято следующее исследование.

Исследован операционный материал от 77 пациенток, получавших лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена. Во всех случаях маточные трубы исследовали тотально. Вырезку проводили на материале, фиксированном в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 12 ч. Для исследования истмического и ампулярного отделов вырезку материала выполняли в поперечном направлении, а фимбриальный отдел трубы разрезали продольно на 2-3 части. Толщина фрагментов составляла 3-4 мм. Количество исследованных фрагментов в среднем составило по 10 кусочков из каждой трубы.

Материал, полученный от пациенток, в зависимости от морфологического и клинического диагноза, был разделен на несколько групп, включающих низкодифференцированный серозный РЯ и/или маточной трубы; другие (несерозные) новообразования яичников; высокодифференцированные серозные аденокарциномы на фоне пограничных опухолей, включая изолированные пограничные опухоли; другие злокачественные новообразования женской репродуктивной системы; доброкачественные новообразования женской репродуктивной системы; другие опухоли малого таза (рак прямой кишки, мочевого пузыря с прорастанием в матку и др.); другие причины удаления придатков (в плане гормональной терапии рака молочной железы).

В каждом случае проводили оценку наличия STIC, дисплазии трубного эпителия, а также других изменений. Группировка материала, а также выявленные морфологические изменения в маточных трубах представлены в табл. 2.

Серозные карциномы высокой степени злокачественности (HGSC) выявлены в 10 наблюдениях. Причем в 6 случаях наблюдалось синхронное поражение маточных труб и яичников, в 2 - выявлен изолированный серозный рак маточной трубы на фоне STIC (рис. 2, а, б)

Таким образом, обнаружено, что при HGSC яичников в 30% случаев в макроскопически интактных маточных трубах выявляются предраковые изменения в виде дисплазии и STIC. В 50% наблюдений маточные трубы и яичники поражаются синхронно.

Интересно, что при наличии в яичниках высокодифференцированного серозного рака, пограничной опухоли или низкодифференцированного рака иной гистологической формы, отличной от HGSC, подобные изменения в маточных трубах не выявляются вовсе. При данных условиях в большинстве случаев наблюдается сосочковая пролиферация эпителия маточных труб (см. рис. 3, г).

Также обращает на себя внимание тот факт, что при других злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы дисплазия и STIC выявлялись в 5 (10,9%) из 46 наблюдений при тотальном исследовании маточных труб. Причем в 4 из 5 случаев дисплазия и STIC маточной трубы сочеталась с дисплазией и ранним раком шейки матки и в 1 - с высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой тела матки.

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают гипотезу о возможном происхождении низкодифференцированного серозного РЯ из маточной трубы.

Предположение, что серозный РЯ развивается первично в маточной трубе имеет под собой несколько оснований. Во-первых, STIC обнаруживают более чем в половине спорадических тазовых HGSC и в 10-15% маточных труб, профилактически удаленных у женщин с герминативными мутациями гена BRCA. В последнем случае STIC морфологически напоминает овариальную HGSC, а поражение яичника отсутствует. Во-вторых, имеются данные, что STIC ассоциирована только с HGSC и никогда не выявляется при эндометриоидных, светлоклеточных и муцинозных карциномах, что было подтверждено Tang и соавт. при анализе 342 наблюдений. В-третьих, в STIC часто выявляется экспрессия тех же онкогенных молекул, что и в HGSC, в частности cyclin E1, Rsf-1 и FASN. Кроме того, в случаях, где имеется синхронная STIC и HGSC, генетический анализ выявляет идентичные мутации гена TP53, что подразумевает наличие клональной связи между этими видами поражений. И наконец, STIC имеет более короткие теломеры по сравнению с нормальным эпителием маточной трубы и HGSC, что характерно для предраковых процессов других локализаций.

Проведенное нами исследование согласуется с данными литературы, однако в рутинной патологоанатомической практике маточные трубы никогда не исследуются тотально, если нет визуальных изменений и отсутствуют клинические данные об их опухолевом поражении. Таким образом, мы пропускаем те особенности, которые могут не только добавить информации о происхождении РЯ, но и изменить структуру онкологической заболеваемости женского полового тракта. Кроме того, на наш взгляд, есть необходимость в тотальном исследовании маточных труб не только при опухолевом поражении яичников и других локализаций (тело и шейка матки, молочная железа), но и при операциях, не связанных с опухолевой патологией, так как это может предупредить позднее выявление рака второй маточной трубы и яичников.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Г.А.Ф., Л.Э.З.

Сбор и обработка материала: Н.В.Д., А.В.К., И.И.В.

Статистическая обработка данных: Н.В.Д., А.В.К., И.И.В.

Написание текста: Н.В.Д.

Редактирование: Г.А.Ф., Ю.Ю.А.