Яков Львович Рапопорт — выдающийся отечественный патологоанатом, профессор, заслуженный деятель науки РСФСР, 115-летие со дня рождения которого исполнится 19 ноября 2013 г., оставил богатое научное наследство, в котором не последнее место занимает проблема патоморфоза болезней. Опубликованная Я.Л. Рапопортом в 1962 г. статья «Проблема патоморфоза» в журнале «Архив патологии» [1] вызвала большой общественный резонанс в отечественной медицине. Она остается востребованной и в настоящее время. Проблема была предметом монографий [2, 3], в 1976 г. специально обсуждалась в Обнинске на всесоюзном симпозиуме [4]. С момента опубликования основополагающей статьи Я.Л. Рапопорта прошло 50 лет — срок достаточный для оценки состояния проблемы в ее различных аспектах. Рассмотрим онкоморфоз — основные понятия и терминологию, лечение новообразований, методы выявления, критерии патоморфоза и механизмы явления. Однако прежде отметим некоторые базовые достижения в области онкологии, которые произошли за этот период. О каждом достижении написаны монографии, большое количество статей, и поэтому мы только обозначим их.

Во-первых, огромные успехи достигнуты в изучении биологии новообразований. Это касается канцерогенеза, генетики опухолей, морфологии новообразований и их классификации.

Во-вторых, за 50 лет произошли существенные изменения в диагностике и методах лечения новообразований, в разработке лекарственных средств, хотя триада — мишень—воздействие—результат — остается неизменной. Современная онкология — это многодисциплинарная наука в различных теоретических и клинических аспектах.

В-третьих, в патологической анатомии не только произошел колоссальный технический прогресс, но существенно изменились требования к работе врача, поскольку клиницист уже не удовлетворен простым описанием гистологических и цитологических картин, а ему необходимо прогностическое заключение об эффективности планируемого и проводимого лечения, течении болезни и жизни больного.

Наконец, во многих медицинских учреждениях накоплен огромный фактический материал по патоморфозу новообразований после различных методов лечения, который не всегда достигает печати и не оценен с научных позиций.

Понятие и термин «патоморфоз» введены примерно 80 лет назад, уточнены более 50 лет назад немецким патологом W. Doeеr [5], а в отечественной литературе Я.Л. Рапопортом [1]. Итак, какое содержание понятия «патоморфоз» было в прошлом и какое оно в настоящем?

Патоморфоз (изменчивость) болезней — поправка к установившемуся в общей и частной патологии представлению об определенной стабильности форм болезней. Под влиянием разных факторов болезнь может менять свое лицо.

Патоморфоз — изменчивость как общей панорамы болезней человека (широкий смысл понятия), так и стойкие, типовые сдвиги клинико-морфологических проявлений отдельных нозологических форм (узкий смысл понятия) различных болезней.

Патоморфоз — приобретенный признак болезни, не являющийся генетически закрепленным в наследственном коде, после прекращения лечения он вновь может проявиться в классической форме.

Патоморфоз — понятие общее, главным признаком которого является «изменчивость болезни», разделенная на отдельные классы [5]:

А. Истинное изменение картины (образа, формы) болезни — патоморфоз.

I. Спонтанное изменение картины болезни, «естественное изменение».

1. Вследствие изменения внешних причин болезни, изменения внешней среды человека, его экологии.

2. Вследствие изменения внутренних причин болезни, изменения конституции человека (трансституции).

II. Искусственно индуцированное (терапевтически обусловленное) изменение картины болезни. Эта форма требует разграничения с:

1. Естественным течением болезни, спонтанным ее изменением.

2. Патологическими изменениями, вызванными терапией («патология терапии»).

Б. Ложное изменение картины болезни. Эта форма является выражением новой диагностической трактовки ранее известных болезней, демаскирования наслоившихся друг на друга картин и др.

Представленные классы патоморфоза являются классическими, поскольку не изменили своей сути с момента предложения классификации до настоящего времени. Однако в некоторых аспектах наметились важные уточнения и изменения.

«Онкоморфоз» — термин Я.Л. Рапопорта, который указывает на частную разновидность общего понятия, касающегося новообразований. В широком смысле «онкоморфоз» — это изменение заболеваемости и смертности людей под влиянием социальных, демографических, медицинских, экологических и других факторов. Этот аспект онкоморфоза раскрывают статистика и эпидемиология новообразований [6, 7].

В клиническом (узком) смысле «патоморфоз» — существенное и стойкое изменение характера болезни (свойств и проявлений) под влиянием лечебных и профилактических факторов. Лечебный (терапевтический) патоморфоз новообразований — предмет теории и практики онкологии, исследований многих патологоанатомов. Анализ литературы показывает, что не все «спокойно» в терминологии. Ни в одном из доступных нам учебных пособий по онкологии и патологической анатомии в предметных указателях термин «патоморфоз опухолей» не встречается. Лишь в первом томе руководства «Патологоанатомическая диагностика опухолей человека» [8] представлен раздел по патоморфозу новообразований. Анализ зарубежной литературы показывает, что термин «патоморфоз» в настоящее время не используется. Чаще всего пишут о продолжительности и качестве жизни больного при лечении, об ответе опухоли на лечение, о радио-, химиотоксичности терапии, о регрессии опухоли. Существует ограниченность термина «регрессия опухоли» в отношении патоморфоза, поскольку в процессе лечения происходят не только деструктивные биологические явления, но и процессы восстановления, воспаления, фиброза и склероза, деформации органов-опухоленосителей, не говоря уже о повреждении нормальных тканей.

Таким образом, существует проблема определения понятий и возвращения термина «патоморфоз» в клиническую практику.

При разных формах явления первое ранговое место занимает проблема лечебного патоморфоза, поскольку самоизлечение опухоли остается большей частью в области бездоказательных предположений, а естественное течение болезни становится редкостью. Между тем знание особенностей естественного течения болезни у больных разными нозологическими формами необходимо для выбора диагностических исследований и назначения лечения, а также оно является основанием для различения спонтанных и индуцированных терапией изменений. Поскольку арсенал «мишеней» и лечебных воздействий в онкологии в настоящее время обширный, вариантов и схем (алгоритмов) лечения множество и литература неисчерпаема, обратим внимание лишь на некоторые аспекты проблемы.

Хирургический метод остается в числе ведущих в онкологии, при котором производят радикальные, циторедуктивные, паллиативные и симптоматические операции. Неоадъювантная терапия (использование лучевого лечения, химиотерапии, гормонотерапии при резектабельных опухолях до хирургического лечения) — самый частый вариант, когда патологоанатом производит исследование и оценку патоморфоза на операционном материале. Адъювантная терапия — использование лучевой терапии или химиотерапии после хирургического лечения. Лучевая терапия по-прежнему занимает ведущее место в онкологии, поскольку в том или ином варианте используется при лечении 70% больных со злокачественными новообразованиями [9]. Лекарственная терапия давно вошла в арсенал терапевтических воздействий на опухоль и нет необходимости специально анализировать успехи химиотерапии. Список противоопухолевых лекарственных средств постоянно расширяется как за счет создания биопрепаратов разных классов, так и за счет препаратов химического синтеза [10]. Иммунотерапия опухолей относится к числу перспективных направлений лечения новообразований. Различают активную иммунотерапию (неспецифическая и специфическая вакцинотерапия) и пассивную иммунотерапию (применение антител или клеток-киллеров). Следовательно, в настоящее время существует большой выбор терапевтических воздействий на опухолевый процесс, который определяется многими факторами, входящими в понятие «клинические показания» лечения. Сосуществуют две основные модели выбора лечения: одна из них представляет лечение как систему «оригинальный больной—мыслящий врач—творчество лечения», а вторая предполагает систему «типовой больной—исполнительный врач—стандарт лечения». Соответственно, должны существовать индивидуальные и нозологические критерии выбора лечения и оценки патоморфоза. Однако практика показывает, что в обоих случаях результат лечения и исход болезни предсказуем только со статистической вероятностью, и это предполагает дальнейший поиск решений многих вопросов многогранной проблемы выбора метода лечения.

Явление и процесс патоморфоза определяют теми же методами, которыми диагностируют болезнь в онкологии: клиническими, морфологическими, радиологическими, эндоскопическими, лабораторными и др. [2—4, 8, 9, 11]. Каждый из них имеет пределы возможностей, и поэтому комплексная диагностика является оптимальной.

Морфологическая оценка патоморфоза проводится при исследовании биопсийного, операционного и секционного материала с различными целями как в клинической практике, так и в научных исследованиях. В клинической практике морфологическому методу уделяют основное внимание как методу оценки эффективности проводимой терапии. В фундаментальном плане — это проблема биологии опухолевой клетки и опухолевого роста, взаимоотношения опухоли и организма. Не менее важна и другая проблема фундаментального значения — установление механизмов действия терапевтических средств на мишени разных структурных уровней организма человека как в опухоли, так и вне ее. Проблемы сформулированы давно, их решениями занимаются научные коллективы многих стран мира, имеются существенные достижения, но, судя по результатам диагностики и лечения злокачественных новообразований, многие вопросы остаются без ответа.

Существуют многочисленные общие и частные («предметные») критерии патоморфоза, которые позволяют определить особенности болезни в процессе и после окончания лечения в различных аспектах [2, 8, 9, 12, 13].

Критерии патоморфоза новообразований как нозологических форм разрабатываются по нескольким направлениям разными специалистами, что создает многомерность патоморфоза. Оценивают непосредственные (симптоматический и паллиативный) эффекты, ближайшие и отдаленные результаты лечения, но интегральным показателем является число лет и качество жизни больного.

Следует различать два уровня оценки патоморфоза — индивидуальный и групповой. Представляемое в последнее время направление в медицине как индивидуализированное предполагает знание конкретных показателей состояния здоровья данного больного, наличие не только опухоли, но и сопутствующих заболеваний, характер молекулярно-биологических и генетических изменений в опухолевых клетках, которые являются маркерами и предикторами течения процесса, чувствительности к факторам лечения, возможности рецидивирования и метастазирования опухоли.

Онколог оценивает патоморфоз на индивидуальном уровне прежде всего на основании динамики клинических признаков болезни. Критерий времени распространяется на течение болезни, когда определяют продолжительность жизни больного (общая, специфическая, скорректированная, безрецидивная выживаемость, средняя продолжительность жизни), длительность безрецидивного периода.

Групповой уровень, хотя и основан на результатах лечения каждого больного, представляет собой статистический показатель эффективности того или иного метода лечения на основе характера патоморфоза болезни. Достоверность групповых оценок достигается рандомизацией исследований с различением уровня доказательности.

Многочисленные биологические критерии оценки эффективности лечения — морфологические, физиологические, биохимические, генетические и другие, показывают состояние различных мишеней организма, на которые было направлено лечебное воздействие. Это не только клетки опухоли и их популяции, но и особенности кровоснабжения органа и опухоли, состояние систем противоопухолевой резистентности, и в первую очередь иммунной реактивности организма.

Н.А. Краевский [4] отметил, что в наиболее демонстративной и конкретной форме явления патоморфоза могут быть показаны при помощи морфологических методов исследования. Это мнение остается справедливым, несмотря на усовершенствование многих методов визуализации. Я.Л. Рапопорт считал, что патоморфоз включает две категории явлений: 1) общих неспецифических дистрофических и атрофических процессов, ведущих к регрессии опухолевой ткани любого гистогенеза и органного источника; 2) органоспецифических, характерных для опухоли данного органа и способа лечебного воздействия. Практика показывает, что второй подход более реалистичен, в процессе, динамике патоморфоза сочетаются повреждение (дистрофии) и гибель клеток (апоптоз, некроз, аутофагия), восстановительные явления клеточного и тканевого уровней, воспаление и склероз. Однако сочетание, доля этих явлений в динамике процесса неодинакова как в разных новообразованиях, так и при различных методах лечения.

Количественные гистологические критерии патоморфоза чаще всего выражают степенью повреждения опухоли в баллах или в долях (процентах) некроза паренхимы.

В нашей стране предпочитают использовать классификацию патоморфоза, разработанную в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена [4]. Для определения степени повреждения различных солидных опухолей разных локализаций и гистологических форм после длительных курсов лечения в качестве основного регистрируемого эффекта предложено учитывать изменения общей структуры опухолей, а в качестве вспомогательных критериев — степень изменений клеток. Выделено четыре степени повреждения: 1) общая структура сохранена; 2) общая структура изменена: очаговое «исчезновение» паренхимы (для большинства опухолей с неравномерным увеличением стромы, для некоторых — увеличение некрозов; 3) общая структура резко нарушена: паренхима лишь в виде разрозненных групп опухолевых клеток среди фиброзной основы или некроза; 4) полное исчезновение клеточных элементов паренхимы опухолей или специфические для некоторых опухолей ее «следы» (роговые массы, костные балки и др.).

За рубежом существует много классификаций степеней повреждения опухолей, отличительные признаки которых разнообразны даже в одной схеме [12]. Как уже было нами указано, зарубежные коллеги термин «патоморфоз» не используют, предпочитая термин «ответ опухоли на терапию» (полный или частичный ответ, гистологический ответ, биохимический ответ). Измерения «ответа опухоли» проводят «глазометрически» и поэтому субъективно. Таким примером является результат работы Международной исследовательской группы по изучению классификации степеней регрессии рака прямой кишки при неоадъювантной химиолучевой терапии [14]. Семнадцать патологов из 8 стран оценивали степень патоморфоза по трем классификациям — А. Mandart [15], О. Dworak [16] и модифицированной. Результаты свидетельствовали об очень малом уровне конкордантности по этим классификациям со значениями коэффициента 0,28, 0,35 и 0,38 соответственно. Только в одном из 10 случаев было полное соответствие при использовании модифицированной классификации степени регрессии рака. Специалисты пришли к выводу, что необходимо разработать простую, воспроизводимую систему классификации степеней регрессии опухоли с четкими критериями. Анализ литературы и собственный опыт оценки степени патоморфоза различных новообразований при разных методах лечения показывают, что согласие между патологоанатомами существует в оценке крайних случаев — нет регрессии (I степень) и полная регрессия (IV степень), тогда как расхождения значительны в классификации II и III степени. Эти расхождения имеют объективную основу в виде качества морфологического исследования (биопсия до лечения, сколько кусочков опухоли исследовано, из каких отделов, какие использованы методы обработки материала) и смешанных оснований классификации (какой отличительный признак патоморфоза — повреждение опухоли, воспаление, фиброз). Субъективизм исследования определяется опытом патологоанатома, выбором методов оценки, характером заключения. Возможно, что выходом из этой ситуации является выделение только трех степеней регрессии: нет регрессии, частичная регрессия, полная регрессия. Какое прогностическое значение может иметь такая классификация, необходимо установить для каждой нозологической формы при конкретном методе лечения. Так, рак молочной железы, считавшийся ранее одной нозологической формой, в настоящее время определен как групповое понятие с выделением биологических и молекулярно-биологических подтипов. Например, тройной негативный базально-клеточный рак (отсутствие рецепторов эстрогена, прогестерона, эпидермального фактора роста HER2) не только неоднородный по морфологии и генетике, но неоднородный и к терапевтическому воздействию [17]. То же можно сказать и про рак желудка, который стал групповым понятием и имеет различные морфологические типы и молекулярно-биологические подтипы, в частности гиперэкспрессию белка HER-2/neu или амплификацию гена HER2, знание которых необходимо для назначения таргетной терапии [18]. В руководстве по хирургической патологии [13] представлены критерии патоморфоза для отдельных нозологических форм новообразований. Существует и широко обсуждается проблема значения степени патоморфоза в прогнозировании выживаемости больных [19], корреляции между морфологическими изменениями опухоли и радиологическими картинами. Для изучения различных аспектов молекулярно-генетических маркеров ответа при лучевой терапии создан генетический проект прогнозирования эффектов облучения, результаты работы которого в разных странах представлены в обзоре С.Д. Иванова [20].

Механизмы патоморфоза классифицируют по нескольким основаниям: механизму действия лечебного фактора (повреждение ДНК, подавление синтеза белков, переключение внутриклеточных путей сигнализации и др.), объекту действия (молекулярные, клеточные, тканевые, органные, организменные механизмы), характеру ответной реакции организма и опухоли на лечение (повреждение клеток, тканей, сосудов; некроз и апоптоз клеток, воспаление, клональная селекция, склероз и др.). Характер и длительность процесса обусловлены как особенностями организма больного, так и действующими факторами. Важно определить, биологические механизмы относятся к случайным событиям, или они носят закономерный порядок динамического или статистического характера. Динамические закономерности однозначны, причина всегда порождает следствие. Пример таких закономерностей — наследственные опухоли и синдромы. Сходство различных новообразований в структурной организации на разных уровнях также является примером действия динамических закономерностей особого рода, что, в свою очередь, является основой типовых сдвигов при патоморфозе. Закономерно и действие некоторых лечебных факторов, например, ионизирующих излучений, которые повреждают как опухолевые, так и нормальные клетки. Наблюдаемые в клинической практике многообразие и непредсказуемость индивидуального процесса естественного течения болезни свидетельствуют о многозначности явлений, о действии статистических закономерностей, что осложняет выбор оптимальных методов лечения и оценки патоморфоза. Роль неопределенности на всех уровнях биологической организации остается предметом многих исследований, как в вероятности заболеть, так и в выборе метода лечения и оценки эффективности данного метода лечения. Отсутствие во многих случаях прямой, линейной зависимости между дозой (излучения, лекарственного средства) и эффектом лечения требует знаний о механизмах действия лечебных факторов.

Лучевая терапия основана на биофизических механизмах повреждения и уничтожения клеток опухоли ионизирующим излучением разного рода [9]. Важным направлением развития лучевой терапии является использование физических и химических радиомодификаторов, действие которых чаще всего основано на кислороде с формированием продуктов радиолиза воды.

Механизмы прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки обязаны прежде всего химиотерапии, поскольку известны действующий агент и его точная количественная дозировка [10]. Цитостатики классифицируют на циклоспецифические (действие на делящуюся клетку) и циклонеспецифические (действие на клетки независимо от деления). Циклоспецифические препараты подразделяют на фазоспецифические (действуют на клетку в определенные фазы клеточного цикла) и фазонеспецифические. В настоящее время используют многие цитостатики с различной фармакокинетикой. Так называемые таргетные препараты назначают только при наличии в опухолевых клетках соответствующих мишеней: антиэстрогеновые препараты используют при наличии достаточного количества рецепторов эстрогенов или прогестерона; трастузумаб (герцептин) применяют при амплификации или повышенной экспрессии онкогена HER2; ритуксимаб (мабтера) — только для лечения лимфом, экспрессирующих антиген CD20; иматиниб (гливек) включают в схему терапии при обнаружении химеры BCR-ABL или гиперэкспрессии онкогена KIT.

Механизмы клеточного уровня действия ионизирующих излучений во многих аспектах хорошо изучены в эксперименте. Это касается разных форм повреждения ДНК и гибели клеток, мутаций генов, перестроек хромосом, изменения синтеза белков на уровне рибосом и других процессов. Механизмы тканевого уровня прежде всего касаются знаний о клеточном составе опухолей и клеточной кинетике. Стволовые, покоящиеся, делящиеся, дифференцированные и отмирающие клетки опухоли являются предметом многочисленных исследований. Значение кровоснабжения в развитии и состоянии опухоли установлено давно, но роль ангиогенеза резко возросла после открытия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов, использования в клинической практике ингибиторов ангиогенеза. Проведено много международных исследований по изучению эффективности разных препаратов, что может составить тему специального обзора.

Как видно даже из краткого представления, механизмы патоморфоза разнокачественные, разновременные, и сложность заключается в определении удельного веса каждого явления в общем процессе, что требует взаимодействия разных специалистов.

Имя Якова Львовича Рапопорта отечественные патологоанатомы помнят в связи с его многогранной деятельностью, одной из областей которой является исследование онкоморфоза — патоморфоза новообразований. За истекшие годы после опубликования статьи Я.Л. Рапопорта многое изменилось в онкологии и патологической анатомии, но проблема лечебного патоморфоза остается актуальной для клинической онкологии в нескольких аспектах: выборе и контроле лечения больного, прогнозе болезни и жизни больного, оценке конкретного метода лечения данной нозологической формы опухоли у группы больных. Проблема патоморфоза актуальна и для патологической анатомии, так как связана с диагностикой особенностей конкретной опухоли среди многообразия форм новообразований (рака молочной железы, легкого, предстательной железы и др.), выработкой протоколов исследования, разработкой универсальных и нозоспецифических критериев патоморфоза, установлением закономерностей и механизмов явления, что в данном контексте означает востребованность патологической анатомии в клинической практике.