Высококлеточный вариант, составляющий лишь 3,7—8,0% в структуре всех вариантов папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ), характеризуется агрессивными биологическими свойствами и неблагоприятным прогнозом [9, 10, 14]. Диагностическим критерием указанного варианта служит высота опухолевых клеток, в 2—3 раза превышающая ширину [6, 12, 16]. Пограничный уровень распространенности высоких клеток, необходимый и достаточный для выделения варианта, различается у разных авторов. По мнению L. Akslen и V. LiVolsi [3], структурный компонент может считаться преобладающим, если он составляет не менее 75% всей опухоли. R. Ghossein и соавт. [7, 8] считают, что опухоль можно отнести к высококлеточному варианту при наличии 50% высоких клеток. Самым низким из предложенных уровней распространенности структурного компонента, достаточного для выделения отдельного варианта, является 10% [11, 15]. Несмотря на то что небольшие очаги из высоких клеток встречаются в обычном (классическом) варианте ПРЩЖ значительно чаще, чем регистрируется высококлеточный вариант, они, как правило, не находят отражения в гистологическом заключении. Высказывают суждение [13] о том, что новообразования с фокальным высококлеточным компонентом могут метастазировать и давать рецидивы после лечения, в метастатических и в рецидивных опухолях обнаруживают высокие опухолевые клетки. Полагают [7, 13], что агрессивные биологические свойства некоторых из папиллярных карцином классического строения связаны с высокими клетками, а папиллярные микрокарциномы с очаговым высококлеточным компонентом чаще метастазируют в регионарные лимфатические узлы по сравнению с микрокарциномами без высоких клеток.

Целью настоящего исследования явился сравнительный анализ морфологии ПРЩЖ классического строения (макро- и микрокарцином) с наличием и отсутствием очагов высококлеточного компонента.

Материалом служили гистологические препараты 55 папиллярных карцином, хирургически удаленных у 53 пациентов (14 мужчин и 39 женщин в возрасте от 15 до 74 лет). Хирургические вмешательства в объеме тиреоидэктомии с диссекцией шейных лимфатических узлов выполнены в клинике ФГБУ «МРНЦ» Минздравсоцразвития России за период с 2003 по 2010 г. Парафиновые гистологические срезы ткани толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Обычный (классический) тип строения ПРЩЖ был установлен, если опухоли имели исключительно сосочковое строение или сочетание участков сосочковой, фолликулярной и/или иной архитектуры с преобладанием сосочкового компонента (более 50%). Размер опухолей определяли путем измерения максимальной их протяженности в гистологических срезах опухолевой ткани. В случаях крупных опухолей, не позволяющих разместить их на одном препарате, учитывали данные измерений, сделанных при макроскопическом исследовании удаленной ткани щитовидной железы. Микрокарциномами считали опухоли, размер которых не превышал 10 мм, макрокарциномами — новообразования более крупного размера. При микроскопическом исследовании наряду со структурными компонентами первичных опухолей отмечали наличие очагов из высоких клеток, признаков экстратиреоидного роста в окружающую жировую ткань и скелетные мышцы. В гистологических срезах регионарных метастазов отмечали клеточный состав. Фокальный высококлеточный компонент считали присутствующим при наличии от 5 до 25% высоких опухолевых клеток. Клиническая стадия опухолевого процесса была определена в соответствии с критериями L. DeGroot и соавт. [5]. К I стадии относили опухоли, не выходящие за пределы щитовидной железы, II стадию составляли новообразования с наличием регионарных метастазов, III — опухоли с признаками экстратиреоидного распространения (рост в жировую клетчатку и волокна скелетных мышц), IV — опухоли с наличием отдаленных метастазов (по клиническим данным). Средний возраст пациентов, выраженный в числе полных лет, и средний размер опухолей, выраженный в миллиметрах, были представлены как средняя арифметическая величина ± стандартная ошибка средней арифметической (M±SE). Остальные параметры (число случаев с регионарными метастазами, опухолей с наличием или отсутствием высококлеточного компонента и др.) были выражены как абсолютное число наблюдений либо как отношение числа позитивных по изучаемому признаку к общему числу случаев. Сравнение средних величин выполнено с помощью непарного t-теста. Сравнение частот встречаемости того или иного признака проведено с помощью точного критерия Фишера в пакете статистических программ GraphPad InStat. Различия между сравниваемыми группами считали статистически значимыми при р<0,05.

В зависимости от присутствия высококлеточного компонента сформированы две группы пациентов: с наличием высоких клеток в опухолях и без таковых. Клинико-морфологическая характеристика групп пациентов с соответствующими новообразованиями представлена в табл. 1.

Высококлеточный компонент зарегистрирован в микро- и макрокарциномах (см. рисунок, а, б).

Из 27 случаев с регионарными метастазами в 17 первичных опухолях выявлены высокие опухолевые клетки. Изучая метастатические опухоли, обнаружили наличие высоких клеток в 6 случаях (см. рисунок, в). В 4 метастатических опухолях зарегистрированы обычные опухолевые клетки, в 3 случаях в краевых синусах лимфатических узлов выявлены единичные опухолевые клетки и псаммомные тела. В остальных 4 случаях опухолевые клетки имели широкую эозинофильную цитоплазму, но высота клеток не преобладала над шириной, картина более всего напоминала Уортино-подобный вариант ПРЩЖ (см. рисунок, г). В 10 первичных опухолях, не содержащих высокие клетки, но имеющих регионарные метастазы, высокие клетки в последних не зарегистрированы.

Изучая частоту регионарных метастазов независимо от наличия или отсутствия высоких клеток, обнаружили более высокий показатель среднего размера первичных метастазирующих карцином по сравнению с неметастазирующими (табл. 3).

Вариант ПРЩЖ из высоких клеток, выделенный в Международной классификации [6], имеет неблагоприятное клиническое течение и прогноз. Особенности морфологии, клинического и биологического поведения обычного ПРЩЖ с фокальным высококлеточным компонентом изучены недостаточно. По-видимому, отчасти это объясняется отсутствием общепринятых критериев распространенности высоких опухолевых клеток для выделения опухоли в отдельную категорию. Предложенный разными авторами [3, 7, 8, 11, 15] широкий диапазон колебаний выраженности структурного компонента (от 10 до 75%) затрудняет установление варианта. Как показывает практика консультаций гистологических препаратов, небольшие очаги из высоких клеток в ПРЩЖ классического строения могут оставаться за рамками первичных гистологических заключений. Проблема терминологии (неоправданное отнесение высококлеточного варианта к низкодифференцированному раку) также может служить причиной классификационных трудностей. В Международной классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ [6] выделен ПРЩЖ с фокальным инсулярным компонентом, но отсутствует ПРЩЖ с фокальным высококлеточным компонентом. Существуют свидетельства [15] ухудшения прогноза (повышение частоты рецидивов опухоли и снижение средней продолжительности жизни пациентов после лечения) при наличии в опухоли более 10% низкодифференцированного компонента. Эксперты ВОЗ [6] рекомендуют классифицировать папиллярный рак с очагами плоскоклеточной метаплазии как обычный (классический) папиллярный рак по причине одинакового клинического поведения. Сочетание же участков папиллярного и плоскоклеточного рака значительно ухудшает прогноз. В прогностически неблагоприятном недифференцированном раке иногда обнаруживают участки высокодифференцированного рака, которые, вероятно, представляют собой остатки предсуществующей высокодифференцированной опухоли. Такие новообразования рекомендовано классифицировать как недифференцированный рак [6].

Мы включили в группу новообразований с фокальным высококлеточным компонентом опухоли, в которых высокие клетки не превышали 25% всех клеток, и попытались установить различия с группой ПРЩЖ обычного строения без высоких клеток. Результаты анализа клинико-морфологических особенностей показали, что выделенные группы различались по соотношению лиц разного пола и возраста. Пациенты с опухолями, содержащими очаги высоких клеток, были несколько старше. Следовательно, отмеченная частота метастазирования опухолей с высокими клетками могла быть связана не столько с клеточным составом опухоли, сколько с различием пациентов по полу и возрасту. Тем не менее исследования других авторов [7, 8], проведенные в группах пациентов, сопоставимых по полу и возрасту, размеру опухоли и отсутствию признаков экстратиреоидного роста высококлеточного варианта ПРЩЖ свидетельствовали о более высокой частоте метастазирования рака из высоких клеток. Мы обнаружили наличие высоких опухолевых клеток в метастазах первичных папиллярных карцином с фокальным высококлеточным компонентом менее чем в половине случаев. Ни одна из метастатических опухолей первичных папиллярных карцином без высококлеточного компонента не содержала высоких клеток. В половине случаев метастазы были представлены обычными клетками или клетками с широкой, но невысокой цитоплазмой, реже метастазы имели микроскопический размер и содержали единичные опухолевые клетки и псаммомные тела. На основании полученных нами результатов, по-видимому, еще преждевременно судить о различиях метастатического потенциала, однако отмечена тенденция к росту частоты метастазирования ПРЩЖ с фокальным высококлеточным компонентом. Необходимо исследование большего числа случаев и групп пациентов, сопоставимых по полу и возрасту, по размеру и инвазивным свойствам первичных опухолей.

Высокие опухолевые клетки обнаружены нами как в микро-, так и в макрокарциномах. Макрокарциномы несколько чаще, чем микрокарциномы, давали регионарные метастазы, хотя это и не подтверждено статистически, вероятно, по причине недостаточного числа исследованных случаев. В случаях микрокарцином с фокальным высококлеточным компонентом чаще развиваются регионарные метастазы, чем в случаях микрокарцином без содержания высоких клеток. Данная находка, несомненно, требует дальнейшего подтверждения. Можно предполагать, что наличие высоких клеток в микрокарциномах связано с частотой регионарного метастазирования. Ранее мы показали, что размер микрокарцином связан с частотой обнаружения регионарных метастазов [1]. По-видимому, размер первичных опухолей является фактором, связанным с метастатическим потенциалом не только микро-, но и макрокарцином. Следует подчеркнуть, что размер опухоли является фактором прогноза, наряду с другими параметрами (возраст пациентов, отдаленные метастазы, степень дифференцировки, экстратиреоидное распространение опухоли, радикальность хирургического вмешательства), включенными в предложенные системы построения прогноза AMES, AGES, MACIS и др. [17, 18].

Биологическое значение появления очагов высоких опухолевых клеток в папиллярных карциномах обычного строения пока еще не может считаться окончательно установленным. Возможно, что с ними связаны неблагоприятные клиническое течение и прогноз отдельных случаев папиллярного рака классического типа. Высокие опухолевые клетки отличаются повышенной частотой продукции MUC1 [2, 18] и коллагеназы IV (матричной металлопротеиназы-2) [4], могут обладать более выраженными инвазивными свойствами и приводить к развитию метастазов и менее благоприятному исходу после лечения. Для подтверждения или опровержения предположения об особенностях клинического течения данной группы опухолей необходимо накопление материала, а для этого, в свою очередь, необходимо выделение из общей массы случаев ПРЩЖ новообразований с фокальным высококлеточным компонентом.

Проведя сравнительное изучение двух групп папиллярного рака с наличием и отсутствием фокального высококлеточного компонента, выявили тенденцию к увеличению частоты регионарных метастазов в группе опухолей с высокими клетками. Однако для окончательного заключения о метастатическом потенциале и прогностических особенностях опухолей с высококлеточным компонентом необходимы дополнительные исследования групп пациентов, сопоставимых по полу, возрасту и по экстратиреоидному распространению опухолей. Для решения этой задачи целесообразно выделение из общей массы классических папиллярных карцином новообразований с фокальным высококлеточным компонентом.