Плоскоклеточный рак (ПР) составляет более 90% всех злокачественных опухолей слизистой оболочки рта (СОР) [1], на эту локализацию приходится 2% впервые выявленных злокачественных опухолей в год [2]. ПР СОР считается серьезной проблемой в некоторых странах из-за частоты возникновения и высокого уровня смертности [3].

Заболеваемость раком губы, СОР и ротоглотки быстро увеличивается во всем мире. В докладе GLOBOCAN (Global Cancer Statistics) показано, что ПР СОР находится на 11-м месте по частоте встречаемости и по сравнению с другими раками имеет худший прогноз [4]. Если учитывается область ротоглотки, то эта злокачественная опухоль находится на 6-м месте по частоте встречаемости в мире [1].

В среднем выявляют 4,0 случая на 100 тыс. человек в год и смертность составляет 1,9 случая. Высокий уровень заболеваемости отмечается в Южной Азии (Индия, Пакистан, Шри-Ланка, Тайвань) с частотой возникновения более 10 случаев на 100 тыс. населения в год. Также часто выявляют это заболевание в Восточной и Западной Европе (Венгрия, Словакия, Словения и Франция), Латинской Америке и на Карибских островах (Бразилия, Уругвай и Пуэрто-Рико), а также в Меланезии (Папуа Новая Гвинея). ПР СОР чаще встречается у мужчин (5,5 случая на 100 тыс. человек), чем у женщин (2,5 случая на 100 тыс. человек). Однако наблюдается обратная ситуация в соотношении между мужчинами и женщинами в Индии (1:2) и Тайланде (1:1,56). В основном ПР СОР встречается у людей в возрасте от 50 до 70 лет [1]. Несмотря на то что в большинстве случаев такая патология диагностируется у пожилых мужчин, имеются данные, что в последнее время все больше молодых некурящих женщин подвержены этому заболеванию [5, 6].

Курение является самой главной причиной возникновения ПР СОР [1]. Известно, что ПР СОР регистрируется в 5—9 раз чаще у курильщиков по сравнению с некурильщиками и в 17 раз чаще у тех, кто выкуривает 80 сигарет и более в день [4].

Злоупотребление алкоголем усиливает негативное действие никотина [1]. У тех, кто употребляет более 100 г алкоголя в день, риск возникновения ПР СОР в 30 раз выше, если алкоголь потребляют реже, то риск в 3—9 раз выше [4]. Бездымный табак также широко используется во всем мире как жевательный или нюхательный. В таком виде он также приводит к развитию ПР СОР, однако некоторые исследования (действие шведского нюхательного табака) показали, что при этом риск малигнизации отсутствует. Орех катеху и/или табак часто смешивают с другими веществами: гашеной известью, соцветиями бетеля, подсластителями, специями. Бетель увеличивает риск возникновения ПР СОР вне зависимости от того, добавлен в него табак или нет. Известно, что воздействие солнечного света — фактор риска развития рака губ. В Западной Австралии рак губ насчитывает такое же количество случаев, как и рак полости рта. Несоблюдение гигиены полости рта также приводит к развитию ПР СОР, однако не доказано, что этот факт является независимым фактором риска. Противодействовать формированию ПР способны витамины и антиоксиданты. Так, употребление в пищу большого количества фруктов и овощей способствует профилактике развития ПР СОР.

За последние десятилетия проведено множество исследований, направленных на изучение ПР СОР. В классификации ВОЗ 2017 г. отображены современные данные по эпидемиологии, этиологии, локализации, клиническим проявлениям, морфологической картине, генетическому профилю и прогнозу течения ПР.

Наша статья посвящена изменениям в разделах, касающихся эпителиальных опухолей и предопухолевых состояний, которые были внесены в 4 главу «Опухоли ротовой полости и тела языка» Классификации ВОЗ опухолей головы и шеи 2017 г. по сравнению с 3-им изданием, опубликованным в 2005 г. В предыдущем издании опухоли СОР и ротоглотки обсуждались в одной главе. В новом издании заболевания этих анатомических областей описываются в отдельных главах [1]. Язык состоит из 2 частей: тело (свободная часть) и корень, которые различны по эмбриогенезу, в связи с этим опухоли тела языка отнесены к полости рта, а опухоли корня языка — к ротоглотке [7]. Опухоли СОР и тела языка описываются в 4 главе, а опухоли корня языка — в 5 главе «Опухоли орофарингеальной области» (корень языка, миндалины). Для исключения повторений в 4 главе описаны только некоторые неэпителиальные опухоли и опухоли мягких тканей, слюнных желез и опухоли кроветворной системы. В результате содержание этой главы уменьшилось по сравнению с предыдущим изданием.

Патология, заслуживающая первостепенного внимания в 4 главе, это заболевания СОР. Наиболее актуальной злокачественной опухолью СОР и тела языка является ПР. Известно, что он может развиться из потенциально злокачественных заболеваний (ПЗЗ). Такие заболевания клинически несут в себе риск развития рака и эпителиальной дисплазии (ЭД).

К ПЗЗ относятся: эритроплакия, лейкоплакия, подслизистый фиброз полости рта, врожденный дискератоз, табачный кератоз у некурильщиков, поражение неба вследствие курения перевернутой сигареты, хронический кандидоз, красный плоский лишай, дискоидная форма системной красной волчанки, сифилитический глоссит, актинический кератоз (губы).

Наиболее распространенным заболеванием является лейкоплакия. В западных странах она встречается, по различным данным, у 1—4% населения. В юго-восточной Азии количество людей с лейкоплакией СОР выше. Во всем мире это заболевание встречается у 2—3% населения. Для сравнения: эритроплакия СОР наблюдается реже — у 0,02—0,83%. Это заболевание в основном обнаруживается у мужчин, нежели у женщин. Другие ПЗЗ распространены чаще, чем эритроплакия, но очень редко трансформируются в рак.

Причины ПЗЗ СОР различные. Употребление табака (курение или жевание) и злоупотребление алкоголем связывают с развитием некоторых видов лейкоплакии. Жевание ореха катеху с табаком или без него приводит к подслизистому фиброзу полости рта. Для многих ПЗЗ СОР этиология неизвестна. ВПЧ высокого риска редко выявляется при ПЗЗ СОР и его роль в злокачественной трансформации эпителия до конца не доказана.

ПЗЗ может встречаться на различных участках СОР в зависимости от его этиологии, возраста и пола пациента. Эритроплакия чаще всего развивается на мягком небе, в области дна полости рта и слизистой щеки, для красного плоского лишая характерна локализация на слизистой щек, для актинического кератоза — слизистая губ.

ПЗЗ, обладающие высоким риском малигнизации, имеют вид красных, белых или пестрых участков на СОР. Лейкоплакия является клиническим термином, который используют для описания белых бляшек с сомнительным риском малигнизации после исключения каких-либо других заболеваний, для чего обычно требуется биопсия. Лейкоплакия может представлять собой гомогенные белые образования или преимущественно белые образования с узелками, веррукозными разрастаниями или эритематозными участками (эритролейкоплакия или пестрая лейкоплакия). Эритроплакия СОР имеет схожее с лейкоплакией определение, но она красного цвета. При ней возможно развитие ЭД.

ПЗЗ встречаются при редких заболеваниях, таких как анемия Фалькони и врожденный дискератоз, однако никакой генетической предрасположенности при этом не обнаружено.

В новой классификации ВОЗ описана подгруппа ПЗЗ СОР-позитивная по ВПЧ, она характеризуется гиперплазией эпителия, выраженным кариорексисом и апоптозом во всех слоях эпителия. Согласно существующим критериям, эти изменения расценивают как ЭД тяжелой степени, однако риск ее злокачественной трансформации еще не доказан.

Риск малигнизации при многих ПЗЗ низкий, они часто регрессируют. При лейкоплакии злокачественная трансформация происходит в 1—2% случаев. При наличии ЭД ПЗЗ трансформируется в ПР СОР в 12% случаев.

ЭД СОР — это ряд архитектурных и цитологических изменений эпителия, которые вызваны накоплением генетических нарушений и связаны с повышенным риском трансформации в ПР СОР.

Синонимами ЭД являются: предрак, внутриэпителиальная неоплазия, плоскоклеточная внутриэпителиальная неоплазия. ЭД включает в себя нарушение пролиферации, созревания и дифференцировки эпителиальных клеток. Эпителий может быть атрофичным, с акантозом, кератинизированным или некератинизированным. При лейкоплакии ЭД определяется редко, однако при эритроплакии или эритролейкоплакии она является постоянной находкой.

К признакам ЭД относятся изменения гистоархитектоники тканей, такие как нарушение рядности клеток, исчезновение полярности клеток базального слоя, акантоз, увеличение фигур митоза, наличие митоза в поверхностных слоях эпителия, преждевременная кератинизация клеток, кератиновые «жемчужины» в области акантоза, потеря межклеточных контактов и структуры клеток: клеточный и ядерный полиморфизм, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, наличие патологических митозов, увеличение количества и размеров ядрышек, гиперхромазия. Количество и сочетание признаков могут быть различными. В классификации ВОЗ указывается, что в настоящее время нет симптомов, достоверно отличающих гиперплазию от умеренной дисплазии. ЭД диагностируют только на основании тканевых и клеточных признаков.

Традиционно ЭД подразделяются на 3 степени. В зависимости от количества пораженных третей эпителия определяется соответствующая степень дисплазии. Низкая степень дисплазии характеризуется наличием клеточной атипии в нижней трети, при средней клеточная атипия распространяется на среднюю треть, а при высокой степени дисплазии атипические клетки располагаются в верхней трети эпителия. Рак in situ считается синонимом высокой степени дисплазии.

На практике часто сложно определить степень ЭД. Одни исследования показывают хорошую прогностическую ценность определения степени ЭД, а другие указывают на ее слабую связь с исходом. Более надежна оценка степени дисплазии после просмотра биопсии несколькими врачами-патологоанатомами. Для простоты диагностики некоторые авторы предлагают бинарную систему по аналогии с заболеваниями гортани, где выделяют низкий и высокий уровни ЭД. Однако такую систему стоит дополнительно изучить прежде, чем широко применять в отношении СОР.

В 4-е издание классификации ВОЗ добавлен недавно описанный тип ЭД, связанный с ВПЧ высокого риска, с характерным гистологическим строением, однако принятие такого типа ЭД требует исследования риска ее злокачественной трансформации. Данная ЭД захватывает всю толщу эпителия, отмечаются признаки апоптоза и карио- рексиса с выраженной окраской ядра и цитоплазмы на P16 и выявление ВПЧ высокого риска при гибридизации in situ [1].

Существует более 200 типов ВПЧ: высоким онкогенным риском обладают 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58, 59, 66 и 68-й. Известно, что онкогенез инициируется двумя белками, которые меняют ключевые сигнальные пути, подавляющие опухолевый рост: Е6, который связывает опухолевый белок-супрессор P53, и Е7, взаимодействующий с белками семейства ретинобластомы (pRb). Множественные поражения этих сигнальных путей приводят к геномной нестабильности и со временем — к злокачественной трансформации [8, 9].

Считается, что ВПЧ 16-го и 18-го типов — это независимые факторы риска развития ПР СОР. По данным литературы, ВПЧ 16-го типа приводит к ПР СОР в 14,9% случаев, а ВПЧ 18-го типа — в 5,9% [4]. ВОЗ считает ВПЧ 16-го типа одним из этиологических факторов, который только в 3% является причиной ПР СОР [1].

Наиболее частая локализация злокачественной опухоли при ВПЧ — корень языка и миндалины, так как эти зоны богаты лимфоидной тканью, которая более чувствительна к вирусу. В основном ПР ротоглотки встречается у мужчин, выявляют заболевание на поздней стадии, когда опухоль метастазировала в шейные лимфатические узлы [8].

Специалисты ВОЗ не рекомендуют использовать Р16 в качестве биомаркера для определения ВПЧ-статуса при ЭД и ПР СОР. Исследования показали, что треть случаев ПР СОР Р16-позитивны, вирусная ДНК определяется при ПЦР до 28% случаев. Однако при гибридизации in situ — более чувствительном методе определения ВПЧ высокого риска — только от 1 до 10% случаев были позитивны по этому маркеру. Поэтому при ориентировке на данный маркер количество ПР СОР, связанных с ВПЧ, будет преувеличено. Показано, что выживаемость пациентов при Р16- позитивных ПР СОР не отличается от таковой при Р16-негативных ПР [1].

ПР может развиться на любом участке СОР. Наиболее частыми локализациями является язык, дно полости рта и слизистая оболочка десны, на их долю приходится большинство всех ПР СОР. На 1-м месте по частоте возникновения находится ПР СОР языка и составляет более 50% случаев [10, 11]. Более половины случаев поражения языка приходится на его корень [12].

ПР небольшого размера может быть бессимптомным в отличие от крупных опухолей, которые сопровождаются такой симптоматикой, как дискомфорт, боль, снижение подвижности языка и раздражение при ношении зубных протезов. Макроскопическая картина может быть разно-образной, возможны белые, эритематозные, смешанные, нодулярные изменения на слизистой, а также язвы, края которых в большинстве случаев приподняты. Незаживающая язва является наиболее подозрительным признаком малигнизации, однако в недавних исследованиях показано, что этот признак отмечается менее чем в половине случаев ПР СОР. При раке нижней губы чаще всего образуются корки после актинического хейлита. При подозрении на ПР СОР также необходим осмотр шейных лимфатических узлов.

Макроскопически ПР — это плотная при пальпации опухоль с инфильтрирующим ростом, на разрезе имеет коричневый или белый цвет. При диагностике ПР СОР дополнительные исследования не могут заменить биопсию с последующим гистологическим исследованием. Тонкоигольную аспирационную биопсию имеет смысл использовать для определения метастазов в лимфатические узлы. В пунктате определяются лимфоидные клетки с прослойками и маленькими скоплениями опухолевых эпителиальных клеток с внутри- и внеклеточной кератинизацией, также возможны клетки воспалительной реакции и некротический детрит.

Большинство ПР СОР и языка имеет среднюю или высокую степень дифференцировки, низкодифференцированные ПР встречаются редко. Высокодифференцированные ПР характеризуются ячейками, тяжами и островками, состоящими из крупных клеток с розовой цитоплазмой, выраженными десмосомами и круглыми ядрами, которые могут не быть гиперхромными. Выявляются дискератоз и раковые «жемчужины». По мере развития в опухоли становятся более выраженными клеточный и ядерный полиморфизм, ядерная гиперхромазия и митозы (в том числе и атипические). Нет корреляции между степенью дифференцировки опухоли и прогнозом. В низкодифференцированных ПР признаки дифференцировки многослойного плоского эпителия минимальные или отсутствуют, поэтому для уточнения типа клеток необходимо ИГХ-исследование с подходящими для этих целей маркерами. Инфильтрирующий рост в высокодифференцированных опухолях представлен крупными участками, а в менее дифференцированных опухолях он может быть в виде пилообразных или пальцевидных выростов, маленьких островков или единичных опухолевых клеток, расположенных диффузно. В зоне инфильтрирующего роста вокруг островков опухолевых клеток отмечается воспалительная реакция в строме. В прилегающей слизистой оболочке часто отмечается ЭД на разных стадиях. Периневральная и лимфатическая инвазия чаще отмечается в низкодифференцированных опухолях.

Существует несколько гистологических вариантов ПР СОР:

‒ базалоидный рак — высокодифференцированный, чаще дает метастазы, в целом прогноз такой же, как при обычном ПР;

‒ железисто-плоскоклеточный рак — инфильтрирующая и агрессивная опухоль, часто метастазирует, прогноз хуже, чем при обычном ПР;

‒ веретеноклеточный рак — прогноз хуже, чем при обычном ПР, характерны рецидивы опухоли после лучевой терапии и вторая первичная опухоль;

‒ сarcinoma cuniculatum — высокодифференцированный рак, обычно локализован на слизистой оболочке в области надкостницы. Для этой опухоли характерен местнодеструирующий рост с образованием свищей и пазух, заполненных гноем. Эта опухоль рецидивирует, но не метастазирует;

‒ веррукозная карцинома — хорошо дифференцированная опухоль, не метастазирует, с неглубокой инвазией, растет экзофитно, атипия не выражена, имеет хороший прогноз, может прогрессировать в обычный инвазивный рак;

‒ лимфоэпителиальная карцинома, встречается редко, возникает на поздних стадиях, в 70% случаев связана с метастазами в регионарных лимфатических узлах и с вирусом Эпштейна—Барр;

‒ сосочковый (папиллярный) ПР может быть кератинизированного или некератинизированного типа, часто локализован на десне, прогноз лучше, чем при обычном ПР;

‒ акантолитический ПР — вариант поражения кожи, который может возникнуть на губах, акантолизис иногда проявляется аденоидными разрастаниями в низкодифференцированных ПР СОР [1].

В связи с тем что базалоидный и железисто-плоскоклеточный варианты ПР являются наиболее агрессивными, ниже приведена их более полная характеристика.

Базалоидный ПР — это редкая и агрессивная форма ПР СОР. Предполагается, что он развивается из тотипотентных клеток, способных к гетерогенной дифференцировке, локализованных в базальном слое эпителия, или из эпителия малых слюнных желез. Чаще всего опухоль развивается на корне языка и в дне полости рта. Гистологически она состоит из солидных эпителиальных структур базалоидного вида с признаками злокачественности. Встречаются различные виды роста этой опухоли: солидный лобулярный, криброзный, трабекулярный, ячеистый и гландулярный, или кистозный. Агрессивное течение этого заболевания может объясняться в некоторых случаях наличием отдаленных метастазов в печени и легких. Некоторые авторы считают, что прогноз при базалоидной форме ПР СОР хуже, чем при обычном варианте опухоли, 3-летняя выживаемость составляет 53%, а 5- летняя — 32% [13].

Железисто-плоскоклеточный рак — это агрессивная злокачественная эпителиальная опухоль, которая в СОР встречается редко. У мужчин это заболевание встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Прогноз плохой из-за высокой частоты метастазирования в шейные лимфатические узлы и гематогенного распространения, 5-летняя выживаемость составляет 13—50%. Гистологически железисто-плоскоклеточный рак состоит из компонентов плоскоклеточного рака и аденокарциномы. Несмотря на то что железисто-плоскоклеточный рак включен в название опухоли, такой вид рака рассматривают как редкий вариант ПР, а не как самостоятельную нозологию. Эти 2 компонента расположены очень близко друг к другу и хорошо различимы, возможны зоны, где они смешаны. Плоскоклеточный компонент идентичен обычному ПР и может иметь различную степень дифференцировки, железистый — тубулярную/протоковую структуру с муцином внутри протока или клеток, он обычно расположен глубоко, тогда как плоскоклеточный компонент находится поверхностно [14].

Большинство ПР СОР являются генетически изменчивыми. Возможны делеции в 3, 8, 9, 17-й хромосомах и дупликации в 3-й и 11-й. Эти изменения могут не иметь клинических проявлений, обосновывая феномен поля канцеризации. Гены, которые имеют значение в развитии ПР СОР (TP53, CDKN2A, PTEN, HRAS, PIC3CA), мутируют достаточно часто, это подтверждает их возможную роль в развитии этого заболевания. Нет достоверных данных в пользу того, что предрасположенность к ПР СОР передается по наследству. ПР СОР может быть симптомом синдрома Ли-Фраумени или анемии Фанкони.

Прогнозировать течение ПР СОР тяжело, так как это агрессивное заболевание, имеющее склонность к местной инвазии и раннему метастазированию в лимфатические узлы [1]. Наличие метастазов в шейных лимфатических узлах считается наиболее значимым прогностическим фактором при оценке 5-летней выживаемости пациентов с ПР СОР, которая у пациентов без метастазов в шейных лимфатических узлах составляет 75%. У пациентов с метастазами в 1, 2 или 3 лимфатических узлах и более 5-летняя выживаемость составляет 49, 30 и 13% соответственно [1]. Чаще всего ПР СОР метастазирует в регионарные лимфатические узлы, однако крайне редко возможны метастазы в миокарде [10], в позвонках (описано 2 случая метастазирования ПР языка в поясничные позвонки и 4 случая — в шейные).

Гематогенные метастазы ПР СОР чаще всего локализованы в легких [12]. Известно, что у пациентов, которых лечили на ранних стадиях ПР СОР (Т1-Т2N0) 2-летняя выживаемость составляет 85% при отсутствии метастазов в шейных лимфатических узлах и 20—30% при их наличии [16].

Степень дифференцировки опухоли мало коррелирует с клиническим исходом. Например, к гистологическим признакам, связанным с неблагоприятным прогнозом, относятся картина инвазивного роста, периневральная и лимфоваскулярная опухолевая инвазия, а также толщина опухоли более 4 мм [1]. Установлено, что глубина инвазии 4 мм и более является фактором, достоверно указывающим на возникновение местного рецидива [17, 18]. Для прогноза рецидивирования опухоли также более информативна гистологическая картина краев резецированного участка, чем самой опухоли. Дисплазия высокой степени тоже коррелирует с рецидивами опухоли [1].

У пациентов с ПР СОР 4 стадии, находящихся в браке, продолжительность жизни выше [7]. Пациентам (в 80%) с ПР СОР, выявленным на 1-й и 2-й стадиях, производят хирургическое лечение. Немало обсуждений посвящено тому, насколько широко и глубоко надо иссекать ткань вокруг опухоли. В соответствии с рекомендациями Королевского колледжа патологов Великобритании эти показатели составляют 5 мм [19]. Хирургическое лечение может привести к серьезным эстетическим и функциональным последствиям, которые значительно влияют на качество жизни. У пациентов после хирургического лечения возможны нарушения речи и глотания, ухудшение внешности, нарушение чувствительности или хроническая боль. Все это впоследствии может отрицательно сказаться на психическом состоянии пациента [1].

Таким образом, по сравнению с Третьим изданием Классификации ВОЗ опухолей головы и шеи от 2005 г. в 4-ю главу «Опухоли полости рта и тела языка» Четвертого издания внесены изменения. Наиболее значительным изменением является исключение из этой главы новообразований ротоглотки, которые выделены в отдельную, 5-ю главу «Опухоли орофарингеальной области (корень языка, миндалины)», где проводится разделение плоскоклеточного рака с положительной и отрицательной реакцией на ВПЧ. Показано, что у пациентов с ВПЧ-положительным ПР лучший прогноз заболевания, что подтверждает клиническое разграничение опухолей ротоглотки и СОР. Эти изменения отражают значительное влияние орофарингеальной карциномы и роли ВПЧ высокого риска в развитии злокачественных опухолей головы и шеи с момента выхода предыдущего издания. Наиболее существенные сокращения по количеству нозологий наблюдаются в разделах опухолей кроветворной ткани и опухолей слюнных желез, так как эта патология обсуждается в других главах.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.