Нейромышечные заболевания — это гетерогенная в клинико-генетическом аспекте группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессированием патологического процесса и приводящих к инвалидизации. Причиной являются генетически обусловленные дефекты метаболизма или структуры мышечной ткани, приводящие к атрофии мышц, разрастанию соединительной ткани и увеличению доли жировой ткани (псевдогипертрофии) [1]. Достигнуты успехи в выявлении причинных генов, дифференциации различных форм и расширении понимания патогенеза, при этом мышечная патология играет важную роль [2]. Наиболее распространенной является тяжелая форма миодистрофии Дюшенна — от 9,7 до 32,6 случая на 100 000 населения мужского пола [3]. Популяционная частота прогрессирующей мышечной дистрофии Эрба—Рота составляет 1,2—2,5 случая на 100 000 населения [4]. Частота встречаемости плечелопаточно-лицевой миодистрофии Ландузи—Дежерина составляет 2,9 случая на 100 000 населения [5]. Паравертебральным мышцам отводится важнейшая роль в поддержании физиологической формы позвоночника и развитии его патологических состояний [6]. Проводятся многочисленные электромиографические исследования [7], работы, уточняющие морфологические и функциональные изменения паравертебральных мышц у данной группы больных [8, 9]. Несмотря на почти вековую историю изучения миодистрофий, вопросы их патогенеза, достоверной диагностики и лечения остаются актуальными.

Цель исследования — патогистологическая характеристика паравертебральных мышц пациентов со сколиозом, обусловленным первичными прогрессирующими миодистрофиями.

Исследованы интраоперационные биоптаты мышц спины пациентов с первичными мышечными дистрофиями: 1) Х-сцепленная миодистрофия тяжелой формы тип Дюшенна (n=7); 2) аутосомно-рецессивная мышечная дистрофия, лопаточно-бедренный тип Эрба—Рота (n=2); 3) плечелопаточно-лицевая форма Ландузи—Дежерина (n=2). С целью проведения гистологического анализа мышц пациентов, оперированных по поводу сколиотической деформации, осуществляли эксцизионную биопсию паравертебральных мышц, прилежащих к области основной дуги искривления позвоночника. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине, после гистологической проводки заливали в парафин. Изготавливали срезы, используя микротом Bromma-2218 («LKB», Швеция), окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону, трихромным методом по Массону. Препараты исследовали посредством стереомикроскопа AxioScope. A1 и цифровой камеры AxioCam («Carl Zeiss MicroImaging GmbH», Германия).

В клинической картине пациентов преобладали вялый умеренный парапарез и прогрессирующий грудопоясничный сколиоз IV степени. В биопсийном материале мышц пациентов с болезнью Дюшенна выявлены гистологические признаки патологического процесса различной степени выраженности: от начальных стадий дегенерации мышечных волокон со светлым ореолом до фактического отсутствия волокон с замещением их на жировые и соединительнотканные конгломераты (рис. 1).

Миодистрофия Эрба—Рота также имеет злокачественное течение с дебютом в 3 года—6 лет. Основные ранние клинические признаки — это поражение мышц тазового или плечевого пояса, межлопаточной области с появлением крыловидных лопаток, осиной талии. При гистологическом исследовании мышц спины наблюдались преимущественно округлые профили миоцитов, отмечались волокна в состоянии необратимых контрактур III—IV степени (рис. 2, а),

В клинической картине пациентов с болезнью Ландузи—Дежерина атрофии локализуются в области мимической мускулатуры лица, лопаток, плеч. Гистологические картины паравертебральных мышц отличались разнообразием: от волокон в начальной стадии жировой дистрофии с ореолом и минимальными эндомизиальными прослойками до выраженного фиброза интерстициального пространства и иммунного воспаления (рис. 3, а).

Известно, что на ранних стадиях заболевания миодистрофии характеризуются неспецифическими дистрофическими изменениями, включая увеличение вариабельности диаметров мышечных волокон, очаги некроза и регенерации, гиалинизацию, увеличение числа внутренних ядер, расщепление волокон, воспалительные изменения, при тяжелом течении болезни обнаруживаются лишь единичные атрофичные мышечные волокна среди обширных разрастаний жировой и соединительной ткани [10, 11]. Что имело место в данном исследовании, так это обширные поля жировой дегенерации, внутренние ядра, картины миофагии. Как сказано в работе [12]: «выраженная атрофия и гипертрофия, может быть некроз и воспалительная реакция (в начале болезни). Обширные поля склероза, сохранение регенеративных процессов мышечной ткани. Липоматоз (форма Мерби). Выраженный фиброз (Роттауфа—Мортье—Бейера). Многочисленные вакуолизированные мышечные волокна (дистальная форма)». Иммуногистохимия используется для дифференциальной диагностики особенно рецессивных форм, где может быть обнаружено отсутствие или уменьшение экспрессии белка. Некоторые мышечные дистрофии вызваны дефектами генов, кодирующих сарколеммальные белки, другие вызваны дефектами белков ядерной мембраны или ферментов [1]. В центре по изучению нейромышечных болезней (Washington University) изучены ультраструктурные изменения мышц при болезни Дюшенна: в начале расширяется саркоплазматический ретикулум, межфибриллярные пространства, в которых увеличивается количество гликогена, появляются очаги деструкции миофибрилл, перемещаются ядра в центр волокна [9]. В поздней стадии болезни миофибриллы подвергаются фрагментации и дезорганизации, митохондрии набухшие, Т-система расширена. В финале мышечные волокна уплотняются, окружаются гиалиноподобным веществом, появляются макрофаги вокруг некротизированных волокон, множество липоцитов.

В проведенном исследовании наблюдались описанные выше финальные гистологические картины: макрофаги вокруг некротизированных волокон (миофагия), многочисленные липоциты, существенные площади жировой дистрофии, а также различные этапы преобразования мышечных волокон в жировые клетки. Наблюдавшиеся сосуды артериального русла с утолщенной средней оболочкой, вероятно, можно объяснить склеротизацией сосудистой стенки коллагеном типов I, III, IV, коллагеном p-N типов I, III и фибронектином. Так, по данным M. Foidart и соавт. [13], распределение коллагена I—IV типов и фибронектина в скелетных мышцах человека изучали с помощью иммунофлюоресценции с использованием очищенных антител к этим белкам. В нормальной мышце коллаген I и III типов, p-N коллаген I и III, фибронектин локализовались в эндомизии и перимизии. Коллаген IV типа был локализован в базальной мембране, коллагена II типа не было. При миодистрофии Дюшенна и дерматомиозите/полимиозите утолщение стенок артериальных сосудов в перимизии было связано с накоплением коллагена I и III типов, p-N коллагена I, III типов, фибронектина, а также коллагена IV типа. При заболеваниях не выявлено никакого специфического накопления коллагена, а заметно увеличенный фиброз эндо- и перимизия состоял из коллагена I и III типов, коллагена p-N I, III типов и фибронектина.

Нормальное функционирование поперечнополосатой мышцы определяется в первую очередь взаимодействием трансмембранных ионных потоков и состоянием ионных каналов. Установлены молекулярные механизмы повреждений, лежащие в основе наследственных нейромышечных дистрофий, обусловленных мутациями генов ионных каналов (канала хлорида, натриевого канала, кальциевых и несколько калиевых каналов) — каналопатии [14]. Современные исследования дают информацию о связи мутант-ионных каналов с функциональными дефектами, их влиянии на мышечную возбудимость, а также стратегических подходах к терапии мышечных дистрофий.

Для болезни Дюшенна характерны прогрессирующая дистрофия мышц, течение быстро прогрессирующее, контрактуры суставов, когнитивные нарушения в 70%, кардиопатии [3]. Причиной болезни Дюшенна является мутация в гене белка дистрофина, ранняя диагностика и лечение позволяют улучшить качество жизни пациентов. Назначается иммуноглобулин человека, в результате нарастает сила мышц, увеличивается переносимость физических нагрузок [15, 16]. При сравнении эффективности преднизолона и дефлазакорта у детей с мышечной дистрофией показано, что функция мышц при терапии преднизолоном была лучше, но масса тела этих детей возрастала в 3 раза [17].

Миодистрофия Эрба—Рота — конечностно-поясная мышечная дистрофия, начальными симптомами являются мышечная слабость, патологическая мышечная утомляемость при физической нагрузке, контрактуры суставов, нередко развиваются быстро прогрессирующие пневмонии [8]. Лечение симптоматическое и направлено на уменьшение скорости прогрессирования. Используют витамины группы B, витамин E, АТФ, экстракт алоэ, АТФ, тиоктовую кислоту, рибоксин, актовегин, важны массаж и ЛФК.

Болезнь Ландузи—Дежерина сопровождается повышением уровня креатинина и аминокислот в моче, недостаточностью фермента креатинфосфокиназы. В некоторых случаях осуществляется генетический анализ биопсийного материала в местах атрофии мышечных волокон, гистологическое исследование выявляет центральное расположение ядер и вакуолей, обрамленных патологической каймой, может наблюдаться повышение активности лактатдегидрогеназы, альдолазы и креатинкиназы [18]. Исследованиями на генетическом уровне выявлено, что патология обусловлена невозможностью слияния миобластов с предсуществующими мышечными волокнами на завершающих этапах регенерации [19]. Успех лечения болезни значительно зависит от человека: его образа жизни, характера питания, режима сна и отдыха. Этиологического лечения миодистрофии Ландузи—Дежерина не существует, остается рассчитывать на будущие генетические технологии и разработки в области молекулярной генетики.

При современных методах лечения врожденных мышечных дистрофий используют в основном поддерживающую терапию, тем не менее выявлены молекулярные механизмы патогенеза нескольких типов врожденных миодистрофий и показано, как эти механизмы могут быть использованы в терапии [20].

В результате исследования биопсийного материала пациентов с прогрессирующими мышечными дистрофиями выявлены патогистологические характеристики паравертебральных мышц. Профили мышечных волокон с утраченной полигональностью, повышенной вариативностью диаметров, центрально локализованными ядрами. Нередко встречаются волокна с признаками необратимых контрактур, миофагий, картины постепенного преобразования волокон в адипоциты, обширные поля жировой дистрофии, существенный фиброз интерстициального пространства, аксонопатия внутримышечных нервных проводников. Артериальные сосуды нередко с суженным просветом, массивной t. media, что объясняется склеротизацией средней оболочки, фиброзированием t. adventicia. И напротив, сосуды венозного звена полнокровные, тонкостенные, что предполагает их высокую проницаемость и, вероятно, может обусловливать геморрагии в межклеточном пространстве. Выявленные признаки весьма однотипны в представленных миодистрофиях. Однако миодистрофия Дюшенна является наиболее тяжелой патологией, при которой максимально выражены жировая дегенерация и склеротизация мышечной ткани, перимизиальных сосудов. Для решения данной проблемы необходима интеграция генетиков, биохимиков, молекулярных биологов, фармакологов, гистологов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г. Н.Ф., Н.С.М.

Сбор и обработка материала — Г. Н.Ф.

Статистическая обработка — Г. Н.Ф.

Написание текста — Г. Н.Ф.

Редактирование — Н.С.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Филимонова Г.Н. — https://orcid.org/0000-0002-8929-8784; e-mail: galnik.kurgan@yandex.ru

Мигалкин Н.С. — https://orcid.org/0000-0002 7502-5654