Милованов А.П.

Лаборатория патологии женской репродуктивной системы НИИ морфологии человека РАМН, Москва

Ожиганова И.Н.

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Эмбриохориальная недостаточность: анатомофизиологические предпосылки, обоснование, дефиниции и патогенетические механизмы

Журнал: Архив патологии. 2014;76(3): 4-8

Просмотров : 153

Загрузок : 17

Как цитировать

Милованов А. П., Ожиганова И. Н. Эмбриохориальная недостаточность: анатомофизиологические предпосылки, обоснование, дефиниции и патогенетические механизмы. Архив патологии. 2014;76(3):4-8.
Milovanov A P, Ozhiganova I N. Embryochorionic insufficiency: Anatomic and physiologic prerequisites, rationale, definitions and pathogenetic mechanisms. Arkhiv Patologii. 2014;76(3):4-8.

Авторы:

Милованов А.П.

Лаборатория патологии женской репродуктивной системы НИИ морфологии человека РАМН, Москва

Все авторы (2)

В последние годы пристальное внимание акушеров-гинекологов, репродуктологов и патологоанатомов привлекают самые ранние сроки беременности - эмбриональный период, от начала имплантации до конца 8-й недели после оплодотворения. Появились первые зарубежные [1, 2] и отечественные [3, 4] руководства по эмбриональной медицине, что обусловлено рядом объективных причин. Во-первых, наличие большого количества ранних потерь беременности, составляющих до 12-15% всех желанных беременностей, что реально снижает репродуктивный потенциал населения России. Во-вторых, относительные неудачи экстракорпорального оплодотворения, поскольку успешными становятся лишь 20-30% всех попыток. В-третьих, в акушерских клиниках появились современные эхо-сканеры, позволяющие визуализировать экстраэмбриональные структуры (хориальный и желточный мешки, экстраэмбриональный целом, амниальная полость, ранняя плацента и пуповина), которые вначале опережают в развитии эмбриона, но в конце III триместра некоторые из них редуцируются.

Однако эмбриональная медицина как отдельная отрасль здравоохранения в России только складывается и реализуется лишь в отдельных центрах. По аналогии с плацентарной недостаточностью III триместра многие авторы пытаются перенести ее патоморфологические критерии на патологию ранней плаценты. Это принципиальная ошибка, поскольку нельзя ограничиваться описанием изменений формирующихся ворсин. Следует тщательно анализировать также экстраэмбриональные структуры, маточно-плацентарную область (зона контакта так называемых якорных ворсин с эндометрием), а также париетальный эндометрий, т.е. все компоненты соскоба из полости матки после неразвивающейся беременности или раннего выкидыша.

Цель данного обзора - обозначить анатомо-физиологические предпосылки, обосновать рациональную терминологию патологии плаценты в III триместре и определить ее основные патофизиологические механизмы.

Анатомофизиологические предпосылки. На рубеже XX и XXІ веков взгляды на условия развития и микроокружение эмбриона человека подверглись существенному пересмотру. Если раньше считалось, что первые стадии развития эмбриона обеспечивались гистотрофным типом питания и по мере выявления материнских эритроцитов в лакунах плаценты начинался гемохориальный обмен, то сейчас доказано анаэробное развитие эмбриона и закладок основных его органов. В течение 4-7-й недели после оплодотворения эмбрион окружен амниотической жидкостью и соответствующей мембраной, которая переходит в желеобразный экстраэмбриональный целом и стенку хориального мешка с окружающими ворсинами, внедряющимися в децидуализированный эндометрий. Иными словами, эмбрион имеет специфическое микроокружение, которое никак нельзя сравнивать с плацентарным барьером капилляров ворсин более поздних сроков беременности.

Все экстраэмбриональные структуры непроницаемы для кислорода, а со стороны преформированных маточных спиральных артерий кровоток блокируется специальными цитотрофобластическими пробками, сквозь которые фильтруется плазма, но не проникают материнские эритроциты [5]. Следовательно, микроокружение эмбриона человека препятствует прямому попаданию кислорода и его опасных метаболитов в амниотическую жидкость. Прямые измерения парциального давления кислорода на 7-й неделе после оплодотворения показали, что в плаценте этот показатель составил около 20 мм вод.ст., а в окружающем материнском эндометрии он в 3 раза выше -

60 мм вод.ст. [6-8]. С помощью прицельной пункции амниотической полости, экстраэмбрионального целома, крови матери, а также субстрата ворсин и окружающего эндометрия перед медицинским абортом [4, 9-11] показано, что питание эмбриона осуществляется за счет временных и постоянных путей диффузии плацентарных и эндометриальных белков, факторов роста, гормонов, гликогена и других биоэнергетических субстанций. Последовательно формируются резервуары для белков и продуктов анаэробного обмена, вначале это экстраэмбриональный целом, затем его вытесняет быстро растущая амниотическая полость. Указанная строгая очередность перестройки экстраэмбриональных структур и диффузионных потоков обеспечивает адекватность обменных процессов у эмбриона, когда еще нет стабильной маточно-плацентарной циркуляции крови.

Только с 9-10-й недели после оплодотворения постепенно исчезают трофобластические пробки, появляется и заметно увеличивается приток артериальной крови из зияющих устьев спиральных артерий в межворсинчатое пространство почти сформированной плаценты. Материнская кровь омывает эпителиальный покров ворсин с множественными микроворсинами (щеточная кайма) и начинается постоянный, более эффективный гемохориальный обмен через плацентарный барьер кислорода, углекислого газа, аминокислот, глюкозы, микроэлементов и других необходимых плоду биопродуктов. Столь сложный генетически детерминированный переход от диффузионного, анаэробного к гемохориальному типу обмена может сопровождаться разнообразными нарушениями в отдельных компонентах складывающейся репродуктивной системы мать-экстраэмбриональные структуры-эмбрион, что часто приводит к недостаточности плаценты и ранней потере беременности.

Дефиниции. В патологической анатомии для обозначения патологических изменений плаценты в III триместре используются различные термины, например «первичная плацентарная недостаточность», предложенный М.Ф. Федоровой и Е.П. Калашниковой [12]; она развивается до 16-й недели и связана с нарушениями процессов имплантации, плацентации и эмбриогенеза. В дальнейшем были использованы другие обозначения, такие как «ранняя эмбриоплацентарная недостаточность» [13], «первичная гипо- и гиперпластическая недостаточность» [14]. Если следовать эмбриологическим канонам и учитывать огромный массив знаний по эмбриологии человека, то более оптимальным термином является «эмбриохориальная недостаточность» (ЭХН), поскольку эмбрион (греч.) - это продукт зачатия до конца 8-й недели после оплодотворения, а хорион - наружная оболочка эмбриона с окружающими ворсинами [15] . Хорион подразделяется на гладкий, обращенный в сторону просвета матки, и ветвистый, расположенный на противоположном полюсе мешка, с более длинными и многочисленными генерациями ворсин (ранняя плацента). В конце III триместра завершается процесс плацентации: из ветвистого хориона формируется 12-15 примитивных котиледонов с хориальной пластиной, отходящими опорными ворсинами с множественными ветвями, возникших под влиянием первой волны цитотрофобластической инвазии, открываются устья спиральных артерий. Теперь следует остановиться на основных патогенетических механизмах ЭХН, которые необходимо учитывать при диагностике.

Структурная несостоятельность эндометрия реализуется либо рано, во время «окна имплантации» (20-24-й день нормального цикла) в маточном эпителии, либо в течение первых недель гестации при дефиците прогестерона или его рецепторов, когда возникает незавершенная децидуализация стромальных клеток эндометрия. Выявляются рыхлые поля предецидуальных клеток, характерных для поздней секреторной фазы цикла (см. рисунок, а).

Рисунок 1. Основные морфологические эквиваленты эмбриохориальной недостаточности. а - слабая децидуализация стромы с преобладанием предецидуальных клеток под маточным эпителием. Окраска гематоксилином и эозином. ×400.
Уменьшение числа дифференцированных децидуальных клеток сопровождается резким снижением продукции эндометриальных белков (инсулиноподобные факторы роста - IGF1 и IGF2, IGFBP-1), а также продуцента эпителиоцитов желез гликоделина (АМГФ) - мощного иммуносупрессора, необходимого для развития эмбриона [4].

Дисхроноз развития экстраэмбриональных структур в виде поверхностного погружения бластоцисты с последующей ее ранней элиминацией - «менструальный аборт», а также отсутствие желточного мешка, дефекты развития хориального мешка, анэмбриония. Главный итог - ранняя остановка развития плаценты, без надлежащей васкуляризации ворсин с блоком на этапе васкулогенеза (см. рисунок, б),

Рисунок 1. Основные морфологические эквиваленты эмбриохориальной недостаточности. б - очаги васкулогенеза в ворсинах при неразвивающейся беременности на 8-й неделе после оплодотворения. Иммуномаркер CD34. ×100.
что приводит к задержке развития плацентарно-эмбрионального кровотока, формирования сердца эмбриона и к остановке его сердцебиений, констатированных при УЗИ.

Недостаточность цитотрофобластической инвазии, которая условно подразделяется на начальную и первую волны. Первичные ворсины, состоящие из цитотрофобласта и синцитиальных комплексов, составляют трофобластический щит, разрушающий эндометриальные железы с излитием их секрета в строму эндометрия; тем самым облегчается погружение бластоцисты вглубь эндометрия и осуществляется диффузионный тип питания эмбриона. Первая волна цитотрофобластической инвазии ориентирована уже на спиральные артерии, которые подвергаются гестационной перестройке за счет протеолиза гладкомышечной оболочки и эластических мембран и замещения их фибриноидом [16]. Столь же важным элементом является формирование трофобластических пробок, закрывающих расширенный просвет спиральных артерий. Если образуются неполные пробки, то материнская артериальная кровь проникает в межворсинчатое пространство, неся с собой опасные радикалы кислорода (см. далее).

Нестыковка гемодинамических связей капилляров ворсин плаценты через пуповину с кровеносной системой эмбриона. В соответствии с генетической программой васкуло- и ангиогенез осуществляются в строгой последовательности: первая локализация (16-17-й день после оплодотворения) - васкулогенез и эритропоэз в стенке желточного мешка; вторая (18-19-й день) - в тканях эмбриона; два эти вначале изолированные сегменты затем объединяются в общий желточно-эмбриональный кровоток. И, наконец, третья локализация васкулогенеза (20-22-й день) - в мезенхиме стенки хориального мешка и строме вторичных ворсин в виде изолированных островков ангиобластов и тяжей. Далее начинается самый сложный процесс соединения желточно-эмбрионального кровотока через короткую пуповинную ножку с общей капиллярной сетью стенки хориального мешка и ворсин. Первый, нитевидный плацентарно-пуповинно-эмбриональный кровоток фиксируется в конце 7-й недели, когда в капиллярах ворсин появляются эритроциты, образующиеся в очагах кроветворения печени эмбриона. Любая нестыковка вышеперечисленных данных, вначале изолированных сосудистых сегментов приводит к гибели эмбриона (или неразвивающейся беременности).

Гемореологические нарушения - образование ретрохориальной гематомы, обусловленное возрастающим притоком материнской крови к эпителиальному покрову ворсин и отставанием формирования противосвертывающей системы в микроворсинах синцитиотрофобласта, т.е. в щеточной кайме, что сопровождается снижением (см. рисунок, в),

Рисунок 1. Основные морфологические эквиваленты эмбриохориальной недостаточности. в - мозаичность иммуноэкспрессии PLAP в зоне ретрохориальной гематомы, ×100.
отсутствием или локальной гиперэкспрессией плацентарной щелочной фосфатазы [17]. Меняются условия местного гемостаза с возникновением гиперкоагуляции материнской крови и способностью к тромбообразованию, что особенно характерно для антифосфолипидного синдрома [18]. При этом нарушается и гормональная функция синцитиотрофобласта; в зоне гематомы снижается иммуноэкспрессия β-hGC-хорионического гонадотропина человека (см. рисунок, г).
Рисунок 1. Основные морфологические эквиваленты эмбриохориальной недостаточности. г - слабая иммуноэкспрессия антител против β-ХГЧ в зоне ретрохориальной гематомы, ×100.
Следует помнить и о возможной роли полиморфизма генов свертывающей системы крови [19].

Воспалительная местная реакция (эндометрит) нарушает оптимальное соотношение провоспалительных (Th1) и противовоспалительных (Th2) цитокинов в месте имплантации. Преобладание провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β и др.) приводит к феномену эмбриотоксичности, активизирует апоптоз инвазирующего цитотрофобласта. Это хорошо видно с помощью иммуномаркера цитокератина-8 (С8). Интерстициальный цитотрофобласт из основания якорной ворсины (см. рисунок, д)

Рисунок 1. Основные морфологические эквиваленты эмбриохориальной недостаточности. д - неразвивающаяся беременность - основание якорной ворсины с отсутствием инвазии цитотрофобласта в зону воспаления (иммуномаркер цитокератин-8).
не проникает в зону воспаления, что ведет к элиминации продукта зачатия. Для развития физиологической беременности ключевую роль играют противовоспалительные цитокины (TGF-β, IL-4, 10), которые предупреждают агрессию материнских лимфоцитов и макрофагов, направленную на эмбрион и экстраэмбриональные структуры. Важен практический вывод: даже умеренный острый, персистирующий или хронический эндометрит «сдерживает» цитотрофобластическую инвазию и приводит к ранней потере беременности, чаще всего в виде спонтанного аборта.

Оксидативный стресс возникает в результате преждевременного (на 5, 6 и 7-й неделе после оплодотворения) и чрезмерного притока артериальной материнской крови в раннюю плаценту из-за неполной блокады трофобластическими пробками просветов маточно-плацентарных артерий (см. рисунок, е).

Рисунок 1. Основные морфологические эквиваленты эмбриохориальной недостаточности. е - неразвивающаяся беременность - неполная цитотрофобластическая пробка и материнские эритроциты в просвете спиральной артерии. Окраска гематоксилином и эозином. ×200.
В межворсинчатое пространство проникают токсические метаболиты кислорода, вызывающие структурные повреждения синцитиотрофобласта - основного продуцента плацентарных гормонов и белков. В экстремальных условиях гипероксии появляются вакуолизация цитоплазмы, урежение и укорочение микроворсинок синцитиотрофобласта, дезорганизация его митохондрий и гибель эмбриона [20].

Вторичные изменения вызваны тем, что после гибели эмбриона ранняя плацента некоторое время существует обособленно, что объясняет появление выраженного отека, мелкодисперсной трансформации, гиалиноза и даже склероза или кальцификации стромы ворсин [21]. Эти изменения ворсин в материале соскоба из полости матки трудно дифференцировать с картиной инволюции ворсин, бывших ранее в составе гладкого хориона.

Компенсаторные реакции возможны даже в столь ранние сроки беременности. Микроокружение эмбриона, в частности ворсины плаценты, способны нейтрализовать неблагоприятные внутренние и внешние воздействия. Так, в их строме одновременно с васкулогенезом появляются плацентарные макрофаги (клетки Кащенко-Гофбауэра), а также первые эритроциты - эритробласты, обладающие в несколько раз большим сродством к кислороду и способностью передавать его в ткани эмбриона. По мере развития ангиогенеза наблюдается приближение капиллярной сети к эпителию ворсин, что облегчает диффузионные процессы в этом гестационном периоде. Существуют и другие компенсаторные реакции для сохранения микроокружения эмбриона, которые еще предстоит исследовать.

Заключение

Важным в теоретическом и практическом отношении разделом эмбриональной медицины является эмбриохориальная недостаточность (ЭХН), определяемая как сочетанная патологическая реакция экстраэмбриональных структур и эмбриона в ответ на различные экзо- и эндогенные нарушения материнского организма и приводящая к ранним потерям беременности. ЭХН реализуется при ранних менструальных абортах, спонтанных выкидышах и неразвивающейся беременности в течение I триместра. Вследствие опережающего роста экстраэмбриональных структур (хориальный и желточный мешки, целомическая и амниотическая мембраны), составляющих вместе с децидуализированным близлежащим эндометрием микроокружение эмбриона человека, а также наличия разнонаправленных диффузионных потоков эндометриальных и плацентарных белков в анаэробных условиях ЭХН существенно отличается в структурном отношении от хронической плацентарной недостаточности II и III триместров. Для разработки патоморфологических критериев ЭХН необходимы четкие корреляции с прижизненной УЗИ-картиной экстраэмбриональных структур, чтобы совместить целостную эхо-анатомию хориального и желточного мешков, желточно-эмбрионального и пуповинного кровообращения, а также межворсинчатого кровотока с морфологией разрозненного соскоба из полости матки. Только такой комплексный подход позволит точнее определить перспективные направления для целенаправленной клинико-лабораторной диагностики семейных пар и осуществить индивидуальную предгравидарную подготовку женщин к следующей полноценной беременности. Реальное сокращение ранних потерь желанных беременностей - это конкретный шаг к восстановлению репродуктивного потенциала населения России.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail