Неходжкинские лимфомы характеризуются молекулярно-генетическим и морфологическим разнообразием. В частности, при агрессивных лимфомах и прогрессировании индолентных лимфом приблизительно у 40% больных наблюдается несоответствие гистологического и цитологического строения в лимфатических узлах (ЛУ) и костном мозге. При прогрессировании лимфом в ряде случаев происходит изменение их нозологических форм. Трансформация хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) в лимфому высокой степени злокачественности получило название синдром Рихтера (СР), который наблюдался в лаборатории иммуногистохимии РНЦРХТ.
В лабораторию поступил парафиновый блок пахового ЛУ больной 62 лет с диагнозом ХЛЛ из другого лечебного учреждения. По макроскопическому описанию ЛУ размером 6×3,5×2 см, на разрезе серо-розовый, тусклый, с очаговыми кровоизлияниями. При микроскопическом исследовании выявлена полностью стертая гистологическая структура ЛУ, состоявшего из диффузно расположенных крупных клеток с умеренно развитой цитоплазмой и большим округло-овальным ядром с мелкоглыбчатым хроматином, содержащим 1—3 крупных базофильных ядрышка (см.рисунок, а).
Опухолевые клетки ЛУ имели выраженную экспрессию CD20 (см. рисунок, б), Bcl2, Mum1, СD23, умеренную экспрессию Bcl6, CD5 (см. рисунок, в), при отсутствии CD10, СD3, CD30, ALK, индекс Ki-67 ͌80% (см. рисунок, г). Морфологические и иммунофенотипические признаки соответствовали диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме с высокой пролиферативной активностью.
Через 6 сут на исследование поступил парафиновый блок трепанобиоптата костного мозга, в котором наблюдалась гиперклеточность за счет резко выраженной интерстициальной инфильтрации (до 70% площади трепанобиоптата) мелкими лимфоидными клетками со скудной цитоплазмой и маленьким округло-овальным ядром с плотным гомогенным хроматином и незаметным ядрышком (см. рисунок, д). Иммуногистохимическое фенотипирование опухолевой инфильтрации выявило сильную экспрессию CD20, CD5, СD23 (см. рисунок, е—з), Bcl2, при негативных — СD3, Bcl6, циклин D1, Ki-67 ͌10%. Морфологические и иммунофенотипические признаки в костном мозге указывали на лимфому из малых лимфоцитов, существовавшую у больной, по данным анамнеза, в течение 2 лет. Коэкспрессия опухолевыми клетками ЛУ CD5+, СD23+ косвенно свидетельствует об иммунофенотипическом сходстве с малыми лимфоцитами опухоли костного мозга. По совокупности морфологических материалов и данных анамнеза поставлен диагноз СР.
СР впервые описан в 1928 г. М.Н. Рихтером, наблюдавшим за пациентом с быстрой фатальной генерализованной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией, развившейся на фоне ХЛЛ. Лейкемические клетки были представлены лимфоцитами малого размера и большим количеством опухолевых клеток — полиморфными «эндотелиальными клетками», в несколько раз превышавшими по размеру лимфоцит с обильной базофильной цитоплазмой, четкими ядрами и несколькими отчетливыми ядрышками [1]. В 1964 г. P. Lortholary и соавт. [2] предложили термин СД для гистологического описания прогрессирования ХЛЛ в «злокачественную ретикулопатию» терминальной стадии. СР встречается в 2,2—8% случаев ХЛЛ [3, 4]. Однако D. Rossi и G. Gaidano [5], наблюдавшие СР более чем у 15% больных с 10-летним течением ХЛЛ, считают диагностику заниженной вследствие отсутствия стандартной практики повторных биопсий при ХЛЛ/ЛМЛ даже при значительном увеличении ЛУ, в отличие от принятой, например, при фолликулярных лимфомах.
Трансформация ХЛЛ/ЛМЛ в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКБКЛ) является классическим вариантом СР. В редких случаях наблюдается трансформация в лимфому Ходжкина, крайне редко — в B-лимфобластную лимфому/острый лейкоз, Т-клеточную периферическую лимфому. Сроки развития СР с момента постановки диагноза ХЛЛ/ЛМЛ составляют 1—66 мес (в среднем — 22—23 мес). В некоторых случаях диагностика СР может совпадать с выявлением ХЛЛ/ЛМЛ. У наблюдаемой нами больной СР развился через 26 мес после диагностирования ХЛЛ. Средний возраст больных — 70 лет, соотношение мужчин и женщин — 2,5:1. Клональная связь с ХЛЛ/ЛМЛ выявляется в 80% случаев [3, 5, 6].
К молекулярно-генетическим факторам риска развития СР относят экспрессию СD38 (в частности, наличие G-аллеля, вариант генетического полиморфизма), отсутствие делеции 13q14, экспрессию В-клеточным рецептором опухолевого клона гена IGHV4-39. Клиническим фактором риска развития СР может служить увеличение ЛУ более 3 см. Некоторые исследователи считают, что частота СР увеличивается в зависимости от количества проведенных курсов лечения. Таким образом, факторы риска развития СР отличаются от факторов риска прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ без трансформации, что свидетельствует об обособленности СР от других вариантов прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ [3—5, 7, 8].
По данным анамнеза, у нашей больной на момент диагностирования ХЛЛ I—II стадии (Rai) выявлены гиперлейкоцитоз (95·109/л), лимфоцитоз (89%; 84,5·109/л), анемия легкой степени, тромбоциты в норме. Периферические ЛУ плотноэластической консистенции, не спаянные с окружающими тканями, безболезненные: подчелюстные, шейные, подмышечные размером до 1,0—1,5 см, в левой паховой области — ЛУ размером 2,5×1,0 см. По данным компьютерной томографии, имеются признаки лимфаденопатии грудной полости и забрюшинного пространства. Морфологические исследования ЛУ и костного мозга не выполнялись. На фоне монотерапии циклофосфаном (400 мг/сут через день) с последующим лечением лейкераном (2 мг/сут) лейкоцитоз стабилизировался на уровне (20—40)·109/л. Через 2 года «спокойного» течения ХЛЛ в левой паховой области обнаружен плотный конгломерат ЛУ размером до 12×(6—7) см, малоподвижный, малочувствительный, без местных признаков воспаления. Симптомы опухолевой интоксикации отсутствуют. Лейкоцитоз — 22·109/л, лимфоцитоз — 86% (18,6·109/л), анемия легкой степени, выраженная тромбоцитопения (19·109/л). По данным миелограммы, лимфоциты составляют 75,6% клеточного пунктата, встречаются атипичные формы.
Согласно современным представлениям, больным ХЛЛ/ЛМЛ при клиническом подозрении на СР должна быть выполнена биопсия наиболее пораженного очага. Подозрение на развитие СР возникает при увеличении ЛУ 5 см и более, удвоения размеров ЛУ в течение 3 мес, появления подозрительных экстранодальных очагов, В-симптомов (ночные поты, снижение массы тела, лихорадка), значительного увеличения уровня лактатдегидрогеназы, развития цитопении. У нашей больной наблюдалось увеличение ЛУ более 5 см и тромбоцитопения. Патологическая трансформация чаще возникает в ЛУ и/или костном мозге, селезенке, но иногда обнаруживается экстранодально в желудочно-кишечном тракте, коже, яичках, печени, миндалине, центральной нервной системе, легких. Морфологически наиболее часто встречается центробластный вариант, реже — иммунобластный вариант, но чаще, чем de novo ДКБКЛ. При трансформации ХЛЛ в ДКБКЛ антигены СD5 и CD23 могут экспрессироваться слабо или отсутствовать [4, 5]. В представленном случае эти антигены были сохранны. Индекс пролиферации Ki-67 при СР высокий, что наблюдалось у нашей больной (Ki-67 ͌80%).
Больные с СР хуже отвечают на лечение, чем при de novo ДКБКЛ, прогноз обычно неблагоприятный. Медиана выживаемости составляет 5—8 мес, но, по отдельным данным, продолжительность жизни варьирует от нескольких недель до 15 лет. Индивидуальный риск смерти пациента зависит от 5 неблагоприятных факторов, объединенных в прогностическую модель СР: соматический статус по шкале Зуброда более 1, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, тромбоциты не выше 100·109/л, размер опухоли 5 см и более, наличие более двух предшествующих линий терапии. Эти факторы несколько отличаются от составляющих международный прогностический индекс, используемый при de novo ДКБКЛ [5, 9]. По-видимому, СР, морфологически и иммуногистохимически подобный ДКБКЛ, и de novo ДКБКЛ являются различными по характеру течения и прогнозу заболеваниями.