Двораковская И.В.

Лаборатория патоморфологии НИИ пульмонологии

Ариэль Б.М.

СПб ГБУЗ "Городское патологоанатомическое бюро"

Орлов А.Н.

Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии

Качан Л.В.

НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И.П. Павлова

Зернисто-клеточная опухоль дыхательных путей

Журнал: Архив патологии. 2013;75(3): 34-39

Просмотров : 212

Загрузок : 6

Как цитировать

Двораковская И. В., Ариэль Б. М., Орлов А. Н., Качан Л. В. Зернисто-клеточная опухоль дыхательных путей. Архив патологии. 2013;75(3):34-39.
Dvorakovskaia I V, Ariél' B M, Orlov A N, Kachan L V. Airway granular cell tumor. Arkhiv Patologii. 2013;75(3):34-39.

Авторы:

Двораковская И.В.

Лаборатория патоморфологии НИИ пульмонологии

Все авторы (4)

Зернисто-клеточные опухоли (ЗКО) составляют, согласно определению (ICD-O code 9580/O), группу новообразований различной этиологии с многообразными клиническими проявлениями в зависимости от их локализации [1, 2]. Они встречаются в основном в области головы и шеи (70%), в том числе в толще языка (30%), у лиц 30—50 лет (у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин). Описаны также случаи возникновения данных образований в детском возрасте. Среди всех доброкачественных опухолей ЗКО составляет 6—10% [3, 4].

Цитологические особенности этих опухолей привлекли к себе внимание А.И. Абрикосова [5, 6], которому, по единодушному признанию отечественных и зарубежных авторов, принадлежит абсолютный приоритет в их описании. ЗКО встречаются также в коже и подкожной клетчатке молочных желез, верхних и нижних конечностей и во многих внутренних органах, чаще всего дыхательной системы, таких как гортань, трахея и бронхи [7—10], и пищеварительной системы (в пищеводе, толстой кишке) [11, 12].

ЗКО — большей частью одиночные опухоли: лишь в 10% наблюдений отмечаются множественные узлы в коже и внутренних органах.

За редкими исключениями ЗКО принадлежат к доброкачественным новообразованиям. Их клиническая картина обусловлена локализацией во внутренних органах, тогда как медленный рост в коже и подкожной клетчатке в виде плотного узла диаметром 0,3—3 см является, как правило, бессимптомным.

Микроскопическая структура ЗКО настолько характерна, что делает диагностику простой и надежной [13—15]. Опухоль состоит из отдельных гнезд, лент и пучков крупных клеток многоугольной формы с мелкоячеистой ацидофильной цитоплазмой, в которой имеются многочисленные ацидофильные зерна и глыбки. При тройной окраске по Массону одни зерна окрашиваются в розовый цвет, другие — в бледно-голубой, третьи — в розовато-лиловый [12, 16]. Эти гранулы ШИК-позитивны, окрашиваются альциановым синим, не расщепляются амилазой и соответствуют лизосомам. Наряду с нежными эозинофильными зернами встречается и более грубая зернистость — ярко-эозинофильная. Ее элементы окружены светлым ореолом и рассматриваются как остатки «гигантских лизосом» [17].

Бóльшая часть объема клеток ЗКО занята цитоплазмой. Ядра клеток сравнительно мелкие, округлые, овальные или неправильной формы, гиперхромные. В узких полосках опухолевой ткани они располагаются в средней части клетки, по ее оси, а в крупных гнездах и пучках разбросаны в разных местах. На поперечных срезах таких структур в одной клетке встречается до 4—5 ядер.

Ядерная атипия для ЗКО не характерна. Митозы встречаются крайне редко.

Необычный вид часто приобретает эпителий, покрывающий ЗКО: здесь отмечаются метаплазия и псевдоэпителиоматозная гиперплазия, выраженная в таком масштабе, что при поверхностном осмотре создается впечатление о высокодифференцированном плоскоклеточном раке. Развитие такой гиперплазии связывают с экспрессией факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста α (TGF-α) [18].

Между зернистыми клетками, составляющими основную массу опухолевой ткани, располагаются фибробласты и своеобразные гистиоциты треугольной формы с грубозернистой эозинофильной цитоплазмой, которые встречаются в литературе под названием «угловатые тельца».

При иммуногистохимическом исследовании определяется дифференцировка клеток ЗКО в двух направлениях — нейрогенном и гистиоцитарном. Как у клеток нейрогенной природы, в них обнаруживается экспрессия протеина S-100, PGP 9,5, нейроспецифической енолазы, NGFR, кальретинина, белков миелиновых оболочек, Р2-Р0, антигенов лейкоцитов CD57 (NK-клетки, часть Т-лимфоцитов). Как у клеток гистиоцитарной природы, в них обнаруживается экспрессия CD68 и α1-антитрипсина. Кроме того, описана экспрессия в опухолевых клетках виментина, в то время как реакции на нейрофиламенты и кислый глиальный фибриллярный протеин (GFAP) отрицательные [19, 20].

При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме опухолевых клеток определяются ограниченные мембранами осмиофильные гранулы разной величины и формы. Так, в составе наиболее крупных гранул имеются пластинчатые структуры, а мелкие зернисты на всем протяжении. Во всех гранулах содержатся фрагменты разрушенных клеток, миелиновые фигуры, митохондрии, аксоноподобные структуры, крупные пузырьки [21—23].

Анализ хромосомного набора в клетках ЗКО, проведенный в единичных случаях, обнаружил диплоидию или гиперплоидию в доброкачественных вариантах и анеуплоидию — в злокачественном варианте.

Хотя ЗКО являются доброкачественными, после оперативного удаления они часто рецидивируют.

Злокачественные ЗКО встречаются редко (менее чем в 2% от общего числа ЗКО) и в основном на конечностях (например, на бедре), а не в области головы и шеи, как доброкачественные ЗКО. Они отличаются быстрым ростом с обширной локальной деструкцией, часто изъязвляются и широко метастазируют. Их иммунофенотип тот же, что и иммунофенотип доброкачественных ЗКО [24—27].

Различают два типа злокачественных ЗКО:

1) при котором отсутствуют резко выраженные гистологические признаки злокачественности (атипия, число митозов не более 2 на 10 полей зрения при большом увеличении), а имеются явные клинические признаки злокачественности, такие как большой размер, быстрый деструктивный рост, изъязвление. При микроскопическом исследовании таких опухолей обнаруживаются некрозы, инвазия в лимфатические сосуды, обилие клеток веретеновидной формы, пузырьковидные ядра клеток с крупными ядрышками;

2) с явными гистологическими признаками злокачественности как в первичном узле, так и в метастазах опухоли. С помощью маркеров пролиферации Ki-67 в опухоли обнаруживается большое число меченых клеток. Кроме того, резко выражена экспрессия р53.

Злокачественные ЗКО рецидивируют многократно еще до начала метастазирования. Метастазы появляются в течение первых двух лет. Прогноз при этом плохой: 60% больных погибают в течение 3 лет.

Ряд вопросов возникает при дифференциальной диагностике ЗКО. Кроме оценки степени агрессивности опухоли и сути псевдоэпителиоматозной гиперплазии, в ряде случаев возникает необходимость различать ЗКО, метастазы рака молочной железы [28] и злокачественную меланому кожи [29, 30]. Проводится также дифференциальная диагностика между ЗКО и опухолями нервной системы, например такими как неврилеммома, малакоплакия, онкоцитарный карциноид, онкоцитома [31—33].

Определенные диагностические трудности возникают и в тех случаях, когда имеется сочетание ЗКО с другими опухолями. В литературе описаны сочетания ЗКО с метастазирующей герминогенной опухолью яичка [1], раком молочной железы [34], лимфомой Ходжкина [35].

R. Cutlan и M. Eltorky [36] описали сочетание ЗКО и рака бронха. Такую возможность необходимо учитывать при оценке биологической сущности псевдоэпителиоматозной гиперплазии.

Мы наблюдали 13 пациентов с доброкачественными ЗКО верхних дыхательных путей. Возраст больных варьировал от 9 до 58 лет. Преобладали женщины (7 наблюдений). В 10 случаях опухоли локализовались в бронхах, в 2 — в трахее, в 1 — в гортани. В 1 случае наблюдался мультицентрический рост, в 2 — рецидивы. Так, у больной 9 лет при локализации опухоли в гортани рецидив наблюдался через 1 год после удаления первичного узла, у больной 47 лет опухоль 6-го правого сегментарного бронха рецидивировала через 2 года после удаления первичного узла.

Клинические симптомы опухоли зависели от ее локализации и размера. Наиболее часто больные жаловались на одышку и приступы удушья, которые расценивались как бронхиальная астма, а также на сухой кашель; при обтурации просвета бронха развивалась пневмония. В 2 случаях больные не предъявляли никаких жалоб, а опухоль была обнаружена при профилактическом осмотре.

На рентгенограммах в легочном поле имелась гомогенная тень округлой или овальной формы с четким наружным контуром, суживавшая просвет трахеи или бронха. В 2 случаях отмечалась гиповентиляция легочной ткани дистальнее образования, у 1 больного — ателектаз нижней доли.

При бронхоскопическом исследовании обнаруживался, как правило, эндобронхиальный рост опухоли на неизмененной слизистой оболочке или на фоне ее гиперемии с инфильтрацией стенки бронха. Опухоль имела вид полипа с гладкой поверхностью на широком основании или плоской бляшки и состояла из мягкой, рыхлой ткани желтовато-розового или серого цвета разных оттенков. Слизистая оболочка над опухолью была интактна или локально изъязвлена и кровоточила. Некоторые опухоли располагались в толще стенки бронха. В 1 случае на поверхности новообразования имелись некротические массы. У 2 больных отмечалось частичное нарушение проходимости бронха или трахеи.

На основании результатов рентгенологического исследования и бронхоскопии в 8 наблюдениях было диагностировано доброкачественное новообразование, у 5 больных — рак бронха.

У 10 больных опухоль была удалена эндоскопически, в 3 случаях выполнена лобэктомия.

Биопсийный и операционный материал подвергался гистологическому и иммуногистохимическому исследованию после фиксации в 10% нейтральном формалине, проводки в спиртах восходящей концентрации и заливки в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по ван Гизону. Кроме того, в ряде случаев проводились окраска суданом III, альциановым синим, ШИК-реакция и иммуногистохимическое исследование с антителами к протеину S-100, виментину, нейроспецифической енолазе. Пролиферативную активность опухолевых клеток оценивали с помощью маркера Ki-67.

Результаты микроскопического исследования свидетельствовали о том, что опухоль состоит из крупных полигональных или удлиненных клеток с бледно-эозинофильной зернистой цитоплазмой с мелкими эксцентрично расположенными ядрами. Опухолевые клетки инфильтрировали стенку и располагались между железами подслизистой оболочки, иногда вблизи хрящевых пластинок. В некоторых случаях обнаруживалась плоскоклеточная метаплазия мерцательного эпителия в месте расположения опухоли типа псевдоэпителиоматозной гиперплазии. Зерна в цитоплазме опухолевых клеток окрашивались альциановым синим, были ШИК-позитивными. Иммуногистохимическое исследование с антителами к протеину S-100, виментину и нейроспецифической енолазе выявило позитивное окрашивание цитоплазмы и ядер клеток диффузного характера. Пролиферативная активность опухолевых клеток была крайне низкой (менее 1% меченых клеток по Ki-67 индексу). Фигуры митозов не определялись.

Приводим результаты собственного наблюдения рецидивирующей ЗКО.

Больной Л., 47 лет, 01.02.2006 при биопсии в НИИ пульмонологии был поставлен гистологический диагноз ЗКО и выполнена лазерная фотодеструкция опухоли. При компьютерной томографии с последующим пересмотром изображения в условиях высокого разрешения на серии контрольных снимков грудной полости до ноября 2007 г. очаговые или полостные изменения не определялись. 10.12.2007 больная поступила в НИИ пульмонологии ГМУ им. И.П. Павлова с жалобами на постоянный кашель и субфебрилитет (температура тела 37,3 °С). При обследовании выявлен рецидив ЗКО в 6-м сегментарном бронхе правого легкого. 13.12.2007 выполнено оперативное вмешательство — клиновидная резекция главного бронха и удаление нижней доли правого легкого. В устье 6-го сегментарного бронха выявлено образование округлой формы диаметром 1,2 см серовато-белого цвета, обтурировавшее просвет бронха; нижняя доля правого легкого ателектатичная, плотная.

Лимфатические узлы увеличены, мягкие, на разрезе черного цвета. Удаленная опухоль диагностирована как ЗКО. Имелись крупные полигональные клетки с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой, расположенные в виде широких тяжей (рис. 1),

Рисунок 1. Зернисто-клеточная опухоль бронха. а — общий вид опухоли. ×80; б — крупные клетки с зернистой цитоплазмой. ×600; в — лентовидные структуры в опухоли. ×600; г — плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия. ×600. Окраска гематоксилином и эозином.
покровный эпителий метаплазирован в многослойный плоский. Соединительнотканная строма опухоли развита слабо, содержала сосуды капиллярного типа. При иммуногистохимическом исследовании с антителами к протеину S-100, виментину и нейроспецифической енолазе выявлено диффузное позитивное окрашивание цитоплазмы и ядер клеток (рис. 2).
Рисунок 2. Иммуногистохимическое исследование ЗКО. а — экспрессия протеина S-100 в клетках опухоли; б — экспрессия нейроспецифической енолазы в клетках опухоли; в — экспрессия виментина в клетках опухоли.

Обсуждение

Наши наблюдения подтверждают имеющиеся в литературе данные о морфологических особенностях и иммуногистохимическом фенотипе ЗКО, локализующихся в верхних дыхательных путях. Описанные нами за последние несколько лет 13 случаев, по-видимому, отражают общую тенденцию к увеличению интереса к этим своеобразным, редко встречающимся новообразованиям. Об этом можно судить по тому, что за 50 лет, прошедших со времени первого описания этих опухолей А.И. Абрикосовым, к 1970 г. было опубликовано 34 случая, к 1976 г. — 44 случая, а к 1995 г. — уже 100 случаев [37].

В аспекте сравнительной патологии опухолей интересно отметить, что ЗКО довольно часто встречается у лошадей, что нашло отражение в литературе по ветеринарной патологической анатомии [37].

Полученные сведения в известной мере отразились на трактовке некоторых важных вопросов этой патологии и в первую очередь на представлениях о ее гистогенезе.

Современная онкоморфология благодаря иммуногистохимическим методам опровергла точку зрения А.И. Абрикосова, считавшего, что источником происхождения ЗКО являются рабдомиобласты. Как и во всех других случаях, внешнее сходство опухолевых клеток ЗКО с миобластами является последним аргументом в пользу того, что ЗКО развивается из эмбриональных мышечных волокон. Тем не менее заслуга А.И. Абрикосова в детальном гистологическом описании этих новообразований не умаляется: ЗКО часто называют опухолью Абрикосова не только отечественные, но и зарубежные авторы.

Выйдя за пределы группы миогенных опухолей, ЗКО долго пребывала среди новообразований спорного и неясного гистогенеза. В качестве ее тканевых источников стали рассматривать не эмбриональные, а зрелые мышечные волокна, или гистиоциты, шванновские клетки, эндоневрию [38]. Иммуногистохимические исследования, обнаружившие, что бóльшая часть клеток ЗКО экспрессирует протеин S-100, склоняют к тому, что ЗКО имеют нейрогенную природу; у них есть связь со шванновскими клетками и в настоящее время они находятся в группе опухолей, происходящих из нервной ткани [39—41]. Мысль о связи клеток ЗКО со шванновскими клетками была высказана F. Feyrter [42] в те годы, когда иммуногистохимии еще не существовало. Кроме того, при иммуногистохимическом исследовании обнаружилось, что основной клеточный массив ЗКО экспрессирует нейроспецифическую енолазу, что также свидетельствует в пользу генетической близости ЗКО и шванном.

Этих данных явно недостаточно для однозначного решения вопроса о гистогенезе ЗКО, поскольку ряд опухолевых клеток не экспрессирует таких маркеров опухолей нейрогенной природы, как GFAP, и дает отрицательные реакции на нейрофиламенты. Вместе с тем опухолевые клетки экспрессируют антигены лейкоцитов CD68 и α1-антитрипсин, подобно клеткам гистиоцитарного генеза. По мнению Д.И. Головина [38], зернистые клетки могут происходить из разных тканей, поэтому ЗКО являются, скорее всего, гистогенетически неоднородной, сборной группой.

К такому же заключению склоняются Р. LeBoit и соавт. [43], описавшие 7 необычных ЗКО кожи, которые исключают их происхождение из шванновских клеток. Чтобы подчеркнуть это обстоятельство, авторы предложили называть эти опухоли «примитивными полипоидными ЗКО», полагая, что к этому обязывают особенности дифференцировки и поведения этих опухолей. R. Rosso и соавт. [44] наблюдали развитие ЗКО в местах предшествовавшей травмы, например в рубцах после мастэктомии по поводу рака молочной железы. Эти «опухоли» экспрессировали протеин S-100, нейроспецифическую енолазу, виментин и СD68 антиген. Авторы полагают, что клетки таких «опухолей» — гистиоцитарного происхождения и представляют собой элементы реактивного воспаления в оболочках периферических нервов. Такие пролиферативные реакции в периферических нервах напоминают как ЗКО, так и травматические невромы.

В зарубежной онкоморфологии намечается тенденция к отказу от гистогенетического принципа классификации опухолей [12]. При этом новые классификации основаны на принципе «направленности дифференцировки» опухолевых клеток или принципе сопоставления опухолевых клеток с их нормальными клеточными аналогами без уточнения клеточного источника новообразования.

С таким подходом вряд ли следует соглашаться, учитывая принципы эволюционной гистологии, разработанные Н.Г. Хлопиным, М.Ф. Глазуновым, В.Г. Гаршиным и другими отечественными патологами.

Нельзя не учитывать, что направление дифференцировки подчиняется определенным закономерностям и отражает исторически обусловленную гистологическую детерминацию. При опухолевом росте наблюдается дедифференцировка тканей, т.е. упрощение и утрата специфических морфологических особенностей. Это не означает, что малодифференцированные клетки разного происхождения делаются биологически тождественными во всех отношениях, а лишь свидетельствует, что при данных условиях роста опухоли не может осуществляться способность нормальных тканей дифференцироваться специфически. Иными словами, в этих условиях опухолевые клетки не обнаруживают своих гистобластических свойств и пребывают не в гистотипическом, а в цитотипическом состоянии, проявляя лишь свои элементарные цитобластические свойства (клеточные, а не тканевые).

Формальное сходство опухоли с той или иной тканью не свидетельствует об их родстве, тогда как отсутствие сходства такого родства не исключает. Иными словами, если опухолевый рост начался и продолжается, гистологическая структура не дает указаний относительно исходной тканевой структуры [38]. То же самое касается и иммуногистохимического фенотипа опухоли, экспрессии опухолевых маркеров и их нормальных аналогов.

Очевидно, в таком аспекте разнообразие мнений относительно генеза ЗКО не случайно. Сопоставление наших данных, касающихся ЗКО дыхательных путей, с описаниями ЗКО других локализаций, и прежде всего локализации в языке, показывает, что формы зернистых клеток в опухолях различной локализации не являются тождественными. Например, в языке зернистые клетки своими очертаниями больше напоминают поперечнополосатые мышечные волокна, чем в гортани и бронхах. Аналогичной точки зрения придерживался Д.И. Головин [38].

В связи с этим нам представляется, что вопрос о месте ЗКО в классификации опухолей нельзя считать решенным и закрепить за ними постоянное место в группе опухолей нервной системы, как это делают зарубежные авторы. Эти опухоли должны оставаться в группе опухолей неясного гистогенеза, к чему обязывает осторожность при решении вопросов гистогенеза. Как справедливо полагал Д.И. Головин [38], при более строгом подходе с учетом всех сомнений и споров об опухолях, «гистогенез которых, казалось бы, установлен, эту группу нужно было бы значительно расширить».

Более строгий подход должен учитывать принципиально новые критерии для решения проблем гистогенеза, выдвинутые М.Ф. Глазуновым [45]. Он полагал, что определение гистогенеза — задача не морфологического, а комплексного исследования, в которое включен ряд клинических данных о гормональной активности, эффективности химиотерапии, радиочувствительности той или иной опухоли. Этими клиническими данными в отношении ЗКО мы не располагаем, а результаты новых иммуногистохимических исследований этого пробела не восполняют.

Заключение

ЗКО верхних дыхательных путей имеют в сущности те же гистологические и иммуногистохимические особенности, что и ЗКО другой локализации. В настоящее время существует ряд оснований для того, чтобы считать их опухолями нейрогенной природы, близким к шванномам. Ввиду этого они нашли свою нишу в группе опухолей нервной ткани (ICD-O code 9580/O).

Однако нельзя не учитывать морфологические и иммуногистохимические доводы в пользу того, что ЗКО обнаруживают цитотипические, а не гистотипические свойства. В такой ситуации корректный подход к гистогенетической классификации этих опухолей должен учитывать критерии эволюционной гистологии, разработанные отечественными гистологами и гистопатологами и совершенно не известные зарубежным исследователям. Эти опухоли должны оставаться в группе опухолей неясного гистогенеза, поскольку вопрос об их месте в классификации опухолей остается открытым.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail