Сальков В.Н.

1. Научный центр неврологии РАМН, Москва; 2. Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; 3. Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.И. Городкова

Воронков Д.Н.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва

Хачева К.К.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Федотова Е.Ю.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Худоерков Р.М.

ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН, Москва

Иллариошкин С.Н.

Научный центр неврологии РАМН

Клинико-морфологический анализ случая болезни Паркинсона

Журнал: Архив патологии. 2020;82(2): 52-56

Просмотров : 461

Загрузок : 13

Как цитировать

Сальков В. Н., Воронков Д. Н., Хачева К. К., Федотова Е. Ю., Худоерков Р. М., Иллариошкин С. Н. Клинико-морфологический анализ случая болезни Паркинсона. Архив патологии. 2020;82(2):52-56.
Sal'kov V N, Voronkov D N, Khacheva K K, Fedotova E Yu, Khudoerkov R M, Illarioshkin S N. Clinical and morphological analysis of a caseof Parkinson’s disease. Arkhiv Patologii. 2020;82(2):52-56.
https://doi.org/10.17116/patol20208202152

Авторы:

Сальков В.Н.

1. Научный центр неврологии РАМН, Москва; 2. Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; 3. Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.И. Городкова

Все авторы (6)

Одной из актуальных проблем современной неврологии является раскрытие патогенетических закономерностей развития болезни Паркинсона (БП) — распространенного зависимого от возраста нейродегенеративного заболевания, относящегося к группе церебральных протеинопатий и имеющего большую социальную значимость [1]. Перспективным подходом в этом направлении может быть использование данных патоморфологических и иммуногистохимических исследований. Клинические проявления БП включают не только характерные двигательные проявления (гипокинезию, мышечную ригидность, тремор) [2], но и целый ряд немоторных симптомов, наблюдаемых на ранних и поздних стадиях заболевания (нарушения обоняния, цветового зрения, функций вегетативной нервной системы и др.) [3]. Немоторным симптомам БП в последние годы придается особое внимание, поскольку они могут быть ведущим фактором, снижающим качество жизни пациентов [4].

Основными патоморфологическими признаками БП являются дегенерация нейронов черного вещества среднего мозга и наличие в них эозинофильных цитоплазматических включений — телец Леви, сформированных нерастворимыми агрегатами синаптического белка α-синуклеина [5]. Однако α-синуклеиновая патология может выявляться и вне нигростриатных структур и даже вне центральной нервной системы — в периферических вегетативных нейронах, что связывают с ролью вероятных экзогенных нейротоксинов, поступающих в организм с пищей и вдыхаемым воздухом [6]. Это позволило сформулировать гипотезу «мультицентрического» формирования заболевания и предложить новую схему определения клинико-морфологических стадий БП [7], которая учитывает вовлечение структур периферической нервной системы в патологический процесс и распространение α-синуклеиновой патологии в мозге от каудальных отделов ствола в восходящем направлении [8]. Приводимое клинико-морфологическое описание случая БП позволяет продемонстрировать формирование патологических форм α-синуклеина при этом заболевании в структурах как центральной, так и периферической нервной системы.

Клиническое наблюдение

У пациента Б., 70 лет, дрожание правой руки в состоянии покоя впервые появилось весной 2009 г., а дрожание правой ноги он отметил через 8 мес. При осмотре в 2011 г. в неврологическом статусе выявлялись следующие симптомы: тихая слабомодулированная речь, гипомимия, среднеамплитудный тремор покоя правой руки и непостоянный тремор правой ноги, тремор подбородка, общая олигобрадикинезия, умеренное повышение мышечного тонуса по пластическому типу в правой руке, ахейрокинез при ходьбе, походка «шаркающая», в замедленном темпе. Был поставлен клинический диагноз: болезнь Паркинсона, смешанная (дрожательно-ригидная) форма. При ДНК-диагностике методом мультиплексной пробозависимой лигазной реакции с амплификацией (MLPA) были исключены наиболее частые мутации в генах, ассоциированных с наследственными случаями БП — SNCA (ген α-синуклеина), PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2, ATP13A2. Назначенное лечение противопаркинсоническими препаратами (леводопа/бенсеразид, пирибедил и бипериден) стабильно улучшило состояние пациента на протяжении трех лет.

С 2015 г. пациент стал жаловаться на ощущение сухости в полости рта, чередовавшееся с эпизодами слюнотечения, нарушение глотания, а также насильственные движения нижней челюстью и гиперкинезы периоральной мускулатуры. Наросла олигобрадикинезия, ухудшилась походка, появилась неустойчивость в пробе Тевенара. После очередного стационарного лечения пациента выписали с небольшим улучшением состояния и рекомендациями о продолжении терапии в амбулаторном режиме. Смерть больного наступила вследствие развития острого коронарного синдрома, обусловленного атеросклерозом левой коронарной артерии.

Материал и методы

На аутопсийном материале морфологически исследовали образования головного мозга — кору больших полушарий (лобную, теменную и височную доли), хвостатое ядро и черное вещество среднего мозга. Оценивали также состояние желудочно-кишечного тракта и других внутренних органов — исследовали образцы пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки, а также миокарда, поднижнечелюстной слюнной железы и кожи. Изучаемый материал фиксировали в формалине и изготавливали парафиновые срезы толщиной 10 мкм. Для морфологического анализа срезы окрашивали по Нисслю и гематоксилином и эозином.

Для иммуногистохимического выявления телец Леви использовали кроличьи антитела к α-синуклеину, фосфорилированному по серину-129 (α-Syn-p129) (фирма Wako; № 015−25191). Гистологические и иммуногистохимические препараты оценивали под микроскопом Leica DMLB, оснащенным цифровой видеокамерой и программой анализа изображений Leica Qwin. Для исследования структур периферической нервной системы проводили двойное иммунофлюоресцентное окрашивание на α-Syn-p129 и маркерный белок периферической нервной систмы PGP 9.5 (мышиные антитела, фирма Sigma). Связывание антител выявляли при помощи вторичных антител, меченных флюорохромами CF488 и CF555. Микрофотографии иммунофлюоресцентных препаратов получали с помощью монохромной камеры Nikon Ds-Qi.

Результаты

Морфологическое исследование головного мозга выявило периваскулярный и перицеллюлярный отек в коре больших полушарий и подлежащем белом веществе передней центральной извилины, а также выпадение пигментированных нейронов черного вещества, сопровождавшееся заместительным глиозом.

Иммуногистохимическое исследование показало, что в одном поле зрения черного вещества определяется не более 1 нейрона, содержащего от 1 до 3 телец Леви (рис. 1, а).

Рис. 1. Выявление телец и нейритов Леви в структурах мозга. а — тельце Леви в пигментированном нейроне черного вещества; б — нейриты Леви в нервных окончаниях в хвостатом ядре; в — тельца Леви в лобной области коры (нейроны слоя III). Стрелки указывают на агрегаты α -синуклеина. Иммуногистохимическое окрашивание на фосфорилированный α-синуклеин и окрашивание крезиловым фиолетовым, ×400.
Сходную картину наблюдали в нейронах лобной области коры больших полушарий (рис. 1, в). В хвостатом ядре (рис. 1, б), в толстой кишке (рис. 2)
Рис. 2. Диффузное накопление фосфорилированного α-синуклеина в нейронах миэнтерального ганглия толстой кишки. а — иммуногистохимическое окрашивание на фосфорилированный α-синуклеин и окрашивание гематоксилином; б, в — парные снимки иммунофлюоресцентного окрашивания (инвертированная микрофотография) на фосфорилированный α-синуклеин (б) и маркерный белок нейронов периферической нервной системы PGP 9.5 (в). Стрелки указывают на агрегаты α-синуклеина, ×400.
и поднижнечелюстной слюнной железе (рис. 3)
Рис. 3. Агрегаты фосфорилированного α-синуклеина в нервных волокнах, иннервирующих поднижнечелюстную слюнную железу. а — иммуногистохимическое окрашивание на фосфорилированный α-синуклеин и окрашивание гематоксилином; б, в — парные снимки иммунофлюоресцентного окрашивания (инвертированная микрофотография) на фосфорилированный α-синуклеин (б) и PGP 9.5 (в). Стрелки указывают на локализацию в нервном волокне, ×400.
α-Syn-p129 выявляли в виде включений, расположенных в нервных волокнах. В других структурах агрегаты α-синуклеина не определяли.

Проведенное исследование позволило обнаружить α-Syn-p129 как в образованиях головного мозга (черном веществе, хвостатом ядре, лобной области коры больших полушарий), так и в структурах периферической нервной системы (волокнах, иннервирующих слюнные железы, и миэнтеральном ганглии толстой кишки). Сопоставление клинической симптоматики, выявленной у больного, и характера распределения α-Syn-p129 в структурах нервной системы показало, что накопление α-syn-p129 могло сопровождаться появлением клинических симптомов или протекать бессимптомно. Так, формированию телец Леви в компактной части черного вещества среднего мозга пациента сопутствовали проявления паркинсонизма, тогда как накопление α-syn-p129 в структурах лобной области коры протекало бессимптомно. Подобное несоответствие прослеживалось и в экстрацеребральных структурах. Накопление α-syn-p129 в нервных волокнах поднижнечелюстных слюнных желез сопровождалось нарушениями саливации (при этом нельзя исключить, что эпизоды ощущения сухости в полости рта можно было отнести к побочному действию противопаркинсонических препаратов, а эпизоды слюнотечения — непосредственно к вегетативной дисфункции и нарастающим дисфагическим нарушениям). Накопление α-syn-p129 в исследованных структурах толстой кишки не имело четкой клинической корреляции. Вероятно, это несоответствие могло быть связано с тем, что клиническая симптоматика проявляется только при определенном пороговом уровне α-syn-p129, который постепенно накапливается на протяжении жизни и по мере многолетнего развития нейродегенеративного процесса [9].

Как показывает анализ клинической картины, у данного пациента имелась развернутая стадия БП, при которой выявлялись не только симптомы поражения нигростриатной системы в виде типичных нарушений моторики, но и экстранигральная симптоматика (нарушения саливации, глотания, сложные постуральные расстройства). Этому соответствовал характер обнаруженных патоморфологических изменений: накоплению патологических форм α-синуклеина в нигростриатных структурах сопутствовало его появление и в других отделах нервной системы.

Следует подчеркнуть, что суждение о течении нейродегенеративного процесса не должно быть основано лишь на обнаружении α-syn-p129 в нигростриатных и экстранигральных структурах. Оценка развивающейся патологии должна базироваться также на определении гибели нейронов в черном веществе и других патоморфологических и иммуногистохимических признаках [8], что показало и наше исследование.

Описанный случай развернутой клинической стадии БП, подтвержденный при иммуногистохимическом исследовании, расширяет представления о накоплении патологических форм α-синуклеина при этом заболевании как в структурах головного мозга, так и за его пределами. Системный характер α-синуклеинопатии при БП имеет значение и для уточнения патогенеза заболевания, и для разработки новых подходов к его диагностике и в перспективе таргетной терапии. Представленное наблюдение демонстрирует, что детальное гистологическое изучение постмортального материала при БП должно включать изучение структур не только центральной, но и периферической нервной системы.

Исследование поддержано грантом РНФ № 19−15−00320.

Сведения об авторах

Сальков В.Н. — https://orcid.org/0000-0002-1580-0380

Воронков Д.Н. — https://orcid.org/0000-0001-5222-5322

Хачева К.К. — https://orcid.org/0000-0001-9441-4797

Федотова Е.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-8070-7644

Худоерков Р.М. — https://orcid.org/0000-0002-6951-3918

Иллариошкин С.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2704-6282

Автор, ответственный за переписку: Сальков Владимир Николаевич — e-mail: vla-salkov@yandex.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail