На сегодняшний день диагностика и лечение опухолевых заболеваний почек являются важнейшими медицинскими задачами. По данным ВОЗ, на 2012 г. рак почки в мире занимает по распространенности онкологических заболеваний у мужчин 9-е место (около 214 000 случаев), у женщин 14-е место (около 124 000 случаев), количество летальных случаев при раке почки в 2012 г. составило 143 000 (91 000 среди мужчин, 52 000 среди женщин). В структуре смертности от онкологических заболеваний в мире рак почки находится на 16-м месте [1].

Во всем мире, в том числе и в России, ведущим руководством при диагностике опухолевых заболеваний почек для врача-патологоанатома является Классификация опухолей урогенитальной системы ВОЗ 2004 г. Учитывая тот факт, что проведенные в течение последнего десятилетия эпидемиологические, клинико-морфологические и молекулярно-генетические исследования привели к изменению взглядов на ряд концепций этиологии и патогенетических взаимоотношений отдельных опухолей почек, возникла необходимость модернизации и пересмотра существующей Классификации. В марте 2015 г. в Цюрихе проходила Международная согласительная конференция, посвященная утверждению изменений в новой Классификации ВОЗ. По результатам проведенной конференции была сформирована новая Классификация опухолей урогенитальной системы ВОЗ, опубликованная в январе 2016 г. [2]. Целью данной статьи является ознакомление патологоанатомов, онкологов и онкогенетиков с изменениями, связанными с диагностикой опухолей почек, появившимися в новой классификации, а также с новыми диагностическими критериями и впервые введенными нозологиями (см. таблицу).

В новую версию классификации внесены следующие изменения:

— Наследственный почечно-клеточный рак (ПКР). Экспертами ВОЗ было принято решение упразднить выделенную в Классификации 2004 г. группу наследственных вариантов ПКР, так как показано, что большинство генетически обусловленных опухолей почек представлены либо в виде отдельных нозологий, либо могут быть отнесены к конкретной нозологической единице из классификации ВОЗ (например, ПКР, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом).

— Мультилокулярная кистозная опухоль низкой степени злокачественности. В Классификации 2004 г. используется термин «мультилокулярный кистозный почечно-клеточный рак». Эта опухоль имеет сходные иммуногистохимический и генетический профили со светлоклеточным ПКР: клетки опухоли экспрессируют PAX 8 и CA IX; в 25% случаев в опухоли обнаруживается мутация гена VHL. Однако в отличие от светлоклеточного ПКР это заболевание не сопровождается развитием метастазов. В связи с более благоприятным течением данной опухоли экспертами ВОЗ было принято решение изменить ее название — в новой классификации она переименована в «мультилокулярную кистозную опухоль с низким потенциалом злокачественности». Принципиально важными критериями морфологической диагностики данной нозологии являются отсутствие очагов некроза и степень дифференцировки по классификации ВОЗ/Международного общества урологической патологии (ISUP) не выше 1—2.

— Папиллярный почечно-клеточный рак. Несмотря на имевшие место длительные дискуссии о практической необходимости разделения папиллярного ПКР на 1-й и 2-й типы, в новой классификации рекомендовано продолжить типирование этой нозологии подобным образом. Принятое решение было подкреплено результатами крупного молекулярно-генетического исследования, показавшего, что опухоли 1-го типа представляют собой относительно однородную группу, в то время как папиллярный ПКР 2-го типа включает опухоли с различным генетическим профилем [3]. Отмечаются также незначительные отличия в иммунофенотипе 1-го и 2-го типов — клетки опухоли как 1-го, так и 2-го типа экспрессируют CK AE1/AE3, CAM5.2, EMA, AMACR, RCC, vimentin и CD 10, однако экспрессия CK 7 более характерна для папиллярного ПКР 1-го типа.

— Почечно-клеточный рак, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом. Впервые выделенная в самостоятельную нозологическую категорию эта злокачественная опухоль демонстрирует выраженное гистологическое сходство с папиллярным ПКР 2-го типа. В связи с более агрессивным течением, склонностью к распространенному метастазированию даже при малых размерах опухоли проведение дифференциальной диагностики принимает принципиально важное значение. Молекулярно-генетические исследования опухоли выявили мутацию в гене, отвечающем за синтез фумаратгидратазы. Ведущими иммуногистохимическими признаками ПКР, ассоциированного с наследственным лейомиоматозом, являются гиперэкспрессия модифицированного цистеин-S-(2-сукцино)-цистеина и утрата экспрессии фумаратгидратазы (FH) [1].

— Почечно-клеточные раки с MiT-транслокацией. Группа раков, ассоциированных с мутациями в генах семейства MiT, включает раки с транслокациями в генах TFE-3 (ПКР, ассоциированный с транслокацией Хр11) и TFEB (ПКР с транслокацией t (6;11)). В связи с общностью морфологических и иммуногистохимических характеристик решено рассматривать эти опухоли в рамках одной группы, без выделения отдельных нозологий. Микроскопически для ПКР, ассоциированного с транслокацией Хр11, характерно наличие папиллярных структур, состоящих из эпителиоидных клеток со светлой цитоплазмой, а также большое количество псаммомных телец. Опухоль может имитировать светлоклеточный ПКР, мультилокулярную кистозную опухоль низкой степени злокачественности, онкоцитому и эпителиоидную ангиомиолипому. В клетках опухоли может отмечаться отложение меланина. ПКР с транслокацией t (6;11) характеризуется бифазной морфологией: скопления крупных эпителиоидных клеток сочетаются с клетками меньшего размера, группирующихся вокруг базальной мембраны. Описанные варианты могут сочетаться. В отличие от большинства ПКР раки с мутациями в генах семейства MiT демонстрируют слабую экспрессию эпителиальных маркеров, таких как цитокератины и EMA, и выраженную экспрессию PAX8. Клетки ПКР с транслокацией t (6;11) экспрессируют мелан A, HMB45, катепсин К. Высокочувствительным и специфичным маркером ПКР, ассоциированного с транслокацией Хр11, является TFE3, а для ПКР с транслокацией t (6;11) — маркер TFEB. Стоит отметить, что при подозрении на ПКР, ассоциированный с транслокацией Хр11, предпочтительнее проведение FISH-реакции.

— Сукцинатдегидрогеназа-дефицитный почечно-клеточный рак (СДГ-дефицитный ПКР). В Классификации 2016 г. впервые выделен вариант ПКР, характеризующийся морфологическим сходством с хромофобным раком и онкоцитомой. Необходимость дифференциальной диагностики диктуется наиболее высокой частотой метастазирования СДГ-дефицитного ПКР по сравнению с вышеперечисленными эозинофильно-клеточными новообразованиями почки [4]. Отличительным гистологическим признаком данной нозологии является обнаружение в цитоплазме опухолевых клеток вакуолей или хлопьевидных включений, содержащих эозинофильное/бледное вещество. При высоком содержании этих включений цитоплазма клетки приобретает пузырчатый вид. Ведущим критерием при постановке диагноза является утрата экспрессии SDHB. Однако в случае, если опухоль демонстрирует слабую, но не негативную экспрессию, диагноз СДГ-дефицитного ПКР не может быть поставлен.

— Тубулокистозный почечно-клеточный рак. Эта редко встречающаяся опухоль (менее 1% почечных раков) характеризуется наличием многочисленных кист и рассеянных тубулярных структур, построенных из эозинофильных клеток с выраженными ядрышками. Причиной выделения тубулокистозного ПКР в новой классификации в отдельную нозологию является значительно более низкий метастатический потенциал по сравнению с раком из собирательных трубочек (рак из протоков Беллини) и другими кистозными ПКР, с которыми его следует дифференцировать из-за сходного гистологического строения. Доказана тесная генетическая связь этой опухоли с папиллярным ПКР.

— Почечно-клеточный рак, ассоциированный с кистозной болезнью почек. ПКР, ассоциированный с кистозной болезнью почек, и светлоклеточно-папиллярный вариант ПКР, выделенные в Классификации 2016 г. отдельными нозологическими единицами, ранее рассматривались как новообразования, возникающие при терминальной стадии почечной недостаточности. Дальнейшие исследования показали, что только ПКР, ассоциированный с приобретенными кистами почек, возникает на терминальной стадии заболевания, в то время как светлоклеточно-папиллярный вариант ПКР может возникнуть и в неизмененной почке [5]. Эта опухоль экспрессирует RCC, CD10, AMACR, в то время как экспрессия CK7 для нее не характерна.

— Светлоклеточно-папиллярный почечно-клеточный рак. На светооптическом уровне эта впервые выделенная в новой классификации нозология сходна со светлоклеточным почечно-клеточным раком 1—2-й степени дифференцировки по ВОЗ/ISUP, также она может имитировать папиллярный ПКР, однако имеет гораздо более благоприятный прогноз: случаи локального рецидивирования, а также обнаружения метастазов не описаны. В результате проведенных иммуногистохимических исследований показано, что светлоклеточно-папиллярный ПКР демонстрирует диффузную интенсивную экспрессию цитокератина 7, в то время как при светлоклеточном ПКР отмечается лишь очаговая экспрессия данного маркера, также опухоль экспрессирует CAIX, PAX 2, PAX8 и не экспрессирует AMACR и СВ 10.

— Папиллярная аденома. Согласно предыдущей Классификации ВОЗ, критериями постановки диагноза папиллярной аденомы являлись максимальный диаметр опухоли до 0,5 см и уровень ядерной дифференцировки I (по Фурман) [6]. В новой классификации неинкапсулированные опухоли диаметром до 1,5 см, с папиллярной морфологией и степенью дифференцировки по ВОЗ/ISUP не выше 1—2-й, могут быть отнесены к папиллярной аденоме.

— Кистозная нефрома детского возраста. В Классификации ВОЗ 2004 г. кистозная нефрома, встречающаяся преимущественно в детском возрасте, была отнесена к одному из вариантов частично дифференцированной кистозной нефробластомы. В ходе молекулярно-генетических исследований в кистозной нефроме детского возраста обнаружена мутация DICER1-гена, отсутствующая как в частично дифференцированной кистозной нефробластоме, так и в кистозной нефроме взрослых. Выявленные изменения позволили считать кистозную нефрому самостоятельной нозологической единицей, включенной в группу «нефробластические и кистозные опухоли, встречающиеся преимущественно у детей» в Классификации 2016 г. [1].

— Саркома Юинга, нейробластома. Примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО/PNET), как и нейробластома, входившие в предыдущей редакции классификации в группу нейроэндокринных новообразований, в текущей версии исключены. В новой версии классификации термин «PNET» заменен на термин «саркома Юинга», а нозологическая единица перенесена в группу мезенхимальных опухолей. Нейробластома включена во впервые выделенную группу «нефробластические и кистозные опухоли, встречающиеся преимущественно у детей».

— Нейроэндокринные новообразования. При диагностике нейроэндокринных новообразований почки термин «карциноид» более не рекомендуется к использованию [7]. В новой классификации экспертами выделены следующие нозологические формы: 1 — высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль (ранее — «карциноид»); 2 — мелкоклеточный рак; 3 — крупноклеточный рак; 4 — параганглиома (экстраадренальная феохромоцитома).

— В отличие от легочных и кишечных аналогов экспертами ВОЗ не были выделены диагностически значимые пороговые значения индекса Ki-67. Критериями диагностики нейроэндокринной опухоли являются типичное органоидное строение, сходное с аналогами в других органах, и низкая митотическая активность (в среднем менее 4 митозов в 10 репрезентативных полях зрения). Критерии диагностики мелкоклеточного и крупноклеточного рака не отличаются от легочных аналогов.

— Важным фактором, влияющим на прогноз, является наличие некроза. В случае если некроз составляет более 10% объема опухоли, его следует расценивать как неблагоприятный прогностический фактор. Объем некроза в процентах рекомендовано включать в макро- и микроскопическое описание [8].

В ходе согласительной экспертной конференции в Цюрихе также обсуждались новые типы опухолей почек. Для утверждения новой опухолевой нозологии было необходимо наличие достаточного числа случаев, на которых проведены клинические исследования и по отношению к которым сформулированы четкие воспроизводимые диагностические критерии с учетом молекулярно-генетических аспектов. Исходя из этих требований, некоторые подтипы опухолей до сих пор не выделены в отдельные нозологии и по сей день относятся к вре́менным нозологическим формам. Типичным примером является ПКР, ассоциированный с нейробластомой, представленный еще в Классификации ВОЗ 2004 г. Исследования последних лет показали, что большинство случаев ПКР, ассоциированного с нейробластомой, обнаруженных в детском возрасте, были отнесены к ракам с транслокацией [9]. Однако следует учитывать, что одним из негативных аспектов химиотерапии, применяемой при нейробластоме, является высокая вероятность развития вторичных опухолей. Последнее обстоятельство определило решение об исключении этого типа опухоли как самостоятельной нозологии из Классификации ВОЗ 2016 г. и переводе ее в статус вре́менной нозологической формы.

Среди других примеров можно отметить тиреоидоподобный ПКР, ПКР, ассоциированный с мутацией ALK и ПКР с ангиолейомиоматозной стромой, для каждого из которых описано слишком мало случаев и существует скудное количество данных о клиническом течении. Однако патологоанатомы настаивают на публикации каждого подобного случая, для того, чтобы к следующему изданию Классификации ВОЗ появилась дополнительная информация о новых наблюдениях.

На протяжении последних десятилетий для оценки гистологической градации ПКР были разработаны многочисленные методики. Наибольшее распространение получила система ядерной градации по Фурман, рекомендованная к использованию в Классификации 2004 г. Однако эта система разработана для оценки лишь определенной группы опухолей и не может быть применена при новых нозологиях. Интерпретация и воспроизводимость системы градации по Фурман в отношении новых нозологий являются предметом многочисленных дискуссий. В связи с этим для оценки степени злокачественности эксперты ВОЗ предлагают использовать систему, разработанную ISUP [10]:

Grade 1 — ядрышки незаметны или отсутствуют при ув. 400;

Grade 2 — ядрышки определяются при ув. 400, слабо различимые при ув. 100;

Grade 3 — ядрышки видны при ув. 100;

Grade 4 — отмечаются выраженный ядерный плейоморфизм, многоядерные гигантские клетки, клетки с рабдоидной и/или саркоматоидной дифференцировкой.

Тем не менее следует отметить, что на данный момент система определения степени злокачественности по ВОЗ/ISUP хорошо зарекомендовала себя при оценке светлоклеточного и папиллярного ПКР, однако пока не утверждена для других раков.

1. В январе 2016 г. вышла в свет новая Классификация почечно-клеточного рака ВОЗ.

2. Помимо использования, при постановке диагноза новых нозологических форм следует учитывать новую систему ВОЗ/ISUP для оценки степени злокачественности. Эта система применяется при оценке светлоклеточного и папиллярного ПКР и заменяет систему градации по Фурман. В гистологическом ответе дополнительно должен быть указан процент некроза опухоли.

3. Классификацией ВОЗ были утверждены новые варианты эпителиальных опухолей почек, а именно тубулокистозный ПКР, ПКР, ассоциированный с кистозной болезнью почек, светлоклеточно-папиллярный ПКР, сукцинатдегидрогеназа-дефицитный (SD) ПКР и ПКР, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом (HLRCC).

4. Карциноид почки переименован в нейроэндокринную опухоль почки.

5. Термин «PNET» заменен на термин «саркома Юинга», а нозологическая единица перенесена в группу мезенхимальных опухолей.

6. Папиллярный ПКР следует продолжать делить на 1-й и 2-й типы.

7. Папиллярные опухоли диаметром до 1,5 см, не покрытые капсулой, с ядерной атипией I—II по классификации ВОЗ/ISUP следует относить к папиллярным аденомам.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.