В настоящее время избыточная масса тела и ожирение в популяции достигли масштабов пандемии [1, 2]. Для злокачественных новообразований эндометрия, пищевода, почек, простаты, а также колоректального рака (КРР) риск развития и неблагоприятный прогноз связаны с ожирением [3, 4]. Известно, что адипоциты в микроокружении опухоли служат не только источником энергии и регуляторами метаболизма, но и обеспечивают рост и выживание клеток КРР, а обилие липидов в микроокружении опухоли способствует ее прогрессированию [5, 6]. Помимо этого, четыре основные системы, связанные с биологически активными веществами, выделяемыми жировой тканью, или с обменом жиров в организме, определены как потенциальные промоторы злокачественного роста при ожирении: инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), половые гормоны и адипокины [6].

Ожирение, связанное с гипертрофией адипоцитов, приводит к гипоксии, нарушению ангиогенеза, инфильтрации макрофагами и иммунными клетками, повышенной продукции свободных радикалов, стрессу эндоплазматического ретикулума, митохондриальной дисфункции и ремоделированию межклеточного матрикса [7, 8]. Миграция стволовых клеток жировой ткани (adipose-derivedstemcells — ASCs), взаимосвязь клеток опухоли с жировыми клетками, их окружающими; общие механизмы наследования ожирения и рака и функциональные дефекты иммунной системы рассматриваются как новые потенциальные посредники между ожирением и раком [7]. При взаимодействии с клетками опухоли адипоциты дедифференцируются в преадипоциты или даже репрограммируются в опухольассоциированные адипоциты [6]: адипоциты, находящиеся в непосредственной близости от опухолевого инвазивного фронта, приобретают фибробластоподобный фенотип. Резидентные адипоциты опухолей также изменяют свою морфологию и функции, становясь меньше по размеру (за счет активации липолитической активности), у них уменьшается количество маркеров, характерных для жировых клеток (адипонектин, резистин, белок, связывающий жирные кислоты 4, белок адипоцитов-2) [9], но повышается секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкины (IL) 6, 8, 1β, фактор некроза опухоли-альфа — TNF-α), митогенных (IGF-1) и ангиогенных факторов (VEGF) и MCP-1 [10, 11].

Важнейшим из адипокинов является лептин. При КРР отмечается его повышенный уровень [15]. Считается, что лептин активирует канцерогенез за счет регуляции TNF-α, моноцитарного хемотаксического фактора-1 (MCP-1), активных кислородных радикалов и мононуклеаров периферической крови [19]. Исследования in vitro на клеточных линиях КРР показали, что лептин стимулирует воспаление, митогенную активность, антиапоптотический и ангиогенный эффект [16, 19, 20]. Культивирование клеток КРР с жировой тканью, изолированными зрелыми адипоцитами и изолированными преадипоцитами повышает пролиферативную активность опухолевых клеток, частично при участии лептина [21]. Последние исследования показали, что лептин и его рецептор ObR могут стать терапевтическими мишенями для лечения КРР за счет его влияния на рецепторы опухолевых стволовых клеток, стимулируя их пролиферацию и выживание [22]. Показано, что размер адипоцитов напрямую коррелирует с экспрессией лептина, ангио- и лимфангиогенезом в опухолевой ткани. Эти же параметры, измеренные в перитуморозной жировой клетчатке (но не на отдалении от опухоли), коррелируют с метастатическим поражением лимфатических узлов [23].

Адипонектин и оментин-1, уровень которых снижен при ожирении, действуют как супрессоры опухолевого роста. Утрата локуса TMEM207, ответственного за продукцию оментина-1 в слизистой толстой кишки, способствует активации канцерогенеза КРР [24]. Адипонектин дает противовоспалительный, антипролиферативный и проапоптотический эффекты. Низкий уровень адипонектина связан с повышением риска развития многих злокачественных новообразований, в том числе КРР. Несмотря на многочисленные исследования, данные о противоопухолевом эффекте адипонектина и его влиянии на патогенез КРР остаются противоречивыми. По одной из версий при воздействии на эпителий толстой кишки каких-либо других канцерогенов у пациентов с низким уровнем адипонектина в отсутствие его достаточного противоопухолевого эффекта запускается канцерогенез КРР [25]. Однако и противоположные эффекты этого адипокина показаны в отношении эпителия толстой кишки. Полагают, что суммарный онкогенный эффект зависит от тканезависимой экспрессии подтипов его рецепторов (AdipoR1 иAdipoR2). Повышение количества AdipoR1 и AdipoR2 связано с прогрессией рака за счет связи с проангиогенными эффектами адипонектина [20, 26]. Также показано, что экспрессия в опухолевой ткани рецепторов AdipoR1 и AdipoR2 связана с метастатическим поражением региональных лимфатических узлов, при этом количество рецепторов в опухоли не связано с наличием у пациента метаболического синдрома [15].

Роль висфатина, обладающего провоспалительным и проангиогенным потенциалом, также показана для КРР [27]. Клетки КРР экспрессируют хемокиновые рецепторы (CXCR4 и CXCR7), активирующие висфатин, который связывается с фактором, продуцируемым стромальными клетками-1 (SCF-1), — промотером выживания и миграции раковых клеток [28].

Повышенный уровень циркулирующего хемерина (экспрессируется преимущественно в жировой ткани) связан с увеличенным риском развития КРР. Он является агонистом хемокиноподобного рецептора-1, экспрессируемого иммунными клетками, тем самым привлекая иммунные клетки в жировую ткань, изменяя микроокружение опухоли [29].

Изучение эпигенетических модификаций, связанных с ожирением, в некоторой мере может пролить свет на связь ожирения и КРР [30]. По одной из версий сигналы от опухолевого микроокружения запускают унаследованные генетические изменения в раковых клетках, ответственных за прогрессию опухоли [31]. Индуцирует ли жировая ткань прогрессию только некоторых молекулярных вариантов КРР, или окружающие опухоль адипоциты инактивируют гены-супрессоры и/или активируют онкогены, до сих пор остается неясным [10].

Жировая ткань анатомически находится в непосредственной близости от толстой кишки. Считается, что наличие висцерального ожирения более значимо в отношении риска развития КРР, чем отложение жира в подкожной жировой клетчатке (SAT) [4]. Это подтверждается гендерными особенностями распределения жировой ткани и риском развития КРР: у мужчин ожирение чаще висцеральное, и риск развития КРР составляет 30—70%, в то время как у женщин преобладает подкожное накопление жира, и риск развития КРР у них ниже [4]. Поверхностно и глубоко расположенная SAT также имеет независимое и различное влияние на риск развития КРР [32].

Висцеральная жировая клетчатка (VAT) имеет непосредственное физическое и опосредованное через сосудистое русло воздействие на толстую кишку, которую она окружает, что позволяет предположить ее влияние на развитие и прогрессию КРР при ожирении [33]. По сравнению с SAT VAT имеет гораздо более высокую концентрацию большинства аминокислот, нуклеозидов, углеводных метаболитов, органических кислот, что говорит о большей метаболической активности VAT, характеризующей ее как эндокринный орган, роль которого выходит далеко за рамки депо энергии [34]. Показатели метаболизма VAT значительно ниже в группе пациентов с таким предраковым процессом при КРР, как аденома толстой кишки, и имеют значимую отрицательную корреляцию с концентрацией воспалительных маркеров плазмы и индексом ожирения [35] по сравнению с контрольной группой, в то время как метаболизм в SAT не имеет значимых различий.

Как известно, хроническое воспаление является одним из патологических процессов, стимулирующих канцерогенез. VAT обладает выраженной способностью запускать системное и местное воспаление, выступая в роли депо медиаторов воспаления. Это связано с тем, что в сравнении с SAT VAT демонстрирует экспрессию маркеров, отражающих повышение липидного метаболизма при воспалении, — арахидоновой кислоты и ее метаболитов. Интегрированный анализ экспрессии генов и метаболитов в SAT и VAT доказывает более выраженное проявление воспаления в VAT, чем в SAT [33, 36]. Также выявлен различный паттерн секреции адипокинов VAT и SAT: экспрессия адипонектина в перитуморозной VAT выше, чем при других локализациях [9].

Жировая ткань при ожирении инфильтрирована иммунными клетками, поэтому некоторые метаболические и транскриптомные различия между VAT и SAT могут быть связаны с различным составом клеточного инфильтрата [37]. Так, количество провоспалительных М1-макрофагов, секретирующих TNF-α и IL-1, в VAT выше [38]. Перитуморозная VAT преимущественно инфильтрирована CD68+/CD163+/IDO-макрофагами с преобладающим репаративным в отношении воспаления потенциалом, а макрофаги SAT и в VAT на удалении от опухоли преимущественно инфильтрированы макрофагами с провоспалительным эффектом [9]. Жировая клетчатка у пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки, известными своим потенциалом в отношении развития КРР, также более выраженно инфильтрирована макрофагами и T-лимфоцитами [38].

При болезни Крона, облигатном предраке для КРР, обнаружено снижение количества клеток, погибающих путем апоптоза в VAT, коррелирующее с одноименным параметром в слизистой оболочке толстой кишки. Дополнительно количество апоптотически измененных клеток значимо коррелирует с площадью и периметром адипоцитов в VAT брыжейки, где также определяются выраженная экспрессия Bcl-2 и низкая экспрессия каспазы-3 [39].

ASCs из VAT и SAT обладают различным фенотипом после первых 3 пассажей: висцеральные ASCs имеют более «эпителиоподобный» фенотип с апико-базальной полярностью и экспрессией тубулина и виментина; ASCs из подкожного жира проявляют более «фибробластоподобный» фенотип, хотя оба типа ASCs экспрессируют типичные поверхностные маркеры мезенхимальных стволовых клеток [40, 41]: позитивное окрашивание с CD90, CD73, CD146 и отсутствие экспрессии CD14, CD31, CD106 и CD34 [42]. Продукция цитокинов ASCs из VAT и SAT (особенно IL-6, IL-8, IL-10, ангиогенина и CCL5) примерно одинакова. Однако полагают, что эффект цитокинов из SAT реализуется эндокринно, а ASCs из VAT — преимущественно паракринно [43]. Также ASCs из VAT более интенсивно стимулируют пролиферацию опухолевых клеток и эпителиально-мезенхимальный переход, потенцируя миграцию и инвазию [42]. Несмотря на различия во времени и эффективности реализации эффектов, ASCs из VAT и SAT дифференцируются в другие клетки, осуществляют хоуминг к раковым клеткам и обеспечивают межклеточные контакты. Секретируя различные факторы аутокринным и паракринным путем, оба типа ASCs связаны с промоцией, прогрессией и метастазированием КРР [43].

Жировая ткань содержит стволовые клетки ASCs, имеющие характеристики, сходные с таковыми стволовых клеток из костного мозга [44]. Увеличение количества жировой ткани при ожирении приводит к резкому увеличению количества ASCs. У пациентов с избыточной массой тела обнаружено повышенное количество циркулирующих ASCs. Причина тому — усиление их мобилизации с целью привлечения для ремоделирования тканей [45]. ASCs способны дифференцироваться в различные типы клеток: адипоциты, нейроны, остеобласты, а также сохранять способность к самоподдержанию [46, 47]. К сожалению, те же эффекты ASCs, которые так заманчивы для использования с целью восстановления тканей, связаны с инициацией опухолевого роста и метастазирования, что настораживает в отношении их медицинского применения и требует дальнейшего изучения канцерогенного потенциала [48, 49]. Исследования [50—52] показывают индукторный эффект ASCs в отношении опухолевого роста за счет вышеперечисленных свойств; однако имеются данные и о терапевтическом эффекте применения ASCs на моделях рака молочной железы.

ASCs вносят вклад в развитие КРР за счет их привлечения в строму опухоли с последующим повышением продукции цитокинов и факторов роста. По данным последних исследований [7], ожирение изменяет биологические характеристики ASCs, стимулируя канцерогенез и метастазирование. Кокультивирование ASCsс клетками КРР повышает способность последних к метастазированию и усиливает экспрессию генов, связанных с мезенхимально-эпителиальным переходом. Реципрокно клетки КРР побуждают ASCs продуцировать факторы, связанные с метастазированием. Это происходит частично путем активирования Wnt-сигнального пути в ASCs, что в свою очередь приводит к активации этими факторами Wnt-сигнального пути в клетках КРР. Ингибирование Wnt-сигнального пути ASCs приводит к снижению инвазивного и колониеобразующего потенциала клеток КРР in vitro и снижает активность клеток КРР в опытах на мышиных моделях [53]. Также показано, что кокультивирование ASCs с клетками КРР и рака молочной железы стимулирует сферообразование in vitro и образование опухоли in vivo, а также ASCs индуцируют появление некоторых маркеров стволовых клеток в раковых клетках. Взаимодействие ASCs со злокачественными клетками стимулирует секрецию IL-6, которая паракринным путем повышает агрессивность клеток опухоли за счет активации JAK2/STAT3 в раковых клетках [54], а также повышается их пролиферативная активность (из-за нарушения регуляции клеточного цикла путем снижения экспрессии CDK4 и циклина D1) [52] и индуцируется проангиогенный потенциал за счет усиления секреции клетками опухоли VEGF [55]. Также ASCs оказывает иммуносупрессивное действие in vitro и in vivo, подавляя активность изолированных Т-клеток [44].

Данные исследований свидетельствуют, что ASCs и клетки КРР обладают обоюдным влиянием за счет паракринных эффектов и ASCs могут индуцировать прогрессию опухоли за счет активации различных механизмов.

В последнее время установлено, что адипоциты и их цитокины являются важными компонентами клеточно-молекулярного микроокружения опухолей. Значительный интерес представляют данные о взаимодействии опухольассоциированных адипоцитов с клетками рака толстой кишки, которое влияет на гетерогенность опухоли, способствует ее прогрессированию и метастазированию. Понимание сложной структуры и динамики клеточно-молекулярного микроокружения, введение в практику новых методов качественного и количественного определения компонентов стромальных характеристик опухоли, в том числе адипоцитов, позволит проводить отбор пациентов для новых видов терапии, персонализировать менеджмент пациентов со злокачественными новообразованиями толстой кишки. Дальнейшие исследования в этом направлении помогут выявить новые биомаркеры, терапевтические мишени для лечения и профилактики рака толстой кишки, а также разработки не- и малоинвазивных методов диагностики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Москаленко Роман Андреевич — канд. мед. наук, доцент каф. патологической анатомии; e-mail: eriugen@i.ua; https://orcid.org/0000-0002-2342-0337

Корнева Юлия Сергеевна — https://orcid.org/0000-0002-8080-904X